初級藥師考試-藥劑學(xué)—半固體制劑

1、初級藥師考試輔導(dǎo) 相關(guān)專業(yè)知識 藥劑學(xué)半固體制劑一、軟膏劑（一）軟膏劑的概念、特點(diǎn)與分類軟膏劑系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑。其中用乳劑型基質(zhì)制成易于涂布的軟膏劑稱乳膏劑。軟膏劑主要用于局部疾病的治療，如抗感染、消毒、止癢、止痛和麻醉等。軟膏劑的類型按分散系統(tǒng)分為溶液型、混懸型和乳劑型；按基質(zhì)的性質(zhì)和特殊用途分為油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑和眼膏劑等，其中凝膠劑為較新的半固體制劑。軟膏劑主要由藥物和基質(zhì)組成，軟膏劑的基質(zhì)是形成軟膏的重要組成部分，除此以外還經(jīng)常加入抗氧化劑、防腐劑等。一般軟膏劑應(yīng)具備下列質(zhì)量要求：均勻、細(xì)膩，涂于皮膚上無刺激性；并應(yīng)具有適當(dāng)?shù)酿こ硇浴?/p>

2、易涂布于皮膚或黏膜上；應(yīng)無酸敗、異臭、變色、變硬和油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象；應(yīng)無刺激性、過敏性及其他不良反應(yīng)；當(dāng)用于大面積燒傷時，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行滅菌。眼用軟膏的配制需在無菌條件下進(jìn)行。（二）軟膏劑的基質(zhì)與附加劑基質(zhì)是軟膏劑形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分。軟膏基質(zhì)的性質(zhì)對軟膏劑的質(zhì)量影響很大，如直接影響藥效、流變性質(zhì)、外觀等。軟膏基質(zhì)的要求是：潤滑無刺激，稠度適宜，易于涂布；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；具有吸水性，能吸收傷口分泌物；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；易洗除，不污染衣服。常用的基質(zhì)有三類：油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)及親水或水溶性基質(zhì)。1.油脂性基質(zhì) 油脂性基質(zhì)中以烴類基質(zhì)凡士林為常用，固

3、體石蠟與液狀石蠟用以調(diào)節(jié)稠度，類脂中以羊毛脂與蜂蠟應(yīng)用較多，羊毛脂可增加基質(zhì)吸水性及穩(wěn)定性。植物油常與熔點(diǎn)較高的蠟類熔合成適當(dāng)稠度的基質(zhì)。一般不單獨(dú)用于制備軟膏劑，為克服其疏水性常加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)來應(yīng)用。（1）烴類1）凡士林：無刺激性，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。凡士林僅能吸收約5%的水，加入適量羊毛脂、膽固醇或某些高級醇類可提高其吸水性能。2）石蠟與液狀石蠟：石蠟為固體飽和烴混合物，最宜用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)的稠度，也可用于調(diào)節(jié)其他類型基質(zhì)的油相。（2）類脂類1）羊毛脂：一般是指無水羊毛脂。常與凡士林合用，以改善凡士林的吸水性與滲透性。2）蜂蠟與鯨蠟：蜂蠟的主要成分為棕櫚酸蜂蠟醇酯

4、，鯨蠟主要成分為棕櫚酸鯨蠟醇酯，兩者均不易酸敗，常用于取代乳劑型基質(zhì)中部分脂肪性物質(zhì)以調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。3）二甲硅油：或稱硅油或硅酮，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的總稱。本品最大的特點(diǎn)是在應(yīng)用溫度范圍內(nèi)（40150）黏度變化極小。對大多數(shù)化合物穩(wěn)定，在非極性溶劑中易溶，隨黏度增大，溶解度逐漸下降。2.乳劑型基質(zhì) 乳劑型基質(zhì)是將固體的油相加熱熔化后與水相混合，在乳化劑的作用下形成乳劑，最后在室溫下成為半固體的基質(zhì)。形成基質(zhì)的類型及原理與乳劑相似。常用的油相多數(shù)為固體，主要有硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級醇（如十八醇）等，有時為調(diào)節(jié)稠度加入液狀石蠟、凡士林或植物油等。乳劑型基質(zhì)有水包油（0/W）

5、型與油包水（W/O）型兩類。乳化劑的作用對形成乳劑基質(zhì)的類型起主要作用。O/W型基質(zhì)能與大量水混合，含水量較高。乳劑型基質(zhì)不阻止皮膚表面分泌物的分泌和水分蒸發(fā)，對皮膚的正常功能影響較小。由于基質(zhì)中水分的存在，使其增強(qiáng)了潤滑性，易于涂布。但是，0/W型基質(zhì)外相含多量水，在貯存過程中可能霉變，常須加入防腐劑。同時水分也易蒸發(fā)失散而使軟膏變硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保濕劑，一般用量為5%20%。遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑有：（1）皂類1）一價皂：常為一價金屬離子鈉、鉀以及銨的氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺、三異丙胺等的有機(jī)堿與脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用

6、生成的新生皂，HLB值一般在1518。2）多價皂：系由二、三價的金屬（鈣、鎂、鋅、鋁）氧化物與脂肪酸作用形成的多價皂。（2）脂肪醇硫酸（酯）鈉類：常用的有十二烷基硫酸（酯）鈉。（3）高級脂肪酸及多元醇酯類1）十六醇及十八醇：吸水后可形成W/O型乳劑型基質(zhì)的油相，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。2）硬脂酸甘油酯3）脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類：均為非離子型表面活性劑，脂肪酸山梨坦，即司盤類HLB值在4.38.6之間，為W/O型乳化劑。聚山梨酯，即吐溫類HLB值在10.516.7之間，為0/W型乳化劑。聚山梨酯類能嚴(yán)重抑制一些消毒劑、防腐劑的效能，如與羥苯酯類、季銨鹽類、苯甲酸等絡(luò)合而使之部分失活，但可適當(dāng)

7、增加防腐劑用量予以克服。非離子型表面活性劑為乳化劑的基質(zhì)中可用的防腐劑有：山梨酸、氯已定碘、氯甲酚等，用量約0.2%。（4）聚氧乙烯醚的衍生物類平平加O：即以十八（烯）醇聚乙二醇-800醚為主要成分的混合物，為非離子型表面活性劑，其HLB值為15.9，屬0/W型乳化劑。乳化劑OP：即以聚氧乙烯（20）月桂醚為主的烷基聚氧乙烯醚的混合物。亦為非離子0/W型乳化劑，HLB值為14.5，常與其他乳化劑合用。3.水溶性基質(zhì) 水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)所組成。溶解后形成水凝膠，如CMC-Na，屬凝膠基質(zhì)。目前常見的水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類高分子物，以其不同分子量配合而成。固體PEG

8、與液體PEG適當(dāng)比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，且較常用，可隨時調(diào)節(jié)稠度。此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，能耐高溫不易霉敗。但由于其較強(qiáng)的吸水性，用于皮膚常有刺激感，且久用可引起皮膚脫水干燥感，不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物的軟膏，對季銨鹽類、山梨糖醇及羥苯酯類等有配伍變化。4.軟膏劑的附加劑（1）氧化劑：第一種是抗氧化劑，如維生素E、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚（BHA）和丁羥基甲苯（BHT）等；第二種是由還原劑組成，其還原勢能小于活性成分第三種是螯合劑，通過優(yōu)先與金屬離子反應(yīng)。這類輔助抗氧化劑有枸櫞酸、酒石酸、EDTA和巰基二丙酸等。（2）防腐劑：加入的殺菌劑的濃度一定要使微生物致死而不是

9、簡單地起抑制作用。對抑菌劑的要求是：和處方中組成物沒有配伍禁忌；抑菌劑要有熱穩(wěn)定性；在較長的貯藏時間及使用環(huán)境中穩(wěn)定；對皮膚組織無刺激性、無毒性、無過敏性。常用的抑菌劑有：醇類（如乙醇、異丙醇、三氯叔丁醇、三氯甲基叔丁醇等，使用濃度為7%）；酸類（如苯甲酸、脫氫乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸等，使用濃度為0.1%0.2%）；芳香酸類（茴香醚、香茅醛、香蘭酸酯等，使用濃度為0.001%0.002%）；汞化物（如醋酸苯汞、硼酸鹽、硝酸鹽、汞撒利）；酚類（如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、對氯鄰甲苯酚等，使用濃度為0.1%0.2%）；酯類（如對羥基苯甲酸酯，使用濃度為0.01%0.5%）；季銨鹽（如苯扎氯銨、溴

10、化烷基三甲基銨等，使用濃度為0.002%0.01%）。（三）軟膏劑的制備與舉例1.軟膏劑的制備 按照形成的軟膏類型、制備量及設(shè)備條件不同，采用的方法也不同。溶液型或混懸型軟膏常采用研磨法或熔融法；乳劑型軟膏常在形成乳劑型基質(zhì)過程中或在形成乳劑型基質(zhì)后加入藥物，稱為乳化法；在形成乳劑型基質(zhì)后加入的藥物常為不溶性的微細(xì)粉末，實(shí)際上也屬混懸型軟膏。2.典型軟膏劑處方與制備工藝分析水楊酸乳膏：用于治手足癬及體股癬，忌用于糜爛或繼發(fā)性感染部位。（1）處方：水楊酸50g，硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸100g，白凡士林120g，液狀石蠟100g，甘油120g，十二烷基硫酸鈉10g，羥苯乙酯1g，蒸餾水480m

11、l。（2）制備方法：將水楊酸研細(xì)后通過60目篩，備用。取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液狀石蠟加熱熔化為油相。另將甘油及蒸餾水加熱至90，再加入十二烷基硫酸鈉及羥苯乙酯溶解為水相。然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝，即得乳劑型基質(zhì)；將過篩的水楊酸加入上述基質(zhì)中，攪拌均勻即得。（3）處方及工藝分析：本品為0/W型乳膏，采用十二烷基硫酸鈉及單硬脂酸甘油酯（1：7）為混合乳化劑，其HLB值為11，接近本處方中油相所需的HLB值12.7。制得的乳膏劑穩(wěn)定性較好。在O/W型乳膏劑中加入凡士林可以克服應(yīng)用上述基質(zhì)時有干燥的缺點(diǎn)，有利于角質(zhì)層的水合而有潤滑作用。加入水楊酸時，基質(zhì)溫度宜低，以免水

12、楊酸揮發(fā)損失，而且溫度過高，當(dāng)本品冷凝后常會析出粗大藥物結(jié)晶。還應(yīng)避免與鐵或其他重金屬器具接觸以防水楊酸變色。（四）軟膏劑的質(zhì)量檢查軟膏劑的質(zhì)量檢查主要包括藥物的含量、軟膏劑的性狀、刺激性、穩(wěn)定性等的檢測以及軟膏中藥物釋放、吸收的評定。二、眼膏劑（一）眼膏劑的概念、分類與組成眼膏劑系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合，制成無菌溶液或混懸型膏狀的眼用半固體制劑。由于用于眼部，眼膏劑中的藥物必須極細(xì)，基質(zhì)必須純凈。眼膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，易涂布于眼部，對眼部無刺激性，無細(xì)菌污染。為保證藥效持久，常用凡士林與羊毛脂等混合油性基質(zhì)，因此，劑量較小且不穩(wěn)定的抗生素等藥物則更適于用此類基質(zhì)制備眼膏劑。眼膏劑常用的基質(zhì)，

13、一般用凡士林8份，液狀石蠟、羊毛脂各一份混合而成。用于眼部手術(shù)或創(chuàng)傷的眼膏劑應(yīng)滅菌或無菌操作，且不添加抑菌劑或抗氧劑。（二）眼膏劑的制備與質(zhì)量檢查1.眼膏劑的制備 眼膏劑的制備與一般軟膏劑制法基本相同，但必須在凈化條件下進(jìn)行，一般可在凈化操作室或凈化操作臺中配制。2.眼膏劑的質(zhì)量檢查 中國藥典（2015年版）規(guī)定眼膏劑應(yīng)檢查的項(xiàng)目有：裝量、金屬性異物、粒度、微生物限度等。三、凝膠劑（一）凝膠劑的概念與分類凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成均勻、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有單相凝膠和雙相凝膠之分。雙相凝膠是由小分子無機(jī)藥物膠體小粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，如氫氧化鋁凝膠。

14、局部應(yīng)用的由有機(jī)化合物形成的凝膠劑系指單相凝膠，又分為水性凝膠和油性凝膠。水性凝膠的基質(zhì)一般由西黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸鈉等加水、甘油或丙二醇等制成；油性凝膠的基質(zhì)常由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。在臨床上應(yīng)用較多的是水凝膠為基質(zhì)的凝膠劑。（二）水性凝膠劑的基質(zhì)1.卡波姆 系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，商品名為卡波普，按黏度不同常分為934、940、941等規(guī)格，本品制成的基質(zhì)無油膩感，涂用潤滑舒適，特別適宜于治療脂溢性皮膚病。鹽類電解質(zhì)可使卡波姆凝膠的黏性下降，堿土金屬離子以及陽離子聚合物等均可與之結(jié)合成不溶性鹽，強(qiáng)酸也可使卡波姆失去

15、黏性，在配伍時必須避免。2.纖維素衍生物 維素經(jīng)衍生化后成為在水中可溶脹或溶解的膠性物。常用的品種有甲基纖維素（MC）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），兩者常用的濃度為2%6%。MC在pH212時均穩(wěn)定，而CMC-Na在低于pH5或高于pH10時黏度顯著降低。（三）水性凝膠劑的制備水凝膠劑的一般制法，藥物溶于水者常先溶于部分水或甘油中，必要時加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混勻加水至足量攪勻即得。藥物不溶于水者，可先用少量水或甘油研細(xì)，分散，再混于基質(zhì)中攪勻即得。四、栓劑（一）栓劑概念、分類與一般質(zhì)量要求栓劑系指將藥物和適宜的基質(zhì)制成的具有一定形狀供腔道給藥的固體狀

16、外用制劑。栓劑因使用腔道不同而有不同的名稱，如肛門栓、陰道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓劑有直腸栓和陰道栓。栓劑的一般質(zhì)量要求：藥物與基質(zhì)應(yīng)混合均勻，栓劑外形應(yīng)完整光滑；塞入腔道后應(yīng)無刺激性，應(yīng)能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐步釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用；并應(yīng)有適宜的硬度，以免在包裝、貯藏或使用時變形。（二）栓劑的處方組成（*）1.藥物 栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中。供制栓劑用的固體藥物，除另有規(guī)定外，應(yīng)預(yù)先用適宜方法制成細(xì)粉，并全部通過六號篩。2.栓劑基質(zhì) 用于制備栓劑的基質(zhì)應(yīng)具備下列要求：室溫時具有適宜的硬度，當(dāng)塞入腔道時不變形，不破碎。在

17、體溫下易軟化、融化，能與體液混合并溶于體液。具有潤濕或乳化能力，水值較高。不因晶形的軟化而影響栓劑的成型。基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價在0.2以下，皂化值應(yīng)在200245之間，碘價低于7。應(yīng)用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模?；|(zhì)主要分為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)兩大類。（1）油脂性基質(zhì)。1）可可豆脂：有、四種晶型，其中以型最穩(wěn)定，熔點(diǎn)為34。通常應(yīng)緩緩升溫加熱待熔化至2/3時，停止加熱，讓余熱使其全部熔化，以避免上述異物體的形成。2）半合成或全合成脂肪酸甘油酯：這類基質(zhì)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，成形性能良好，具有保濕性和適宜的熔點(diǎn)，不易酸敗，目前為取代天然油脂的較理想的栓劑基質(zhì)。國

18、內(nèi)已生產(chǎn)的有半合成椰油酯、半合成山蒼子油酯、半合成棕櫚油酯、硬脂酸丙二醇酯等。（2）水溶性基質(zhì)1）甘油明膠：甘油明膠系將明膠、甘油、水按一定的比例在水浴上加熱融合，蒸去大部分水，放冷后經(jīng)凝固而制得。本品具有很好的彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢溶于分泌液中緩慢釋放藥物等特點(diǎn)。通常用量為明膠與甘油約等量，含水量在10%以下。水分過多成品變軟。2）聚乙二醇（PEG）：為結(jié)晶性載體，易溶于水，熔點(diǎn)較低，多用熔融法制備成形，為難溶性藥物的常用載體。本品吸濕性較強(qiáng)，對黏膜有一定刺激性。3）聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類：商品名Myri52，商品代號為S-40，可以與PEG混合使用，可制得崩

19、解、釋放性能較好的穩(wěn)定的栓劑。4）泊洛沙姆（poloxamer 188）：本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚），為一種表面活性劑。易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。較常用的型號為188型，商品名為pluronic F68。3.添加劑（1）硬化劑：若制得的栓劑在貯藏或使用時過軟，可加入適量的硬化劑，如白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟等調(diào)節(jié)，但效果十分有限。（2）增稠劑：當(dāng)藥物與基質(zhì)混合時，因機(jī)械攪拌情況不良或生理上需要時，栓劑制品中可酌加增稠劑，常用的增稠劑有：氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋁等。（3）乳化劑：當(dāng)栓劑處方中含有與基質(zhì)不能相混合的液相，特別是在此相含量較高時（大

20、于5%）可加適量的乳化劑。（4）吸收促進(jìn)劑：起全身治療作用的栓劑，為了增加全身吸收，可加入吸收促進(jìn)劑以促進(jìn)藥物被直腸黏膜的吸收。常用的有表面活性劑、月桂氮酮等。（5）著色劑：可選用脂溶性著色劑，也可選用水溶性著色劑，但加入水溶性著色劑時，必須注意加水后對pH和乳化劑乳化效率的影響，還應(yīng)注意控制脂肪的水解和栓劑中的色移現(xiàn)象。（6）抗氧化劑：對易氧化的藥物應(yīng)加入抗氧化劑，如叔丁基羥基茴香醚（BHA）、叔丁基對甲酚（BHT）、沒食子酸酯類等。（7）防腐劑：當(dāng)栓劑中含有植物浸膏或水性溶液時，可使用防腐劑及抗菌劑，如對羥基苯甲酸酯類。使用防腐劑時應(yīng)驗(yàn)證其溶解度、有效劑量、配伍禁忌以及直腸對它的耐受性。（三）栓劑的制備栓劑的制備基本方法有兩種，即冷壓法與熱熔法。栓孔內(nèi)涂的潤滑劑通常有兩類：脂肪性基質(zhì)的栓劑，常用軟肥皂、甘油各一份與95%乙醇五份混合所得；水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑，則用油性為潤滑劑，如液狀石蠟或植物油等。有的基質(zhì)不粘模，如可可豆脂或聚乙二醇類，可不用潤滑劑。1.