關(guān)注內(nèi)臟脂肪和脂肪肝

1、關(guān)注內(nèi)臟脂肪和脂肪肝,.,主要內(nèi)容,關(guān)注內(nèi)臟脂肪,關(guān)注脂肪肝,內(nèi)臟脂肪的評(píng)價(jià)指標(biāo)及分布的種族差異 內(nèi)臟脂肪增多的危害 GLP-1受體激動(dòng)劑降低體重，減少內(nèi)臟脂肪,.,雖然BMI較歐美人低，中國人中心性肥胖依然嚴(yán)重,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.,中國標(biāo)準(zhǔn) 肥胖: BMI28kg/m2 中心性肥胖: 腰圍 男90cm, 女85cm,數(shù)據(jù)分別來自20

2、072008年, 中國和美國成人(20歲), 中國 n=46024; 美國 n=5555,美國標(biāo)準(zhǔn) 肥胖: BMI30kg/m2 中心性肥胖: 腰圍 男102cm, 女88cm,.,中心性肥胖,中心性肥胖（腹型肥胖）： - WHO標(biāo)準(zhǔn)：腰臀比（Waist-Hip Ratio，WHR），男性0.9，女性0.85 - ATP III：腰圍，男性102cm，女性88cm - IDF 2005 代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)：歐洲男性腰圍94cm，女性腰圍80cm 不同種族腰圍有各自的參考值 中國男性腰圍90cm，女性腰圍80cm,1. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.

3、 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5. 2. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.,.,如何評(píng)估內(nèi)臟脂肪？,An ideal measure of body fat should be precise with small measurement error; accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perform; acceptable to the subject; well documented with publ

4、ished reference values.,Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399,.,評(píng)估內(nèi)臟脂肪：影像學(xué) or 腰圍？,影像學(xué)檢查被認(rèn)為是最精確的評(píng)估體脂分布的手段，可測量總脂肪、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪面積，其精度可達(dá)不超過1%的誤差。 腰圍是最常用的評(píng)估內(nèi)臟脂肪的“替代”手段，它與成人心血管風(fēng)險(xiǎn)有很強(qiáng)的相關(guān)性。腰圍和腰臀比是臨床最常用的指標(biāo)，其與內(nèi)臟脂肪的相關(guān)系數(shù)在0.5-0.8之間。,Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 38

5、9-399,.,CT顯示的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪,.,腰圍是評(píng)價(jià)中心性肥胖最常用的臨床指標(biāo),中國成人(18歲)超重/肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn),中國肥胖問題工作組. 中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南(試用), 2003； China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量顯著高于白種人和非洲人,納入已發(fā)表的與種族差異相關(guān)的內(nèi)臟型肥胖研究的亞組數(shù)據(jù) (共340亞組，來自195個(gè)研究) 不同性別和種族，根據(jù)CT測量的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪面積的比值平均數(shù)進(jìn)行比較,P0

6、.001, 1:與非洲人比較; 2: 與白種人比較.,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,根據(jù)腰圍四分位進(jìn)行分組，內(nèi)臟/皮下脂肪含量使用CT進(jìn)行測量,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比值,相同腰圍下，亞洲人較白種人內(nèi)臟脂肪含量更高,n=416,白種人,日本人,.,內(nèi)臟脂肪在不同種族中存在明顯差異,內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風(fēng)險(xiǎn),Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.

7、,.,內(nèi)臟型肥胖是中國人糖尿病發(fā)病的顯著危險(xiǎn)因素,多變量邏輯回歸模型中危險(xiǎn)因素與糖尿病發(fā)病之間的關(guān)系,上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成 (63例發(fā)展為糖尿病) 結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪90 cm2(內(nèi)臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加 校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,.,內(nèi)臟脂肪與心血管事件和癌癥相關(guān),*調(diào)整了年齡、性別、收縮壓及治療、糖尿病、血脂、吸煙及BMI,Framingham心臟研究的3086例受試者，中位隨訪5年，共發(fā)生90起心血管事件和14

8、1例癌癥，評(píng)估內(nèi)臟脂肪與事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 1. pii: S0735-1097(13)02554-0. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. Epub ahead of print,.,影像學(xué)檢查和腰圍是評(píng)估內(nèi)臟脂肪的主要臨床指標(biāo)；亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量相對(duì)高于其他種族 內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病、心血管代謝疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 有無藥物干預(yù)降低內(nèi)臟脂肪的研究？,小結(jié),.,動(dòng)物實(shí)驗(yàn): 利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟)脂肪沉積,1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:9410

9、3.,奧氮平/ 利拉魯肽,奧氮平,利拉魯肽,生理鹽水,腸系膜脂肪 (g),大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)1,雌性SD大鼠 (n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用,.,體重降低的2/3是脂肪組織的減少 (利拉魯肽1.8mg),利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.,LEAD-2研究,.,利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪,數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372

10、.,.,利拉魯肽治療3周即顯著減少腰圍和內(nèi)臟脂肪,日本2型糖尿病伴肥胖患者 20例 平均BMI: 28.35.2kg/m2 利拉魯肽治療206.4天 治療前后相比，腰圍、腰臀比和內(nèi)臟脂肪面積顯著降低,BMI, 體重指數(shù); W/H, 腰/臀比; eVFA, 評(píng)估內(nèi)臟脂肪面積,Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109,.,影像學(xué)檢查和腰圍是評(píng)估內(nèi)臟脂肪的主要臨床指標(biāo)；亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量相對(duì)高于其他種族 內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病、心血管代謝疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 利拉魯肽降低體重，以減少內(nèi)臟脂肪為主,小結(jié),.,主要內(nèi)容,關(guān)注內(nèi)臟脂肪,關(guān)注

11、脂肪肝,脂肪肝與內(nèi)臟脂肪相關(guān) 臨床研究顯示GLP-1RA改善肝臟脂肪變性 GLP-1RA改善脂肪肝的可能機(jī)制,.,內(nèi)臟脂肪與脂肪肝具有相關(guān)性,.,非酒精性脂肪肝(NAFLD)與中心性肥胖顯著相關(guān),CAP had a significant linear correlation with visceral fat area(all P value 0.001),A. whole population, B. male, C. female,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting. 2013 Bar

12、celona,CAP, controlled attenuation parameter, 受控衰減參數(shù),.,脂肪性肝病的診斷方法： Liver biopsy CT MRI(1H MRS) FibroScan Ultrasound 因缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，目前影像學(xué)檢查仍是首選。,脂肪肝的診斷與篩查,目前仍沒有廣泛適用的評(píng)估NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的篩查方法！,.,NAFLD風(fēng)險(xiǎn)自我評(píng)估量表的開發(fā),Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting.,樣本：2008-2010年韓國Ilsan醫(yī)院國民醫(yī)療保

13、險(xiǎn)服務(wù)數(shù)據(jù)庫中的15676例患者(男性8313例，女性7363例) 排除標(biāo)準(zhǔn)： 男性飲酒量140g/周,女性70g/周 存在肝臟疾病和甲狀腺異常 腹部超聲檢查確診NAFLD患者6455例,邏輯回歸分析與NAFLD 相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,.,NAFLD風(fēng)險(xiǎn)自我評(píng)估量表,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting.,自評(píng)量表分值范圍是015分。如果患者總分 8分，則提示具有NAFLD的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該咨詢醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。,.,NAFLD風(fēng)險(xiǎn)自我評(píng)估量表的驗(yàn)證與評(píng)價(jià),Kuang Joo Kim, et a

14、l. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting.,自評(píng)量表與腹部超聲結(jié)果比較：以8分為切點(diǎn)，可以篩出58%（男）和36%（女）的NAFLD患者。敏感性分別是80%和77%，特異性為67%和81%。 自評(píng)量表與目前發(fā)表的其他NAFLD 篩查公式計(jì)算結(jié)果比較，預(yù)測效力相當(dāng)。 自評(píng)量表分析指標(biāo)簡單、易得，可以在臨床不同人群中推廣使用。,NAFLD增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Anstee QM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jun;10(6):330-44.,當(dāng)前，尚未批準(zhǔn)任何藥物用于

15、治療2型糖尿病患者合并NAFLD； GLP-1類新型降糖藥能否同時(shí)改善NAFLD？,Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪變性 n=25 (利拉魯肽6例，艾塞那肽19例) GLP-1RA治療6個(gè)月 1H MRS檢測肝內(nèi)脂肪 治療后肝內(nèi)脂肪下降42%,GLP-1RA顯著降低肝內(nèi)脂肪含量,艾塞那肽治療3年，ALT顯著降低，作用長期維持 ALT改善程度與體重減輕相關(guān)，體重下降越多，ALT降低越明顯,GLP-1RA改善肝酶的作用可長期維持,Klonoff DC., et al. Curr Med Res Opin.

16、2008; 24(1): 275-86.,.,利拉魯肽改善肝臟炎癥和纖維化的作用更強(qiáng),Ohki, T., et al. The Scientific World Journal, 2012, ID 496453. doi:10.1100/2012/496453,利拉魯肽顯著改善APRI指數(shù),利拉魯肽顯著降低ALT水平,APRI指數(shù)(AST比血小板計(jì)數(shù)比值指數(shù))：反映肝纖維化程度指標(biāo),.,GLP-1受體激動(dòng)劑改善脂肪肝的可能機(jī)制,胰島素抵抗改善,直接作用？,.,人肝細(xì)胞存在GLP-1受體,以不同劑量exendin-4處理HepG2和Huh7細(xì)胞 GLP-1受體的mRNA 和蛋白表達(dá)增加(exen

17、din-4劑量100nM和500nM)，且與劑量增加相關(guān),Lee J, et al. PLoS ONE. 2012; 7(2): e31394.,.,Gupta NA., et al. Hepatology. 2010, 5(1): 158492.,GLP-1RA減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚,.,原代肝細(xì)胞培養(yǎng), GLP-1抑制脂肪合成酶的表達(dá)和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表達(dá),Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.,脂肪合成關(guān)鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化； 轉(zhuǎn)錄因子：SREBP-1

18、c，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，促進(jìn)脂肪合成，甘油三酯沉積； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，促進(jìn)游離脂肪酸的氧化，抑制脂質(zhì)沉積； 蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進(jìn)脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,.,Ben-Shlomo S. et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.,體外研究： GLP-1抑制肝細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá),體內(nèi)研究： DPP-4缺陷大鼠肝細(xì)胞促炎癥和促纖維化細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)下降,PAI-1：纖溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：結(jié)締組織生長因子；TGFB：轉(zhuǎn)化生長因子b；ANG：血管緊張素,GLP-1抗肝臟炎癥和纖維化的直接作用,可能的作用機(jī)制： 通過cAMP水平升高介導(dǎo),.,脂肪肝，尤其是NAFLD與內(nèi)臟脂肪顯著相關(guān) 研究證實(shí)GLP-1RA能顯著降低肝臟脂肪含量及炎癥和纖維化的臨床指標(biāo) GLP-1RA改善脂肪肝