抗腫瘤抗生素

1、精選ppt,1,抗腫瘤抗生素,精選ppt,2,抗腫瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）,抗腫瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。主要有多肽類(lèi)和蒽醌類(lèi)。 其研究始于20世紀(jì)40年代，是在抗感染抗生素研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。,精選ppt,3,惡性腫瘤細(xì)胞 Malignant neoplasm cells,惡性腫瘤：機(jī)體細(xì)胞異常增殖失控 增殖失控 侵略性生長(zhǎng) 轉(zhuǎn)移,精選ppt,4,腫瘤形成的分子機(jī)制,DNA損傷： 化學(xué)物 電離輻射 病毒,正常細(xì)胞,DNA損傷,體細(xì)胞基因突變,細(xì)胞增殖有關(guān) 基因被開(kāi)啟或激活,細(xì)胞分化、凋亡

2、 基因被關(guān)閉,表達(dá)異常的癌蛋白失去抑 制生長(zhǎng)產(chǎn)物凋亡失去控制,惡性腫瘤形成,遺傳性DNA突變見(jiàn)于： DNA修復(fù)有關(guān)基因 細(xì)胞生長(zhǎng)或凋亡基因,精選ppt,5,Cancer chemotherapy,治療措施： Surgical excision; Irradiation; Chemotherapy; Immunotherapy; Biological response modifiers (interferon, IL-2),精選ppt,6,抗惡性腫瘤藥的分類(lèi) （一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源 （二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制 （三）根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性,精選ppt,7,（一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)

3、構(gòu)和來(lái)源,烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 激素 雜類(lèi),精選ppt,8,（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制,干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡的藥物 其它,精選ppt,9,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白質(zhì),酶,微管,6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸轉(zhuǎn)化,MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,門(mén)冬酰胺酶： 門(mén)冬酰胺脫氨基； 抑制蛋白質(zhì)合成,5-FU： 抑制dTMP合成,博來(lái)霉素：破壞

4、DNA，阻止修復(fù),烷化劑、絲裂霉素、順鉑： 與DNA交叉聯(lián)結(jié),長(zhǎng)春堿： 抑制微管的功能,放線菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓樸酶II； 抑制RNA合成,精選ppt,10,（三）根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性,周期非特異性藥物 周期特異性藥物,精選ppt,11,細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次分裂結(jié)束時(shí)止，稱為一個(gè)細(xì)胞增殖周期。細(xì)胞周期可分為以下四個(gè)時(shí)相： （1）合成前期(G1期) （2）DNA合成期（S期） （3）有絲分裂前期（G2期） （4）分裂期（M期）,細(xì)胞周期（CELL GROWTH CYCLE）,精選ppt,12,CELL GROWTH CYCL

5、E 5 DISTINCT PHASES OF MITOSIS 1. G0 - Resting - no mitosis 2. G1 - Postmitotic - first growth 3. S - DNA synthesis phase 4. G2 - Premitotic - second growth 5. M - Mitosis phase GENERATION TIME - one complete cycle different in all tumors, from hours to days,精選ppt,13,DNA synthesis,Synthesis of compo

6、nents for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,精選ppt,14,周期非特異性藥物： （cell cycle non-specific agents, CCNSA） 對(duì)增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。 （1）烷化劑： （2）抗腫瘤抗生素 （3）其他：如順鉑、強(qiáng)的松等。,精選ppt,15,周期特異性藥物：（cell cycle sp

7、ecific agents, CCSA） 僅殺滅增殖周期的某期細(xì)胞而對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物。 （1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特異性藥物：如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素等 （3）G2期特異性藥物：如博來(lái)霉素等,精選ppt,16,抗腫瘤抗菌素分類(lèi),一、蒽環(huán)類(lèi) (正定霉素) 二、絲裂霉素類(lèi)（自力霉素） 三、博萊霉素類(lèi)（爭(zhēng)光霉素、平陽(yáng)霉素） 四、放線菌素類(lèi)（更生霉素） 五、光輝霉素(Mithramycin A) 六、烯二炔類(lèi)（力達(dá)霉素）,精選ppt,17,蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素,臨床常見(jiàn)藥物： 1.柔紅霉素（daunorubicin, DNR ） 2.

8、阿霉素（ADM） 3.表阿霉素（EPI或E-ADM）、 4.米托蒽醌（MTT、DHAD）、 5.吡喃阿霉素（THP）,蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗菌素,結(jié)構(gòu)中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個(gè)以六元環(huán)為基礎(chǔ)的側(cè)鏈與1個(gè)氨基糖。 阿霉素是柔紅霉素14-羥基類(lèi)似物 表阿霉素是阿霉素的4-OH差向異構(gòu)體,精選ppt,19,精選ppt,20,柔紅霉素背景：,1957年 Farmitalia實(shí)驗(yàn)室的學(xué)者從鏈霉素peucetius培養(yǎng)液中提取出柔毛霉素。 1963年Di Marco等在臨床前試驗(yàn)中證實(shí)了其具有抗腫瘤作用。 與此同時(shí)，法國(guó)Rhome- Pouleuc 實(shí)驗(yàn)室也從鏈霉素ceruleorubidus的培養(yǎng)液中分離提取了

9、同種物質(zhì)稱為紅比霉素。 1970年國(guó)內(nèi)學(xué)者由河北正定縣土壤中獲得同類(lèi)菌株并提取同類(lèi)物質(zhì)，取名為正定霉素。(中國(guó)科學(xué)院院士-閻遜初) 后來(lái)統(tǒng)一命名為柔紅霉素。,精選ppt,21,柔紅霉素,化學(xué)名稱：5,10-并四苯醌,8-乙?；?10-（3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-來(lái)蘇己吡喃基）-氧-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基的鹽酸鹽 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：C27H29NO10HCl 分子量：563.99,精選ppt,22,柔紅霉素作用機(jī)制：,1.本品與ADM都具有一個(gè)蒽環(huán)平面，可通過(guò)它嵌合于DNA堿基對(duì)之間并緊密地結(jié)合到DNA上，導(dǎo)致DNA空間結(jié)構(gòu)的障礙，從而抑制DNA

10、及DNA依賴的RNA合成，對(duì)RNA的影響尤為明顯，并可選擇性作用于嘌呤核苷。 2.在細(xì)胞毒作用濃度下，還可抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得DNA斷裂-重接反應(yīng)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，也可引起DNA單鏈斷裂。,精選ppt,23,DNA的立體模型（A），以及一些藥物對(duì)DNA小溝處堿基的作用模式（B）,從廣義的角度看，DNA可以看作是抗腫瘤藥物的大分子受體，而大多數(shù)抗腫瘤藥物對(duì)DNA的攻擊是其小溝部分。,精選ppt,24,柔紅霉素,柔紅霉素是一種臨床一線抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病及其他腫瘤。 其作用機(jī)制酷似阿霉素。但柔紅霉素的抗瘤譜遠(yuǎn)較阿霉素為窄，對(duì)

11、實(shí)體瘤療效大不如阿霉素和表阿霉素。,精選ppt,25,柔紅霉素不良反應(yīng),1 心肌損傷、心電圖異常、心動(dòng)過(guò)速等。總投藥量超過(guò)25mg/kg時(shí)可致嚴(yán)重心肌損傷； 2 抑制骨髓造血功能；貧血、粒細(xì)胞減少，出血； 3 過(guò)敏； 肝臟損傷； 腎臟損傷； 潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐；脫發(fā)；倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀；畏寒，呼吸困難等。,精選ppt,26,柔紅霉素,DNR累積量300mg/m2時(shí)心臟毒性發(fā)生率明顯上升，且生存期越長(zhǎng)、累積量越大，心臟毒性越明顯，因此提出了DNR最大累積量的概念。 DNR最大累積量不得300mg/m2，以避免不可逆性的心肌損害。,精選ppt,27,阿霉素Adriamyci

12、n (Doxorubicin,ADM),別名：羥柔紅霉素、羥正定霉素、多柔比星、ADR 化學(xué)名稱為：10-(3-氨基-2，3，6-三去氧-a-L-來(lái)蘇己吡喃基)-氧-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙?；?-1-甲氧基-5，12-萘二酮的鹽酸鹽。 分子式：C27H29NO11HCl 分子量：579.99,精選ppt,28,阿霉素和柔紅霉素的結(jié)構(gòu)基本相同（差異只在一個(gè)羥基上）,精選ppt,29,阿霉素作用機(jī)制,插入DNA的雙螺旋鏈，使后者解開(kāi)，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制DNA聚合酶從而既抑制DNA，也抑制RNA合成。 抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得DNA斷

13、裂-重接反應(yīng)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂或單鏈斷裂。 影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使線粒體的氧耗及ATP形成減少。 阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的作用。,精選ppt,30,阿霉素,在臨床上抗瘤譜廣，主要用于實(shí)體瘤，對(duì)惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨及軟組織肉瘤等有效，對(duì)急性白血病也有良好療效。,精選ppt,31,阿霉素：,不良反應(yīng)： 1.骨髓抑制：主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，用好后10-14天白細(xì)胞降至最低值，3周內(nèi)恢復(fù)。 2.心臟毒性：本品心肌病變與年齡有關(guān)，總劑量不宜超過(guò)550mg/m2。 既往用過(guò)環(huán)磷酰胺及縱膈區(qū)域放療者，總劑量必須控制在400mg/m2以下。,精

14、選ppt,32,米托蒽醌Mitoxantrone,其結(jié)構(gòu)及抗癌作用與阿霉素相近，因其無(wú)氨基糖結(jié)構(gòu)，不產(chǎn)生自由基，且有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，故對(duì)心臟毒性較低。,精選ppt,33,絲裂霉素,絲裂霉素C(MMC)又稱自力霉素，是1956年日本微生物學(xué)家從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素。,精選ppt,34,絲裂霉素,絲裂霉素C的分子式為C15H18N4O5 苯醌 、 氨基甲酸酯基、環(huán)乙亞胺基三種有效基團(tuán),精選ppt,35,絲裂霉素C與DNA作用機(jī)理,在一定程度上破壞了DNA穩(wěn)定的雙螺旋構(gòu)象。 和DNA結(jié)合時(shí)候大部分只和其中的一條鏈結(jié)合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了DNA雙鏈的拆開(kāi)。 同時(shí)也引

15、起單鏈斷裂。,精選ppt,36,絲裂霉素,對(duì)多種癌癥有抗癌作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤譜較廣，作用迅速，但治療指數(shù)不高，毒性較大。 臨床適用于消化道癌，如胃癌、腸癌、肝癌及胰腺癌等，療效較好。對(duì)肺癌、乳腺癌、宮頸癌及絨毛膜上皮癌等也有效。還可用于惡性淋巴瘤、癌性胸腹腔積液。,精選ppt,37,博來(lái)霉素,別名：爭(zhēng)光霉素、博萊霉素Bleocin，BLM英文名稱：Bleomycin,精選ppt,38,博來(lái)霉素,博萊霉素（bleomycin ，BLM)是日本微生物化學(xué)研究所梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌(Streptomyces vertillus )中分離到的，屬于糖肽類(lèi)抗生素。BLM組分繁多，

16、在天然組份中結(jié)構(gòu)衍生物有十幾個(gè)。,精選ppt,39,博來(lái)霉素,本品為細(xì)胞周期非特異性藥物. 可明顯抑制DNA的合成，對(duì)RNA及蛋白質(zhì)合成的影響較小。 可引起DNA單鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂。,精選ppt,40,由四部分組成： 1）末端氨基，參與BLM與核酸的相互作用； 2）bithiazole部分，也參與BLM通過(guò)DNA小溝與DNA結(jié)合； 3） 一個(gè)假肽部分，通過(guò)幾個(gè)配位鍵結(jié)合過(guò)渡態(tài)金屬，與識(shí)別特定DNA序列有關(guān)； 4） 一個(gè)多聚糖部分，其功能尚待討論。,精選ppt,41,博來(lái)霉素,臨床主要用于治療肺癌、宮頸癌、陰道癌、食道癌、頭頸部及皮膚鱗狀癌。不良反應(yīng)： 肺部毒性：是該藥最嚴(yán)重的毒副作用，

17、主要表現(xiàn)為肺炎樣癥狀及肺纖維化，發(fā)生率5%10%。,精選ppt,42,博來(lái)霉素,與下列因素有關(guān)： 劑量：總劑量在400-500mg以下，發(fā)生率在2%-3%，超過(guò)500mg,發(fā)生率明顯升高。 肺部放療：應(yīng)用該藥以前或同時(shí)行胸部放療，約有35%的病例出現(xiàn)嚴(yán)重肺毒性。 既往6個(gè)月或6個(gè)月以內(nèi)應(yīng)用該藥，須嚴(yán)格控制計(jì)量，應(yīng)把既往用過(guò)的劑量計(jì)算在內(nèi)。,精選ppt,43,平陽(yáng)霉素,平陽(yáng)霉素為從我國(guó)浙江平陽(yáng)縣土壤中的放線菌培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素。經(jīng)研究與國(guó)外的博來(lái)霉素(Bleomycin)成分相近。 其作用類(lèi)似于博來(lái)霉素，為周期非特異性。在體內(nèi)與鐵復(fù)合物結(jié)合后嵌入DNA,使DNA雙鏈或單鏈斷裂，阻礙D

18、NA復(fù)制。,精選ppt,44,平陽(yáng)霉素,臨床對(duì)鱗癌療效優(yōu)于博來(lái)霉素，肺毒性小于博來(lái)霉素。 如頭頸部、食管鱗癌療效較好，可使部分肺鱗癌環(huán)節(jié)，對(duì)前列腺癌有效。,精選ppt,45,放線菌素D,又稱更生霉素，迄今發(fā)現(xiàn)的放線菌素至少有50種以上，只有放線菌素D和放線菌素C有臨床應(yīng)用價(jià)值。 放線菌素D是從Str.parvul-lus培養(yǎng)液中提取的一種多肽抗生素； 1957年我國(guó)上海藥物所從廣西桂林土壤中分離出的Str.melanochromogenes培養(yǎng)液中提取的一種抗生素，被定名為更生霉素，實(shí)驗(yàn)證明兩者理化性質(zhì)完全相同。,精選ppt,46,放線菌素D,放線菌素類(lèi)是一類(lèi)含有環(huán)肽的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有兩條對(duì)

19、稱的五肽內(nèi)酯環(huán),連接于一個(gè)吩惡嗪酮發(fā)色團(tuán)，如圖所示:,精選ppt,47,ActD-GATGCTTC復(fù)合物,嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。,精選ppt,48,放線菌素D actinomycin D,分子中含有一個(gè)苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)，通過(guò)它連接兩個(gè)等位的環(huán)狀肽鏈。此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥(niǎo)嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycin D,精選ppt,49,放線菌素D actinomycin D,分子中含有一個(gè)苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)，通過(guò)它連接兩個(gè)等位的環(huán)狀肽鏈。此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥(niǎo)嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinom

20、ycin D,精選ppt,50,光輝霉素(Mithramycin A),該藥可抑制DNA和RNA的合成?？膳cDNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，干擾DNA的模板作用，從而選擇性的抑制RNA合成 也可抑制DNA聚合酶，從而干擾DNA的合成。 為周期非特異性藥物。,精選ppt,51,光輝霉素,適應(yīng)癥： 對(duì)睪丸胚胎瘤、肺轉(zhuǎn)移性或擴(kuò)散性睪丸胚胎瘤、腦瘤、惡性淋巴瘤及惡性黑素色瘤有一定療效。 對(duì)惡性腫瘤引起的高鈣血癥有明顯療效，使血鈣下降。,精選ppt,52,云南霉素,云南霉素為一種新的胞嘧啶核苷二肽抗腫瘤抗生素，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖所示，經(jīng)由云南地區(qū)分離的鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物生物技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)。 體

21、外試驗(yàn)顯示對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，抑制KB細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA合成，但對(duì)RNA無(wú)影響。動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)顯示，云南霉素對(duì)小鼠肝癌22、結(jié)腸癌26以及肉瘤180均有抑制作用。,精選ppt,53,云南霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu),精選ppt,54,烯二炔類(lèi)抗腫瘤抗生素,近年來(lái)，在微生物代謝產(chǎn)物的抗腫瘤生物活性物質(zhì)的篩選過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了許多新的抗腫瘤抗生素，其中最引人注目的成果之一是1985年前后相繼發(fā)現(xiàn)的具有環(huán)狀烯二炔結(jié)構(gòu)的新型抗生素， calicheamicin； Esperamicin； dynemicinA； neocarzinostatin（NCS）,精選ppt,55,一些烯二炔類(lèi)抗腫瘤抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（AC）以及

22、通過(guò)Bergman重排形成雙自由基的機(jī)理,精選ppt,56,作用機(jī)制,烯二炔類(lèi)抗生素切斷DNA的作用涉及到這類(lèi)抗生素與DNA雙螺旋小溝的結(jié)合，其活化形式必須先經(jīng)過(guò)Bergman重排反應(yīng)形成芳香雙自由基活性物質(zhì)。 在DNA小溝中的雙自由基接近兩根鏈的糖-磷酸骨架。通過(guò)雙自由基，同時(shí)從相對(duì)鏈的糖上奪取氫原子從而導(dǎo)致雙鏈的斷裂。,精選ppt,57,烯二炔類(lèi)抗生素的產(chǎn)生菌和抗腫瘤活性,IC50, half-inhibiting concentration; ID50, half-inhibiting dosage (Current Molecular Pharmacology, 2008, 1, 50

23、-60),精選ppt,58,耐藥機(jī)制,天然耐藥性（natural resistance） 獲得性耐藥性（acquired resistance） 多藥耐藥（multidrug resistance, MDR） P-gp; MRP; BCRP; LRP 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell）,精選ppt,59,精選ppt,60,腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(multidiug resistance， MDR),在實(shí)驗(yàn)室里選擇一種特定的細(xì)胞毒天然產(chǎn)物對(duì)某些哺乳細(xì)胞進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞不僅能夠發(fā)展成對(duì)這種藥物產(chǎn)生耐受性,且能發(fā)展成為對(duì)許多臨床上所用的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物產(chǎn)生耐藥性,這

24、一現(xiàn)象被稱之為多藥耐藥性(MDR)。 這些與MDR有關(guān)的腫瘤化療劑大多為真菌或植物產(chǎn)生的脂溶性化合物以及放線菌素D、蒽環(huán)類(lèi)抗生素和長(zhǎng)春屬生物堿。,精選ppt,61,P糖蛋白,已有的研究表明:大多數(shù)具有MDR類(lèi)型的細(xì)胞都有過(guò)量表達(dá)一種被稱之為P糖蛋白的大分子(170-180KD)血漿膜糖蛋白。,精選ppt,62,約由1280個(gè)氨基酸構(gòu)成12個(gè)跨膜區(qū),每2個(gè)跨膜區(qū)組成一個(gè)雙鏈分子(bipartite molecule)。由6個(gè)跨膜區(qū)構(gòu)成的3個(gè)雙鏈分子的一端是一個(gè)較短的疏水性氨基末端,另一組的末端則是一個(gè)親水性的羧基,它具有ATP結(jié)合位點(diǎn)并進(jìn)行水解。,精選ppt,63,P糖蛋白引起超多藥抗性的證據(jù)如

25、：,1）MDR細(xì)胞株中的P-糖蛋白水平增高，P-糖蛋白的表達(dá)與藥物的抗性程度有關(guān)； 2）在MDR細(xì)胞株中，P-糖蛋白基因常被擴(kuò)增； 3）轉(zhuǎn)染P-糖蛋白基因和具有增加P-糖蛋白表達(dá)的cDNA至受體細(xì)胞能夠?qū)е滦纬蒑DR； 4）轉(zhuǎn)染不同的P-糖蛋白或突變株cDNA能夠表達(dá)不同MDR的表型； 5）P-糖蛋白的結(jié)構(gòu)特征是一種依賴于能量的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白； 6）一系列與MDR表型有關(guān)的藥物與P-糖蛋白結(jié)合,精選ppt,64,非P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥抗性,通常稱由P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥抗性為“經(jīng)典的”MDR，而那些由非-P糖蛋白介導(dǎo)的多藥抗性為“非經(jīng)典的”MDR 多藥耐藥性相關(guān)蛋白（muti-resistance protein 15，MRP15）； 肺耐