國際新型骨性關節(jié)炎用藥復方硫酸氨基葡萄糖片國產(chǎn)化的可行性研究報告

1、國際新型骨性關節(jié)炎用藥復方硫酸氨基葡萄糖片國產(chǎn)化的可行性研究報告技術領域：新藥開發(fā)、制藥關鍵詞： 骨性關節(jié)炎、復方硫酸氨基葡萄糖片申報單位：廣東xx藥業(yè)有限公司目錄1 項目申請的必要性 11.1項目的重要意義 11.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 11.3技術的先進性及創(chuàng)新性 31.4項目所研究的技術在本領域的關鍵程度 32 申報單位情況 42.1申報單位基本情況 42.2研究開發(fā)能力 42.3財務、經(jīng)濟狀況 52.4申報單位的科研及生產(chǎn)經(jīng)營管理狀況 53 項目實施方案 53.1 項目的目標、研究范圍和主要內(nèi)容 53.2項目的技術方案 63.3項目的階段與進度 143.4資金籌措及使用 144 經(jīng)濟及社會效

2、益分析154.1市場前景 154.2產(chǎn)品單位售價與盈利預測 154.3社會效益分析 16可行性研究報告項目名稱：國際新型骨性關節(jié)炎用藥復方硫酸氨基葡萄糖片國產(chǎn)化的研究技術領域：新藥開發(fā)、制藥關鍵詞： 骨性關節(jié)炎、復方硫酸氨基葡萄糖片承擔單位：廣東xx藥業(yè)有限公司 一、項目申請的必要性1、1項目的重要意義骨性關節(jié)炎（osteoarthritis，oa）是一種隨年齡增長而發(fā)生率明顯增加的退行性關節(jié)疾病，又稱增生性關節(jié)炎、退行性關節(jié)炎或骨關節(jié)病，是最常見的關節(jié)疾病，也是引起中老年人關節(jié)疼痛的最常見原因，嚴重影響中老年人的生活質量。oa的發(fā)病率較高。據(jù)我國初步調(diào)查oa發(fā)生率為3%，即3600萬患者，與

3、美國發(fā)生率基本一樣。另據(jù)流行病學調(diào)查顯示，我國oa患病率為10%左右，60歲以上的老年人oa患病率高達50%，且隨著年齡的增加oa患病率直線上升。我國正步入世界老齡化國家的行列，60歲以上人口已超過1億，估計oa患者約為5000萬。預計，未來最大的oa患者人群將在中國。由于人類平均壽命的延長以及世界范圍內(nèi)人口老齡化，世界各國與oa相關的醫(yī)療問題及醫(yī)療費用也急劇增加，因功能及勞動力喪失所帶來的社會生產(chǎn)力損失以及額外經(jīng)濟負擔也隨之急劇增加。據(jù)who估計，目前全球人口中，10的醫(yī)療問題源于oa。總之，oa對人類的威脅正在迅速增加，有效的預防和治療oa成為改善生活質量的關鍵所在，也是中國骨科界的一項重

4、要的課題。1.2. 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析復方氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復合制劑。氨基葡萄糖是一種氨基己糖，而且它是氨基葡萄多聚糖和蛋白多糖的生物合成的基礎構建要素，是軟骨關節(jié)種非常重要的組分。軟骨素是一種氨基葡萄多聚糖，能夠在軟骨關節(jié)的蛋白多糖中找到。兩者都是動物制品，都有著抗關節(jié)炎和抗炎活性。由于使用安全，且治療效能很高，它們在治療骨關節(jié)病中的使用很多，在防治骨關節(jié)損害中起了很大的作用。目前國內(nèi)僅有單獨的氨基葡萄糖制劑或單獨的軟骨素制劑，尚無兩者組合的復方制劑，國際上美國fda和歐盟批準了復方硫酸氨基葡萄糖上市。但在國內(nèi)外，關于兩者聯(lián)用的臨床效果和安全性研究已經(jīng)有很多報道。ear

5、ly warning雜志報道了barbara slatkowski christensen, hans jacob haga, arild johannessen等人的研究1。對總共2100名患有包含以下所描述標準的膝關節(jié)性骨關節(jié)病的患者進行了14項隨機控制的試驗。結論顯示氨基葡萄糖和軟骨素聯(lián)用有助于減輕輕到中度的骨關節(jié)病人（13級）的癥狀，改善了其功能。數(shù)據(jù)亦表明了氨基葡萄糖和軟骨素有緩解組織結構的功效。ijpg收錄了manipal, karnataka等人做了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素有機硫（msm）治療膝骨關節(jié)病在印度病人中的效果和耐量的研究2。實驗在dr tma pai醫(yī)院udupi和印度

6、maripa kasturba medical醫(yī)學院的矯形部門中開展。37名病人根據(jù)內(nèi)在的和外在的標準加入試驗。所有的病人都給予2片藥片的限量（一種5000mg氨基葡萄糖，400mg硫酸軟骨素鈉和250 mg的甲磺酰甲烷的化合物）。結果顯示：氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的聯(lián)用對患者的疼痛癥狀有明顯改善，大多數(shù)患者都對該藥有很好的順應性。das ak, hammad ta等人研究了氨基葡萄糖的氫氯化物fchg49和高分子量的硫酸軟骨素鈉鹽trhi22以及錳抗壞血酸的聯(lián)合使用處理膝關節(jié)炎。從一個獨立的中心征召了93名患有膝軟骨關節(jié)衰退的病人進行了雙盲的，安慰劑對照的試驗。結果顯示：在用藥組中，有比較輕度

7、到中度的影像學改變的病人在四到六個月后表現(xiàn)出明顯的好轉。van blitterswijk wj, van de nes jcm, wuisman pijm研究了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素補充劑用于治療癥狀性的腰椎盤衰退。已發(fā)表的研究敘述了患有頻發(fā)的復發(fā)性的下腰疼痛的病人，該種疼痛是由于椎間盤的衰退性改變引起，而且已被磁共振成像證實。給病人服用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素，在開始的9個月中每日3片，之后每日減少到2片。六個月后，患者疼痛減輕，并增加了活動的幅度，兩年后癥狀有明顯的改善。mri(磁共振成像)證實了經(jīng)過了一到兩年的治療，更嚴重的椎間盤衰退癥狀都得到了穩(wěn)定，在結構上也不再惡化了。水滯留和椎間盤的

8、厚度增加了，同時在中等程度的盤衰退中椎間盤的膨大減小了。參考文獻1. barbara slatkowski christensen, hans jacob haga, arild johannessen et al. glucosamine and chondroitin for osteoarthrosis. early warning no. 2, september 20032. sudha vidyasagar, prabhu mukhyaprana, u shashikiran et al. efficacy and tolerability of glucosamine chond

9、roitin sulphate - methyl sulfonyl methane (msm) in osteoarthritis of knee in indian patients. iranian journal of pharmacology & therapeutics, 2004,3(2): 61651.3 技術的先進性及創(chuàng)新性本項目的研究內(nèi)容是將高效能的治療oa藥物復方硫酸氨基葡萄糖進行國產(chǎn)化，該藥物屬于復方制劑。其組份硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素都是臨床上用于治療骨性關節(jié)炎的藥物，但單獨使用時效能過低，所以臨床上還是常用nsaids（非甾體抗炎藥類藥物）來治療骨關節(jié)炎，但是長期應

10、用nsaids（非甾體抗炎藥類藥物）副作用明顯。本項目將硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素制成復方制劑，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效的克服其單方制劑效價過低的問題，許多臨床試驗結果提示它們同時具有改善oa癥狀和保護關節(jié)軟骨的作用，其作用持久，安全性好，是治療骨關節(jié)炎的理想藥物，長期應用本品不會導致nsaids（非甾體抗炎藥類藥物）常見的胃腸道反應、肝腎功能損害等不良反應。目前，國內(nèi)尚無硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復方制劑上市，國際上美國fda批準了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復方作為營養(yǎng)補充劑上市。所以本項目屬于具有自主知識產(chǎn)權和明顯創(chuàng)新特性的化學藥復方制劑。1.4 項目所研究的技術在本領域的關鍵程度，以及

11、本項目技術對相關領域、行業(yè)技術進步的推動作用復方硫酸氨基葡萄糖是國內(nèi)治療骨性關節(jié)炎的新一代優(yōu)效的藥物，在歐盟國家均作為處方藥使用，而在北美如美國、加拿大則作為食品補充的otc制劑，該項目使原有單方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素低效治療骨性關節(jié)炎的尷尬局面得以改變，可以帶動同類藥物協(xié)同作用和增效方面的研究，同時該項目的研究成功將極大地推動老一代藥物現(xiàn)代化加工及復方增效方面的研究進步，以拓寬和提升老藥物的應用領域和療效。2、申報單位情況2.1申報單位基本情況（包括單位性質、人員、資產(chǎn)等。）廣東xx藥業(yè)有限公司是一家集科研、生產(chǎn)、銷售于一體的現(xiàn)代醫(yī)藥民營企業(yè)。公司擁有粉針劑、水針劑、凍干粉針劑等八個劑

12、型、十一條生產(chǎn)線，全部通過國家gmp認證，年生產(chǎn)能力5億元。除了生產(chǎn)企業(yè)，集團公司還擁有一家銷售公司、一家科研機構。公司經(jīng)銷的藥品已進入1萬多家醫(yī)院，年銷售額達2億元人民幣。截止到2009年12月，公司的總資產(chǎn)近2億元，2009年產(chǎn)值6000多萬元，每年科研投入數(shù)百萬元。公司資信情況良好，負債率低，為銀行aaa授信企業(yè)。公司總人數(shù)為110人 ，其中本科以上職工有40人，中級職稱5人，高級職稱2人。2.2研究開發(fā)能力廣東xx藥業(yè)有限公司設立有專門的新藥研究機構廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，每年申報的新藥品種在廣州地區(qū)同行業(yè)中名列前茅，得到國家科技部門的重點扶持，成為民營企業(yè)的佼佼者。公司十分重視

13、新藥的研發(fā)投入，成立以來累計投入新藥研發(fā)費用達三千多萬元。截至09年底公司由國家食品藥品監(jiān)督管理局受理的新藥申報項目有二十多個，新藥申報范圍涉及2類、3類等新藥，相關專利申報達十多項。公司擁有一批有十多年藥物開發(fā)經(jīng)驗的科研人才，并且與中山醫(yī)科大學、中國藥科大學、廣東藥學院、廣州中醫(yī)藥大學和華南農(nóng)業(yè)大學藥學院等醫(yī)藥研發(fā)單位建立了長期合作關系，在新藥研發(fā)方面儲備了雄厚的人才和技術資源。項目負責人簡歷及主要承擔人員簡介（重點介紹與本項目相關的技術經(jīng)歷）：劉建華 男，中藥學本科畢業(yè)，副主任中藥師、執(zhí)業(yè)藥師，江西省藥師評審委員會委員。1963年8月出生于江西，1983年畢業(yè)于江西中醫(yī)學院中藥制藥專業(yè)，獲

14、學士學位。1983年參加工作，一直在藥廠從事生產(chǎn)技術工作，歷任工藝員、質管主任、主管副廠長、廠長等職務。目前，在廣東xx藥業(yè)有限公司任廠長，主管研發(fā)和生產(chǎn)技術工作。張瑾 女，生物制藥本科畢業(yè)，高級工程師、執(zhí)業(yè)藥師。1994年畢業(yè)于中國藥科大學生物制藥專業(yè)，獲學士學位。1994年參加工作，一直在生產(chǎn)、質量及科研一線從事技術、質量新品開發(fā)及管理工作，歷任原料車間工藝員、技術主任及技術質檢部主任、經(jīng)理等職務。目前，在廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司任職實驗室主管，主管藥物研發(fā)及中試放大。霍立茹 女，中藥制藥本科畢業(yè)，高級工程師、執(zhí)業(yè)藥師。1993年畢業(yè)于中國藥科大學中藥制藥專業(yè)，獲學士學位。1993年參

15、加工作，一直在生產(chǎn)及科研一線從事技術及管理工作，歷任藥劑科主任、產(chǎn)品項目經(jīng)理等職務。目前，在廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司任項目負責人，主管藥物制劑工藝及中試放大。2.3 申報單位的財務、經(jīng)濟狀況廣東xx藥業(yè)有限公司是由廣東鴻安醫(yī)藥有限公司與澳門xx經(jīng)貿(mào)公司合作建設的一家現(xiàn)代化藥品生產(chǎn)企業(yè)，總投資1億多元人民幣，公司擁有8個劑型、12條生產(chǎn)線，全部通過國家gmp認證，生產(chǎn)品種有60多個。公司總資產(chǎn)近2億元，2009年產(chǎn)值6000多萬元，每年科研投入數(shù)百萬元。公司資信情況良好，負債率低，為銀行aa+授信企業(yè)。2.4 申報單位的科研及生產(chǎn)經(jīng)營管理狀況廣東xx藥業(yè)公司按國家對制藥企業(yè)的gmp及各項法律

16、法規(guī)的嚴格要求對整個生產(chǎn)過程實施了嚴格、完善、標準化的管理。對新藥開發(fā)大力投入，制定了以科研創(chuàng)新為企業(yè)發(fā)展引擎的企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略方針。3.項目實施方案3.1 項目的目標、研究范圍和主要內(nèi)容項目目標的確定及其主要依據(jù)目前治療oa的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩大類。非特異性藥物主要包括口服非阿片類止痛藥、非甾體抗炎藥（nsaids）和關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素等。對于臨床炎癥表現(xiàn)輕，僅以疼痛為主的患者，先考慮定時或必要時口服鎮(zhèn)痛劑，國外首選對乙酰氨基酚，止痛效果明顯，但長期大量應用后有對肝、腎損害的報道；對于關節(jié)的炎癥較重患者，nsaids仍是傳統(tǒng)的首選用藥，常用藥物有雙氯芬酸、布洛芬、萘普生以及昔

17、布類藥物，但不良反應較多，尤其是胃腸道的反應限制了其長期應用4。這類藥物主要是抗炎、止痛，即癥狀改善藥，但不能緩解病情，若使用不當，甚至加重病情，如關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素，可進一步破壞軟骨，導致關節(jié)退變。特異性藥物是最近10年左右開發(fā)用于治療oa的藥物，也稱慢作用藥，這類藥物可阻止或減慢oa的病理過程，抑制引起組織損傷和關節(jié)軟骨退行性變的相關因子。慢作用藥包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因和關節(jié)腔內(nèi)注射透明質酸等。雖然目前還沒有任何藥物被分類為病情改善藥，但許多關于硫酸氨基葡萄糖臨床試驗結果提示這種藥物很可能同時具有改善oa病人癥狀和保護關節(jié)軟骨的作用。但因為單獨使用氨基葡萄糖類藥物對o

18、a作用的效能過低，限制了本類藥物的應用。隨著國內(nèi)外對oa機理及oa改善藥物研究的深入，很多臨床究報道都顯示將硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素組合應用，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效的克服其單方制劑效價過低的問題，臨床試驗結果提示它們同時具有改善oa癥狀和保護關節(jié)軟骨的作用，其作用持久，安全性好，是治療骨關節(jié)炎的理想藥物。2002年全國14城市典型醫(yī)院統(tǒng)計表明，肌肉骨骼系統(tǒng)用藥金額為2.94億元，而關節(jié)炎藥物的otc市場也較為活躍，骨關節(jié)炎藥物市場規(guī)模約在8億元左右，占據(jù)市場主導地位的品種是雙氯芬酸、布洛芬、萘丁美酮、尼美舒利、氨基葡萄糖。其中氨基葡萄糖是市場中逐漸上升的品種。項目的主要內(nèi)容藥學研究制劑處

19、方與制備工藝研究質量研究工作試驗：包括性狀、硫酸氨基葡萄糖的hplc鑒別、硫酸軟骨素的電泳鑒別、溶出度檢查、微生物限度檢查及含量測定、藥品標準的制定等。藥物穩(wěn)定性研究。藥理毒理學研究工作包括藥效學、毒理學的資料準備和試驗研究臨床試驗藥代動力學研究隨機對照臨床試驗生產(chǎn)上市包括現(xiàn)場生產(chǎn)考核、取得藥品注冊批件及規(guī)?；a(chǎn)3.2 項目的技術方案 藥學研究工作 處方與制備工藝a 處方硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽314g硫酸軟骨素（以純品計）200g羧甲淀粉鈉15g微 粉 硅 膠5g制 成1000粒量b 制備工藝將硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽原料、硫酸軟骨素、羧甲淀粉鈉和微粉硅膠過80目篩粉碎。取處方量的上述原、

20、輔料，充分混勻，經(jīng)過中間測定，灌裝0號膠囊。膠囊內(nèi)容物為類白色粉末，每粒含硫酸氨基葡萄糖復鹽314mg，相當硫酸氨基葡萄糖250mg；硫酸軟骨素200mg。 質量研究工作：根據(jù)本品質量研究測定結果，參照中國藥典2005年版及新藥（西藥）藥學研究指導原則中的有關規(guī)定與方法，制訂本品的質量標準(草案)。a 性狀 取本品三批樣品觀察，均為類白色粉末，故將本品的性狀訂為類白色粉末。b 鑒別 硫酸氨基葡萄糖的hplc鑒別：因含量測定采用hplc法，同時，美國藥典項下復方硫酸氨基葡萄糖片中的硫酸氨基葡萄糖鑒別也采用高效液相色譜法，因此我們也采用高效液相色譜法作為硫酸氨基葡萄糖的鑒別。硫酸軟骨素的電泳鑒別：

21、參考美國藥典，采用電泳法作為硫酸軟骨素的鑒別，此法重現(xiàn)性好，故用作硫酸軟骨素的鑒別。c 檢查溶出度檢查參照美國藥典xxvii版規(guī)定，硫酸氨基葡萄糖與硫酸軟骨素的溶出限度均訂為不低于75%，并根據(jù)臨床用藥的要求。本項指標訂入質量標準。微生物限度檢查 依中國藥典2000年版二部附錄 j項下對三批樣品進行檢查，結果：三批樣品（20050101、20050102、20050103）均符合規(guī)定，本項指標訂入質量標準。d 裝量差異由于本項為膠囊項下的常規(guī)檢查項，故在本標準中不列出。e 含量測定我們參照美國藥典xxvii版中復方硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量測定方法，分別對硫酸氨基葡萄糖衍生化后的高效液相

22、色譜法和硫酸軟骨素的光度滴定法做了相關的方法學試驗，結果表明：本法專屬性、重現(xiàn)性好。因此，我們采用高效液相色譜法和光度滴定法作為硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量測定方法。三批樣品（20050101、20050102、20050103）硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量均符合標示量的90.0110.0%的規(guī)定。 初步穩(wěn)定性研究：影響因素試驗結果表明：在光照（4500lx500lx）、高溫60條件下，性狀、含量、溶出度均無顯著變化。高濕rh92.5%及75%的條件下放置5天，溶出度無顯著性變化，但內(nèi)容物吸濕均無法稱重。提示本品需密封保存。本品按上市包裝加速試驗6個月和室溫留樣考察6個月與0天相比，性

23、狀、含量和溶出度等各項指標均無顯著性變化，室溫留樣仍在考察中。藥理毒理學研究工作氨基葡萄糖是來源于甲殼素的一種天然糖類，為軟骨基質中的主要成分，通過改變其側鏈結構，在關節(jié)軟骨中更易與水結合，保持關節(jié)腔潤滑和緩沖壓力的作用，對受損的軟骨細胞具有一定的保護作用，硫酸氨基葡聚糖還可控制癥狀發(fā)展，有利于軟骨的修復。 藥效學研究硫酸氨基葡萄糖是軟骨基質及滑液的正常成分，在軟骨及關節(jié)組織中具有多種藥理作用，而關節(jié)軟骨退行性變特征是軟骨基質中的蛋白聚糖生物合成受損，在骨關節(jié)炎時，此種合成受損和不足。此時，供給硫酸氨基葡萄糖可刺激關節(jié)軟骨的蛋白聚糖合成，使之合成正?；?。最近研究表明，口服硫酸氨基葡萄糖能被吸收

24、，并且能分布到關節(jié)組織中，具有抗炎和促進合成代謝作用；本品還能抑制某些破壞軟骨的酶，如膠原酶和磷酸酶a2，減少損傷細胞的內(nèi)毒性因子的釋放，因此能減輕骨關節(jié)炎癥狀，阻斷關節(jié)退行性變，延遲疾病進展。目前，體外試驗結果提示它有益于軟骨的代謝。支持該結論的試驗如下：當氨基葡萄糖加入培養(yǎng)的骨性關節(jié)炎患者軟骨細胞中時，隨劑量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加。氨基葡萄糖對人軟骨細胞基因的表達有影響，如聚合素的mrna在穩(wěn)定期水平增加2倍。氨基葡萄糖能增加人胎兒軟骨細胞特異性型膠原的合成。氨基葡萄糖能抑制il-1介導的軟骨細胞中聚合素酶的活性。在近期的臨床試驗中亦證實硫酸氨基葡萄糖的軟骨保護作用。氨基葡萄糖

25、除有益于軟骨的代謝外，還有抗炎作用。氨基葡萄糖的抗炎機制與nsaid不同，氨基葡萄糖可刺激軟骨細胞產(chǎn)生具有正常多聚體結構的蛋白多糖，穩(wěn)定細胞膜，從而起抗炎作用。氨基葡萄糖還可減少由巨噬細胞產(chǎn)生的超氧化物自由基，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶a2。因此可將氨基葡萄糖與nsaid（如雙氯芬酸、消炎痛、吡羅昔康）聯(lián)合應用，并可減少22.7倍nsaid的劑量，明顯降低nsaid副作用的發(fā)生率。硫酸軟骨素作為結締組織的重要組成部分，具有多種藥理作用與生理功能。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素在關節(jié)中具有潤滑和支撐的功能；它還具有抗動脈粥樣硬化及抗粥樣斑塊形成的作用，緩和的抗凝血活性。 毒副作用一般藥理研究

26、有報道氨基葡萄糖在體外可抑制-細胞葡萄糖激酶的活性，并可減少葡萄糖引起的胰島素分泌。急性毒性研究口服很大劑量（500015000mg/kg）的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未報道有毒性作用。大鼠、小鼠和兔服用氨基葡萄糖的ld50大于5000mg/kg（中位數(shù)8000mg/kg）。glaza給5雄5雌大鼠口服5000mg/kg氨基葡萄糖，所有動物每天記錄2次體重改變、死亡率和致病率，15天后采用co2窒息處死并用肉眼進行尸檢，包括尸體外表檢查，胸腔、腹腔、骨盆及口腔中所有器官和組織的檢查，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的影響。硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實驗，結果顯示本品無明顯的急慢性毒性。長期毒性研究8只雄性自發(fā)性高

27、血壓大鼠（shr）和8只雄性sd大鼠經(jīng)口給予鹽酸氨基葡萄糖9周的反應，并與基礎飲食比較。以0.5% (w/w)的比例摻入食物或約300 mg/kg（相當于1020倍人常用劑量）飼養(yǎng)動物。采集樣品包括血液、心、肝、腎，進行分析和組織學檢查。分析測量項目包括血清丙氨酸轉氨酶、天冬酸轉氨酶和血尿素氮。研究結果未發(fā)現(xiàn)給藥引起血液化學指標和器官組織學的一致改變，表明在9周的實驗中氨基葡萄糖對兩個品系大鼠無整體毒性。大鼠攝入硫酸氨基葡萄糖2700 mg/kg，連續(xù)52周；犬攝入2149 mg/kg，連續(xù)26周。兩個種屬動物均未出現(xiàn)與給藥相關的不良反應，所以無毒性反應的最大劑量水平（noael）大鼠為270

28、0 mg/kg，犬為2149 mg/kg。大鼠、小鼠、家兔、犬經(jīng)口給予12365日、劑量約為1598000 mg/kg/日（中位劑量為867 mg/kg/日）的氨基葡萄糖實驗均未發(fā)現(xiàn)不良反應。經(jīng)口給予氨基葡萄糖對大鼠、小鼠、家兔、犬和馬的耐受性良好。硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實驗，結果顯示本品無明顯的急慢性毒性。致突變、生殖毒性、致癌研究硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素無任何致突變活性，無致畸和致癌作用。臨床試驗 藥代動力學研究有關單方的硫酸氨基葡萄糖和單方的硫酸軟骨素的藥動學試驗國內(nèi)外已經(jīng)有很多報道，但復方硫酸氨基葡萄糖的藥動學資料尚無報道，擬通過臨床試驗評價健康受試者單劑量和多劑量口服復方硫酸氨基葡

29、萄糖片的體內(nèi)藥物經(jīng)時過程及藥動學特征，評價藥物在人體內(nèi)的分布、吸收、代謝、排泄的規(guī)律，并給臨床用藥提供指導意義。 隨機對照臨床試驗按照藥品注冊管理辦法的要求，本品為三類新藥，需進行100對以上的隨機對照臨床試驗，擬定的臨床試驗方案如下：試驗名稱復方硫酸氨基葡萄糖片治療膝骨關節(jié)炎隨機對照多中心臨床試驗試驗藥物名稱復方硫酸氨基葡萄糖片試驗類型優(yōu)效試驗受試人群膝骨關節(jié)炎患者樣本量本試驗設計試驗組、陽性藥對照組和安慰劑組，按2:2:1的比例分配病例數(shù)，共480例。試驗目的以硫酸氨基葡萄糖片和安慰劑為對照，評價復方硫酸氨基葡萄糖片治療膝骨關節(jié)炎患者的有效性和安全性試驗設計采用隨機、雙盲雙模擬、陽性藥及安

30、慰劑平行對照多中心，優(yōu)效性臨床試驗診斷標準參照中華醫(yī)學會骨科學分會骨關節(jié)炎診治指南（2007年版）制定病例選擇標準納入標準：年齡40-65周歲的門診或住院患者；符合膝骨關節(jié)炎的診斷標準；受累的研究關節(jié)在最近24小時內(nèi)平均疼痛強度至少為4cm（010cmvas）；入選前1周內(nèi)未使用治療關節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者；入選前1周內(nèi)有使用治療關節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者，進入試驗前必須同意停止用藥至少1周；自愿受試，已簽署知情同意書。排除標準：骨關節(jié)炎以外其它原因導致的關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎。最近一年內(nèi)發(fā)生的開放性膝關節(jié)外傷、可視性關節(jié)內(nèi)窺鏡檢查和關節(jié)內(nèi)窺鏡手術；最近6個月內(nèi)行膝關節(jié)灌洗術

31、、透明質酸鈉關節(jié)腔注射的患者。對氨基糖類過敏的患者以及嚴重過敏體質者。有活動性消化性潰瘍者。合并有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者（alt、ast超過正常值上限的1.5倍，cr超過正常值上限）。有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者。 妊娠期、哺乳期或近期有生育計劃者。近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗的患者。試驗用藥試驗藥：復方硫酸氨基葡萄糖片對照藥：硫酸氨基葡萄糖片和安慰劑試驗周期導入期1周+雙盲試驗期12周導入期規(guī)定對擬納入的病例，先進行詳細病史詢問、體檢，符合入選條件又不符合排除標準者，在取得本人知情同意、簽署知情同意書后，即可入選，進入導入期。統(tǒng)一發(fā)放臨時止痛劑對乙酰氨

32、基酚片，備疼痛難忍時服用。導入期1周，導入期內(nèi)所有受試者禁止使用對膝骨關節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質酸鈉、糖皮質激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。試驗過程中患者需保持日?；顒恿?， 1周導入期后仍符合入組標準者，進入12周雙盲試驗期。雙盲試驗期用藥方法臨時止痛藥：對乙酰氨基酚片，關節(jié)疼痛難忍時根據(jù)需要一次l片，一日用量不宜超過2g（4片），口服。試驗組：1號藥 復方硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服

33、用）。陽性對照組：1號藥 模擬復方硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。安慰劑組：1號藥 模擬復方硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。研究步驟導入前（-7天）：* 詢問病史、藥物使用情況、伴隨治療等* 簽署知情同意書* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 根據(jù)入選/排除標準，符合入組標準者進入導入期* 分配篩選號，正在服用治療膝骨關節(jié)炎藥物的病人停止用藥至少1周，并發(fā)放藥物使用記錄卡* 統(tǒng)一發(fā)

34、放臨時止痛劑對乙酰氨基酚片，備疼痛難忍時服用* 囑病人1周后復診，復診當日空腹治療前（-20天）：* 完成所有檢查項目：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝腎功能（ast、alt、bun、cr）、空腹血糖、12導聯(lián)心電圖、膝骨關節(jié)正側位x線檢查（雙側受累時選右側關節(jié),3個月內(nèi)拍過片者可不拍，但需帶檢查結果給研究者）* 育齡婦女進行尿妊娠試驗* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 評估檢查結果，依據(jù)入選/排除標準，選擇符合入組標準者進入試驗* 隨機入組、分配藥物編號* 發(fā)放4周的治療藥物* 囑病人4周后復診，復診當日暫不服藥用藥4周后（2天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征

35、* 收回前次所發(fā)試驗藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 發(fā)放4周的治療藥物及藥物使用記錄卡* 囑病人4周后復診，復診當日暫不服藥用藥8周后（2天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 收回前次所發(fā)試驗藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 發(fā)放4周的治療藥物及藥物使用記錄卡* 囑病人4周后復診，復診當日暫不服藥用藥結束（12周）后（3天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項目：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝腎功能（ast、alt、bun、cr）、空腹血糖、12導聯(lián)心

36、電圖* 收回前次所發(fā)試驗藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、剩余的臨時止痛藥片及其包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 試驗結束合并用藥 試驗期間所有受試者禁止使用對膝骨關節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質酸鈉、糖皮質激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。試驗過程中患者需保持日?；顒恿?。 遇有合并疾病所必需繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在病例報告表中記錄藥名（包括商品名和化學名）或其他療法名、用量、使用原因、使用次數(shù)和時間等，以便總結時加以分析和報告。 對研究開始前即已有合并疾病或癥狀（除本病以外的癥狀）應詳細

37、記錄，研究開始后出現(xiàn)的任何合并疾病，應被視為不良事件而記錄在“不良事件”表。主要療效指標womac量表疼痛評分次要療效指標womac量表僵直和日?；顒与y度評分患者對療效的滿意度評價安全性指標生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝功能(alt、ast)、腎功能(bun、cr)、空腹血糖、12導聯(lián)心電圖檢查統(tǒng)計分析采用sas 9.0軟件分析。安全性選用安全性數(shù)據(jù)集進行分析，療效分析分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進行分析。研究中心數(shù)8個擬解決的關鍵問題：通過臨床研究，主要是證明復方硫酸氨基葡萄糖對治療人體oa有效，并且與單方硫酸氨基葡萄糖及單方硫酸軟骨素的作用效果比較，具有優(yōu)效性。生產(chǎn)上市廣

38、東xx藥業(yè)有限公司的片劑生產(chǎn)線已于2004年通過國家gmp認證，已經(jīng)生產(chǎn)過頭孢克肟分散片、鹽酸多西環(huán)素片等多個產(chǎn)品，滿負荷生產(chǎn)能力為3億片/年，可以滿足本項目基本的生產(chǎn)需要。當產(chǎn)品經(jīng)過深入的推廣，市場成熟后，生產(chǎn)能力不足時，xx公司將在預留廠房用地上再建一個固體制劑生產(chǎn)車間，以擴大產(chǎn)能滿足市場需要。3.3項目的階段與進度本項目為新藥開發(fā)及成果產(chǎn)業(yè)化，整個項目進度按照國家對新藥開發(fā)及上市的要求可分為以下四個階段進行：臨床前研究階段：2004年9月2009年10月，主要完成制劑處方及工藝的研究、質量研究、藥物穩(wěn)定性研究、藥效學研究、毒理研究等，并進行三批樣品制備及檢驗申報臨床試驗，取得臨床試驗批件

39、。臨床研究階段：2009年10月2011年6月，完成臨床試驗計劃和人體藥動學研究，期間同時完成申報生產(chǎn)三批樣品長期穩(wěn)定性考察。申報專利1項。申報藥品注冊批件階段：2011年6月2012年12月，完成三批樣品生產(chǎn)及檢驗，向省局和國家局申報生產(chǎn)批件，取得藥品注冊證。生產(chǎn)上市階段：2012年12月后開始生產(chǎn)，2013年擇機上市并謀求擴大生產(chǎn)。3.4資金籌措及使用投資估算及資金使用計劃臨床批件轉讓費：600萬元本項目的臨床前研究階段已由南京威爾曼藥物研究所完成，并取得國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批件，2009年9月南京威爾曼藥物研究所將復方硫酸氨基葡萄糖的臨床批件及本項目的所有知識產(chǎn)權全部轉讓給廣東

40、xx藥業(yè)有限公司，由廣東xx藥業(yè)有限公司完成后續(xù)各階段的工作。轉讓費為600萬元人民幣。臨床研究經(jīng)費:400萬元a 隨機對照臨床試驗費225萬元b 人體藥代動力學研究費75萬元c 人體試驗所需要藥品的材料費和生產(chǎn)費用：100萬元申報生產(chǎn)費用:100萬元，包括報生產(chǎn)樣品材料費、生產(chǎn)費和檢驗費，報批規(guī)費，人員勞務費，公關費等首批產(chǎn)品生產(chǎn)及上市費用:500萬元，包括原材料費用、生產(chǎn)線準備費用、生產(chǎn)費用、人員勞務費用、上市推廣費用等。資金籌措廣東xx藥業(yè)自籌配套資金1400萬，將從企業(yè)科研和生產(chǎn)經(jīng)費預算中開支。申請政府自主創(chuàng)新項目經(jīng)費補助200萬元，主要用于臨床試驗相關支出。4 經(jīng)濟及社會效益分析4.1市場前景who將骨關節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的“三大殺手”，并將每年的10月12日定為“世界骨關節(jié)炎日”。一般說來，骨關節(jié)炎的發(fā)病率隨年齡增長而增長，女性的發(fā)病率要高于男性在4565歲這一階段，男性骨關節(jié)炎的發(fā)病率僅有25，而女性則為30；到65歲以上，男性骨關節(jié)炎的發(fā)病率上升為58，女性更上升至6567。由此可見，骨關節(jié)炎在老年人中是比較普遍的疾病，我國老年人口已占國民總數(shù)的10，如按該比例推算，我國骨關節(jié)炎患者可能達5000萬人，其藥物市場是非?？捎^的。目前國際醫(yī)學界使用最廣的多糖類骨關節(jié)炎治療藥是氨基葡萄糖、硫酸軟骨素/鯊魚軟骨素等。美國市場，每年銷售的氨基葡萄糖制