非線性藥物動力學(xué)

1、非線性藥物動力學(xué),(nonlinear pharmacokinetics),第一節(jié) 概述,一、藥物體內(nèi)過程的線性現(xiàn)象 線性藥物動力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比，藥物在機(jī)體內(nèi)的動力學(xué)過程可用線性微分方程組來描述。,非線性藥物動力學(xué):,有些藥物在體內(nèi)的過程(吸收、分布、代謝、排泄)有酶或載體參加,而體內(nèi)的酶或載體數(shù)量均有一定限度,當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定限度時(shí),酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和,故其動力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。表現(xiàn)為一些藥物動力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變,也稱為劑量依賴藥物動力學(xué)、容量限制動力學(xué)或飽和動力學(xué)。,如臨床上用水楊酸鹽: 劑量: 0.5g/

2、8h1.0g/8h Css : 1倍 6倍 達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間: 2天 7天 臨床上由于藥物非線性動力學(xué)所引起的這些問題， 應(yīng)引起足夠的重視，否則會造成藥物中毒。,苯妥英鈉治療癲癇。 苯妥英的血藥濃度：10-20ug/ml 治療所需濃度 20-30ug/ml 出現(xiàn)眼球震顫 30-40ug/ml 出現(xiàn)運(yùn)動失調(diào) 40ug/ml 出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀 當(dāng)血藥濃度在10-18ug/ml時(shí)已具有非線性動力學(xué)性質(zhì)。 苯妥英鈉：生物利用度增加10%, Css增加60%,二、引起非線性藥物動力學(xué)的原因,與藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的可飽和酶代謝過程； 與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程； 與藥物分布有關(guān)的可飽

3、和血漿/組織蛋白結(jié)合過程； 酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過程。,藥物呈現(xiàn)劑量時(shí)間從屬動力學(xué)的原因舉例,原因 藥物,吸 收 主動吸收 核黃素 難溶藥物 灰黃霉素 可飽和腸壁或肝代謝的首過效應(yīng) 普萘洛爾，水楊酰胺 對胃腸運(yùn)動的影響 甲氧氯普胺，氯喹 可飽和的胃分解或胃腸分解 部分青霉素 分 布 可飽和的血漿蛋白結(jié)合 保泰松，水楊酸鹽 可飽和的組織結(jié)合 卡那霉素，硫噴妥 出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn) 甲氨蝶呤 腎消除 主動分泌 青霉素G 主動重吸收 抗壞血酸 尿pH的變化 水楊酸 較高劑量時(shí)的腎中毒 氨基糖甙類 利尿作用 茶堿，乙醇,三、非線性藥物動力學(xué)的特點(diǎn),(1) 藥物的消除不遵守簡單的一級動力學(xué)過程

4、，而遵從Michaelis-Menten方程。 (2) 藥物的消除半衰期隨劑量增加而延長； (3) 血藥濃度和AUC與劑量不成正比； (4) 其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程； (5) 藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。,四、非線性藥物動力學(xué)的識別,靜脈注射高中低3種劑量 1、t1/2判斷 高、中、低三種不同劑量，單次用藥后的t1/2是否基本一致。如基本一致則屬于線性動力學(xué)藥物，如t1/2明顯隨劑量的增加而延長，則屬于非線性動力學(xué)藥物。 2、AUC判斷 可用單劑用藥AUC0-或多劑用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的AUC0- 線性：AUC/劑量高、中、低三種劑量比值基本相等 非線性：AUC

5、/劑量高、中、低三種劑量比值不等，隨劑量增高比值顯著增大 3、Css判斷 線性：Css/劑量高、中、低三種劑量比值基本相等 非線性：Css/劑量高、中、低三種劑量比值不等，隨劑量增高比值顯著增大,4、血藥濃度/劑量判斷 高、中、低不同劑量給藥后，取血樣時(shí)間t相同，以血藥濃度/劑量的比值對時(shí)間t作圖。 線性：高、中、低三條線基本重合 非線性：高、中、低三條線不重合 ;如靜脈給藥：,線性三條線基本重合,非線性三條線不重合,新藥I期臨床實(shí)驗(yàn)要在健康志愿者中進(jìn)行耐受性試驗(yàn)和藥代動力學(xué)試驗(yàn)，均需進(jìn)行高、中、低三個(gè)不同劑量單次給藥和連續(xù)給藥試驗(yàn)，則可用藥代動力學(xué)試驗(yàn)所得的參數(shù)判斷被試驗(yàn)藥物是否具有非線性動

6、力學(xué)性質(zhì)。,-dC/dt :藥物在體內(nèi)的消除速度 Vm : 理論上的最大消除速度 Km : 米氏常數(shù)，相當(dāng)于消除速度為理論最大值一半時(shí)的藥物濃度 Km :的單位是濃度單位，其值為-dC/dt=1/2Vm時(shí)的血藥濃度值。,第二節(jié) 非線性藥物動力學(xué)方程,Michaelis-Menten Equation,具M(jìn)ichaelis-Menten過程的藥物動 力學(xué)特征,(1) 當(dāng)kmC時(shí)， 因此在低濃度或小劑量時(shí)，藥物體內(nèi) 消除呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征。 消除速率常數(shù),(2) 當(dāng)Ckm時(shí)， 在此情況下消除速度與藥物濃度無 關(guān)，即藥物以恒定的速度Vm消除，屬零 級過程。,（3）當(dāng)C介于以上兩種情況之間的時(shí)候，藥物

7、的消除速度隨著劑量的增加而減小，而藥物的消除半衰期隨著劑量的增加而增加。,第三節(jié) 血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)的計(jì)算,一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 靜脈注射：,（二）、Km和Vm的計(jì)算,1 用Lineweaver-Burk方程計(jì)算,以平均速度（C/ t）代替瞬時(shí)速度（dC/dt), 以平均血藥濃度C中代替C， C中為時(shí)間t內(nèi)開始血藥濃度與終末血藥濃度的平均值。 用1/(-C/ t)對1/Cm作圖，斜率為Km/Vm，截距為1/Vm。,（11-10）,用Cm/(-C/ t)對Cm作圖，斜率1/Vm，截距Km/Vm,2. 用Hanes-Woolf方程計(jì)算,一體重50 kg的患者靜注水楊酸鈉500 mg，得C

8、-t數(shù)據(jù)如下，求藥動學(xué)參數(shù)。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(g/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45,t C t -C -C/t -1/C/t C中 1/C中 C中/C/t 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 107.0 0.0093 13.375 3 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.0102 10.944 4 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.944 8 50 4 35.0 8.75 0.114 67.5 0.0148 7.714 12 16.4 4

9、33.6 8.4 0.119 33.2 0.0301 3.952 16 4.9 4 11.5 2.875 0.348 10.65 0.0939 3.704 20 1.5 4 3.4 0.85 1.176 3.20 0.3125 3.765 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802 0.975 1.0256 3.707,4、用靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km、Vm,在曲線尾段（低濃度時(shí)）為直線，將其外推，得直線方程為：,其中， 為截距。 所以，,C0C，簡化得:,P267頁例2：,5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計(jì)算Km、Vm,為了測定Km、Vm，在不同時(shí)間分別給予兩

10、個(gè)劑量，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)，然后測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物消除速度（-dC/dt)和藥物攝入速度R （劑量/天)相等，即： 其中，R為劑量/天或給藥速度,5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計(jì)算Km、Vm,直接計(jì)算法 將給藥劑量及其對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別代入，得： 解聯(lián)立方程組，得： 求出Km后，再代入任一方程求出Vm。,患者服用苯妥英鈉，每天給藥150 mg的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為8.6mg/L，每天給藥300mg達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度為25.1mg/L。求該患者苯妥英鈉的km和Vm值。如欲達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度為11.3 mg/L時(shí)，每天服用多大劑量？,四、藥物動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算1 、單純非線性消除過程的藥物,當(dāng)KmC時(shí)，,當(dāng)KmC時(shí)，,（1）Cl,（2）t1/2,將米氏方程重排：,當(dāng)t=t1/2時(shí)，則,當(dāng)用藥量小時(shí)，即C0Km，則,符合線性規(guī)律。,當(dāng)用藥量大時(shí)，即C0Km，t1/2依賴于濃度，隨劑量的增加而延長。 如阿斯匹林：劑量0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可見劑量增加，半衰期延長，但三條曲線不管劑量如何，當(dāng)體內(nèi)藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學(xué)過程。,3、藥時(shí)曲線下面積,（11-26）,當(dāng)KmC0/2時(shí)，AUC與X0