奧美拉唑中間體的合成

1、奧美拉唑中間體的合成摘 要：奧美拉唑又名洛塞克，是第一個應用于臨床的質子泵抑制劑。有抑酸作用強，持續(xù)時間長，有高度選擇性，副作用小等特點。用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓一艾氏綜合癥等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯為奧鎂拉唑重要的中間體，本文改變原有反應條件改進，以廉價的撲熱息痛為原料，經甲基化、硝化、還原等反應，最終得到 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通過反復實驗，得到橙紅色結晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。該工藝簡單，條件溫和，原料為工業(yè)常見產品，且價格便宜，設備簡單，操作方便，收率較高，適合工業(yè)化生產關鍵詞：奧美拉唑，抗?jié)兯帲?-硝基-4-甲氧基-氨基苯1. 前

2、言奧美拉唑是優(yōu)良的胃酸分泌抑制劑。是瑞典asqra公司研究開發(fā)的一種質子泵抑制劑類抗?jié)兯帯Ｔ撍幠芨叨冗x擇性抑制胃部h+ k+ - atp 酶(質子泵) ,從阻止胃酸分泌形成至最后的過程，無論對人體的基礎胃酸,還是其它形式的應激胃酸分泌均可產生強有效的抑制作用 。同時具有療效顯著，復發(fā)率低，副作用少且發(fā)生率低，服用方便等特點,臨床應用日趨廣泛，可治療十二指腸潰瘍，胃潰瘍和反流性食管炎，并可消除難治性潰瘍危象，因此也得到臨床上的重視。奧美拉唑于1988年上市，到1992年已有65個國家批準使用。國內用于臨床依靠進口，國家“九五”計劃把該藥列為二類新藥進行開發(fā)。 奧美拉唑（omeprazole）,

3、化學名為5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亞磺?；?1h-苯并咪唑,分子式c17h19n3o3s ,分子質量為345.41，化學結構式如圖1所示。純凈的奧美拉唑為白色結晶或結晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔點為147150 。 奧美拉唑呈弱堿性,在ph值為79 的條件下化學穩(wěn)定性好。其合合成方法較多，常用2,3,5-三甲基吡啶經氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、堿性水解、氯化亞砜氯化，與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑縮合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文獻1-3中有詳細解說。圖 1 奧美拉唑結構式2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奧美

4、拉唑的重要中間體， 其合成方法國內外有很多種，其中以廉價的撲熱息痛為原料，改進原有的反應條件，經過反復實驗，以混酸為第二步反應的硝化劑，經過不同的混酸比濃度，得到較好的實驗效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，從而使奧美拉唑的收率提高。參照文獻1設計如下所示的路線來制備。具體的合成路線如下：2. 奧美拉唑的合成路線及其評價2.1 奧美拉唑的合成路線路線 由5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇1和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶2的鹽酸鹽制備硫醚()，再將硫醚氧化制備成i 。反應不用質子受體，依靠反應原料起始加入的鹽酸鹽，反應溫度一般在0150之問，溫度決定于所用溶劑的沸點，反

5、應時間在0.512h之間。路線 由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑3和4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇4醚化得()，反應條件和路線相似。路線 甲氧基鄰苯二胺5和(3，5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基-硫代甲酸制備()，反應條件和路線相似。路線 由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基毗啶鋪鹽縮合直接制備(i) 反應溫度一般在0120之間，取決于所用堿金屬離子m+和組分x-，溶劑的沸點是最佳操作溫度。2.2 對合成路線的評價路線 都是先制備()，再經氧化劑氧化制備得目標產物(i)，而路線是縮合直接制備。路線化合物7的制備要求在低溫下進行，因使用丁基鋰作原料，該物質非常昂貴，且遇到水

6、或氧就分解，操作條件苛刻，反應收率低。路線化合物6制備困難，工藝路線較路線 、 長，后處理麻煩，收率也低。路線所用的一個中間體1可由5一甲氧基鄰苯二胺和乙基黃酸。鉀或二硫化碳制備，且條件溫和，另一中間體制備工藝成熟，因此，路線 具有和成路線短，收率高的優(yōu)點。路線 與路線 相似，但文獻資料較少。綜上所述，合成奧美拉唑的四種路線中以路線 為最佳。3. 實驗部分3.1 化學試劑對乙酰氨基酚 （自制）硫酸 （哈爾濱化工化學制劑廠）硫酸二甲酯 （天津大茂化學儀器供應站）硝酸 （哈爾濱化工化學制劑廠）無水碳酸鈉 （天津大茂化學儀器供應站）95%乙醇 （齊齊哈爾輕工學院）氫氧化鈉 （天津大茂化學儀器供應站）

7、二氯甲烷 （天津大茂化學儀器供應站）無水硫酸鈉 （天津大茂化學儀器供應站）二硫化碳 （成都科龍化工試劑廠）氫氧化鉀 （沈陽試劑五廠）乙酸乙酯 （哈爾濱市化工化學試劑廠）鹽酸 （哈爾濱化工化學試劑廠）氯化亞錫 （哈爾濱化工化學試劑廠）3.2 主要儀器及其型號熔點測定儀 （北京泰克儀器有限公司）旋轉蒸發(fā)儀 （上海申勝生物技術有限公司）紅外分光光度儀 （varian 800 ft-ir）4. 合成過程4.1 對甲氧基乙酰氨基苯（）的制備反應式：反應類型：硝化反應將1.65g（0.01mol）對甲氧基乙酰氨基苯溶于10ml二氯甲烷；滴加濃硝酸，濃硫酸，混酸約1.5ml左右，常溫下攪拌約2小時，然后依次

8、用水和飽和碳酸鈉溶液水洗，用無水硫酸鈉干燥約5分鐘，常壓、45回收二氯甲烷后析出黃色固體，以95%乙醇重結晶趁熱過濾得黃色針狀晶體（），mp：110-112（文獻：117）。產率：51.4%4.2 研究混酸配比濃度，進行均勻設計實驗由于是一硝基取代反應，按一般實驗dvs值最好控制在1.5-2.0之間，其混酸配比設計見表一。 表一 水平和因素水平因 素濃硝酸(ml)濃硫酸(ml)時間(min)溫度()dvs值12340.880.850.820.780.620.650.680.72100120140160152025301.961.831.701.58根據(jù)大量的實驗，選擇優(yōu)化的因素和水平，最終結果

9、見表二表二 水平和因素水平因 素濃硝酸（ml）濃硫酸（ml）時間（min）溫度（）10.880.651403020.850.721002530.820.6216020根據(jù)表二的配比濃度配比進行實驗，得到中間體，用不同的混酸比，不同的反應時間和溫度，的到不同的產量和產率。經過大量的反復多次實驗，得出最佳方案為：0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20下攪拌時間是160min時，產率最高為71.4%。4.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯（）制備反應式：反應類型：水解反應取2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯1.05g，加入4mol/l氫氧化鈉10ml中，于60攪拌反應2小時，出現(xiàn)大量橙紅色固體，過濾，濾餅

10、水洗至中性，以95%乙醇重結晶得（），經烘干得0.6g，mp：120-122（文獻：129）。收率為54.4%。4.4 4-甲氧基鄰苯二胺的制備反應式：反應類型：還原反應重量配比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亞錫：濃鹽酸=1：4.57：7.45。將二氯亞錫和濃鹽酸混合，攪拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3小時，滴加40%氫氧化鈉溶液至ph值為14，溫度不超過40。用乙酸乙酯萃取二次，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除有機溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結晶為4-甲氧基鄰苯二胺，干燥稱中0.5g，收率61%。4.5 5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇的制備反應式：反應類型：

11、環(huán)合反應重量配料比為4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：95%乙醇=1：0.68：0.74：4.00。攪拌下，將二硫化碳和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和氫氧化鉀的混合溶液中，加熱回流3小時，加入活性炭，回流10分鐘，趁熱過濾。濾液與70熱水混合，攪拌下滴加乙酸至ph值為4-5，結晶析出，冷卻至510結晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結晶5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇，mp:254-256，收率70%。5. 結果5.1 對甲氧基乙酰氨基苯的定性鑒別取本品粉末及對甲氧基乙酰氨基苯對照品各10mg，照紅外分光光度法試驗，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同波譜。

12、本法經三批樣品實驗觀察，重現(xiàn)性好，故列入正文，樣品和對照品圖譜分別見圖1和圖2。圖1 甲氧基乙酰氨基苯紅外色譜圖圖2甲氧基乙酰氨基苯對照品紅外色譜圖5.2 2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯的定性鑒別取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯對照品各10mg，照紅外分光光度法試驗，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同波譜。本法經三批樣品實驗觀察，重現(xiàn)性好，故列入正文，樣品和對照品圖譜分別見圖3和圖4。圖3 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯紅外色譜圖圖4 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯對照品紅外色譜圖5.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯的定性鑒別取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基氨基苯對照

13、品各10mg，照紅外分光光度法試驗，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同波譜。本法經三批樣品實驗觀察，重現(xiàn)性好，故列入正文，樣品和對照品圖譜分別見圖5和圖6。圖5 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯紅外色譜圖圖6 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯對照品紅外色譜圖6. 討論6.1 對本合成路線的評價 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是奧美拉唑的重要中間體，其合成方法有很多。此合成方法具有原料簡單，易得，價格便宜的特點，此外，該反應的反應條件溫和，設備簡單，操作方便，工藝合成路線也非常的簡單，因此適合工業(yè)生產。6.2 硝化劑的影響 本實驗以撲熱息痛為原料，改進原有的反應條件，以混酸為第二步的硝化劑，

14、但混酸的濃度配比不同，和反應時間、反應溫度都會對收率產生影響。本文通過大量反復實驗選擇優(yōu)化因素，得出產率最好的工藝條件。7. 結論本文通過對質子泵抑制劑奧美拉唑的合成研究,得出了如下結論:通過采用均勻設計實驗,得出合成奧美拉唑中間體2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的最佳工藝條件:即0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20下攪拌時間是160min時，產率最高為70%。,使合成的中間體2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的產率有所提高。優(yōu)化的反應條件，提高的產率,適合工業(yè)化生產。參考文獻：1 顏國和，王飛武. 奧美拉唑合成路線圖解j中國醫(yī)藥工雜志,1991，22(6)：283 2 傅建渭，陶興法. 奧美拉唑的合成. j中國醫(yī)藥雜志2007，38(2)：78-803 梁亮，崔英德等. 抗?jié)冃滤帄W美拉唑的合成研究進展j. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999 27(2)：10-134 肖國民，吳平東2，3，5-三甲基吡啶合成路線的述評j. 浙江華工，1996，27 (2)：10-125 李洪運奧美拉唑合成