《抗精神失常藥》

1、抗精神失常藥 Drugs for Psychiatric Disorders,精神失常(psychiatric disorders) 是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常,精神分裂癥,躁狂癥,憂郁癥,焦慮癥,抗精神失常藥,抗精神病藥物,抗躁狂藥物,抗抑郁藥物,抗焦慮藥物,抗精神失常藥發(fā)展簡史,常用抗精神失常藥物,抗精神病藥,抗躁狂藥,抗抑郁藥,抗焦慮藥,吩噻嗪類 氯丙嗪 *,硫雜蒽類 氯普噻噸,其它藥 五氟利多,丁酰苯類 氟哌啶醇,碳酸鋰 *,米帕明 * 氟西汀 *,苯二氮卓類 丁螺環(huán)酮,第一節(jié) 抗精神病藥,主要用于治療精神分裂癥 也用于其他精神病的躁狂癥狀,精

2、神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。 分為兩型：,陽性癥狀為主（幻覺、妄想） D2樣受體(D2,D3,D4)亢進,陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏） D1樣受體(D1,D5)減退,對型療效好， 型療效差/無效,.,（1）聯(lián)想障礙：聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性； （2）情感淡漠：情感反應與思維內(nèi)容以及與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)； （3）意志活動減退或缺乏,發(fā)病與多巴胺功能亢進有關，即認為精神分裂癥是中腦邊緣系統(tǒng)DA功能亢進,基本表現(xiàn)：,腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損 GABA神經(jīng)元的退變 NA功能的不足 腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進,精神分裂癥的病因學說,抗精神病藥,氯丙

3、嗪 chlorpromazine冬眠靈 wintermine,主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體 是其抗精神病作用機理，也是長期應用產(chǎn)生不良反應的基礎,藥理作用,體內(nèi)過程,臨床應用,不良反應,氯丙嗪 chlorpromazine,氯丙嗪阻斷的受體種類,DA受體（D2D1）：抗精神病,M-受體：抗膽堿作用 （口干、便秘、排尿困難等）,H1-受體：鎮(zhèn)靜,5-HT受體：潛在的抗精神病,多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能,黑質(zhì)紋狀體：調(diào)控錐體外系運動功能,中腦皮層： 調(diào)節(jié)認知、思想、感覺、 理解、推理能力 中腦邊緣葉：調(diào)控情緒和感情表達活動,氯丙嗪藥理作用,抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱

4、為神經(jīng)安定作用,精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應用使之恢復理智，情緒安定、生活自理,氯丙嗪與中樞抑制藥合用時，后者應適當減量,機制:阻斷大腦-中腦皮層和中腦邊緣系統(tǒng)的DA受體,氯丙嗪藥理作用,鎮(zhèn)吐作用,機理：小劑量阻斷延腦催吐化學感受區(qū)D2受體 大劑量則直接抑制嘔吐中樞,氯丙嗪藥理作用,鎮(zhèn)吐作用,作用強，小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐。但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐,機理：小劑量阻斷延腦催吐化學感受區(qū)D2受體 大劑量則直接抑制嘔吐中樞,氯丙嗪藥理作用,對體溫調(diào)節(jié)的作用,抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機體隨環(huán)境溫度變化而升降,降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人

5、體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）,氯丙嗪藥理作用,阻斷M-受體：作用較弱 （口干、便秘、排尿困難等副作用）,氯丙嗪藥理作用,主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物,口服吸收不規(guī)則，受多因素影響,肝臟代謝,90與血漿蛋白結合，高親脂性易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高,吸收,分布,代謝,排泄,氯丙嗪體內(nèi)過程,治療精神病 治療神經(jīng)官能癥 嘔吐和頑固性呃逆 人工冬眠,氯丙嗪臨床應用,氯丙嗪臨床應用,治療精神病,對急性患者效果顯著，對慢性療效差,對精神分裂癥主要用于型，對 型療效差甚至加重病情,不能根治，需長期用藥甚至終生治療,氯丙嗪臨床應用,治療神經(jīng)官能癥,對焦慮、緊張、不安、失眠有效（小劑

6、量）,嘔吐和頑固性呃逆,多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐,對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效， 前庭刺激引起，應用抗組胺藥止嘔,人工冬眠,氯丙嗪臨床應用,嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥,氯丙嗪不良反應,常見不良反應,中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力,M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高 受體阻斷：體位性低血壓,內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房腫大、閉經(jīng)、生長減慢,植物神經(jīng)系統(tǒng)：,藥源性精神異常,氯丙嗪不良反應,急性中毒反應,洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴重者進行血透,昏睡、血壓下降至休克，心肌損害,昏迷至死。,?,氯丙嗪不良反應,錐體外系反應,煩躁不安，反復徘徊；,一

7、般1月或第1次用藥后產(chǎn)生。面、頸、唇及舌肌痙攣多見，表現(xiàn)口眼歪斜、斜頸、伸舌、張口和言語障礙等癥狀。,用藥數(shù)周至數(shù)月發(fā)生。動作遲緩、肌張力增高、面容呆板（面具臉）、肌肉震顫和流涎等。,遲發(fā)性運動障礙,(遲發(fā)性多動癥),DA受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜DA釋放 ,?,氯丙嗪不良反應,錐體外系反應,氯氮平治療,長期（1年）和大量服藥所致 表現(xiàn) 停藥后長期不消失 口、舌、腮三聯(lián)癥 不自主的有節(jié)律的刻板式運動如吸吮、鼓腮、舔舌等以及捻丸動作 廣泛性舞蹈樣徐動癥,.,體位性低血壓 發(fā)生率4%。注射后靜臥。可用NA或間羥胺治療。禁用腎上腺素。 心動過速和心電圖異常（STT改變和QT延長）。,心血管系統(tǒng),過敏

8、反應 藥后出現(xiàn)斑丘疹、多形性紅斑或蕁麻疹，停藥后可消失。光過敏、皮膚色素沉著等。,氯丙嗪不良反應,.,藥后12個月產(chǎn)生黃疸和肝功能障礙，多數(shù)病人可自行恢復。 藥后612周內(nèi)還可出現(xiàn)白細胞減少。,其他,氯丙嗪不良反應,.,藥物相互作用 增強中樞抑制藥的作用,注意呼吸抑制和血壓降低 氯丙嗪所致低血壓禁止用AD解救 禁忌證,有癲癇史、嚴重肝功能損害和肝昏迷患者禁用。 伴心血管病老年患者慎用。,硫雜蒽類 氯普噻噸,1.調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁大于氯丙嗪 2.抗幻覺妄想小于氯丙嗪 3.與三環(huán)類抗抑郁藥結構相似，有弱抗抑郁作用 適用于伴有抑郁、焦慮的精神分裂癥,.,丁酰苯類 氟哌啶醇,1.選擇性阻斷D2受體

9、，抗精神病作用強 2.鎮(zhèn)吐作用較強，鎮(zhèn)靜降壓作用弱 3.錐體外系癥狀強 適用于伴有幻覺、妄想、興奮躁動的精神分裂癥,.,藥動學特點 口服Tmax 12h，食物不影響其吸收，首關消除明顯，生物利用度約60%，血漿蛋白結合率約88%，血漿代謝9-羥基利培酮也有抗精神病作用。 t1/2約3h，70%藥物經(jīng)尿液排泄，14%的藥物經(jīng)糞便排泄。,利培酮（risperidone瑞司哌酮，Risperdal維思通）,苯并異噁唑衍生物，新一代抗精神病藥。,.,作用特點 與5-HT2受體和D2受體有很高的親和力，可改善精神分裂癥的陽性癥狀。錐體外系反應輕。 可與1、H1受體結合。 應用 急性和慢性精神分裂癥以及其

10、它各種精神病性狀態(tài)，也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀如抑郁、焦慮等。,氯氮平,苯二氮卓類,特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。,幾無錐體外系反應不良反應,不良反應：粒細胞缺乏 檢測血象,第二節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥,抗抑郁藥 抗躁狂藥,躁狂抑郁癥,單相型,雙相型,可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關,5-HT缺乏,NA功能亢進,NA功能不足,躁狂,抑郁,.,抗躁狂藥（antimania drug）,抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鹽,碳酸鋰（lithium carbonate）,心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer,.,心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer,不是簡單的抗躁狂，

11、有調(diào)整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復發(fā),治療躁狂發(fā)作時，不會導致情感的逆轉，即轉向抑郁,.,碳酸鋰（lithium carbonate）,History,1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應用于躁狂病人,1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定,至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預防復發(fā)的首選藥物,1817年發(fā)現(xiàn)，原先用于治療痛風,.,碳酸鋰（lithium arbonate）,藥理作用,鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著,可能機制： 抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少 干擾腦內(nèi)磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制肌醇的生成，減少PIP2的含量

12、） 影響Na、Ca2、Mg2的分布，影響葡萄糖的代謝。,.,碳酸鋰（lithium carbonate）,體內(nèi)過程,口服吸收快而完全,腦、甲狀腺、骨組織濃度高。,無代謝變化,腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出,吸收,分布,代謝,排泄,.,碳酸鋰（lithium carbonate）,臨床應用,治療躁狂癥,精神分裂癥的躁狂興奮,.,碳酸鋰（lithium carbonate）,不良反應,胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等 與鋰鹽刺激粘膜有關,.,鋰鹽中毒,搶救措施,立即停藥，洗胃導瀉 補生理鹽水，促鋰鹽排出 必要時血透,碳酸鋰（lithium carbonate）,癲癇發(fā)作、昏迷

13、、意識障礙，甚至死亡,.,每日進行血鋰濃度監(jiān)測，并調(diào)整劑量,鋰鹽中毒預防,用藥期間保持鈉的攝入量，避免使用排鈉利尿劑,安全范圍：0.8-1.2mmol/L（治療濃度） 1.5mmol/L 出現(xiàn)中毒 2.0mmol/L 嚴重中毒,抗抑郁藥,能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復發(fā)，卻不會使正常人興奮。 但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。,.,抗抑郁藥,抗抑郁藥,1950s年代末始應用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥,1960s80年代末，主要應用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）,1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥,1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）,History,.,抑郁癥是情感障礙

14、類精神病的一種，主要臨床表現(xiàn)為情感異常、行為異常甚至企圖自殺！ 可能病因： 與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關，是兒茶酚胺和5-HT不足引起的癥狀。,NA功能亢進,NA功能不足,躁狂,抑郁,.,抗抑郁藥,消除抑郁癥病人的情緒低落，防止復發(fā)，正常人不興奮。,可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。,注意,.,抗抑郁藥（分類）,非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類 TCAs,NA攝取抑制藥,5-HT再攝取抑制藥,丙米嗪（米帕明）,阿米替林、地昔帕明（去甲丙米嗪）,馬普替林、阿莫沙平、去甲替林,氟西?。ò賾n解）、帕羅西汀,.,三環(huán)類抗抑郁藥 Tricycle antidepressants, TCAs,.,三環(huán)類抗抑郁

15、藥的作用及機制,抑制突觸前膜對5-HT和NA的重攝取,阻斷M-R,阻斷-R,阻斷H1-R,奎尼丁樣心肌抑制作用,突觸間隙5-HT和NA增加,抗抑郁,心肌內(nèi)NA增加,心律失常,口干、視力模糊、便秘、尿潴留,血壓下降,鎮(zhèn)靜,Back,TCAs阻斷不同的受體可能的不良反應,M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認知功能受損 1受體阻斷 ：體位性低血壓、頭昏、嗜睡 2受體阻斷 ：對抗可樂啶的降壓作用 H1受體阻斷 ：鎮(zhèn)靜、體重增加,.,丙米嗪（米帕明）藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng),抗抑郁作用,機制：抑制NA、5-HT再攝取，提高受體敏感性,自主神經(jīng)系統(tǒng),心血管系統(tǒng),阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘,

16、低血壓、奎尼丁樣作用、心律失常（抑制心肌NA再攝取）,掌 握,.,丙米嗪體內(nèi)過程,口服吸收好，個體差異大 廣泛分布于全身各組織 肝代謝，可轉化為地昔帕明，半衰期長 羥化后與葡萄糖醛酸結合自尿排泄,吸收,分布,代謝,排泄,.,丙米嗪臨床應用,治療各種原因引起的抑郁癥 內(nèi)源性、反應性、更年期抑郁癥效果較好。,遺尿癥,焦慮和恐怖癥,.,丙米嗪不良反應,阿托品樣作用：口干、擴瞳、視力模糊、便秘；乏力、肌肉震顫 用量過大可從抑制轉為躁狂、興奮狀態(tài),禁用：前列腺肥大、青光眼患者 （易致尿潴留、眼壓升高）,.,藥物相互作用TCAs,增強中樞抑制藥的作用 對抗可樂定，胍乙啶的降壓作用 與苯海索或抗精神病藥合用時，會加強抗膽堿效應 與單胺氧化酶抑制藥合用，NA增高致血壓升高等不良反應,.,阿米替林,特點： 與丙米嗪相似，對前膜NA再攝取作用弱，對5-HT再攝取抑制作用強，增加突觸間隙5-HT含量。 鎮(zhèn)靜作用明顯 抗膽堿作用明顯,臨床：情感障礙性抑郁癥、更年期抑郁癥、神經(jīng)性抑郁癥。,ADR：頭暈、口干、便秘、排尿困難、心動過速、低血壓。,.,選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,全球處方量最大的抗抑郁藥,不良反應少而輕（對腎上腺素受體、乙酰膽堿