中藥、天然藥物藥理毒理研究綜述資料62533

1、中藥、天然藥物藥理毒理研究綜述資料數(shù)據(jù)化申報(bào)地格式與內(nèi)容一.概述簡(jiǎn)要介紹申報(bào)品種地基本情況，包括：藥品名稱和注冊(cè)分類如有 附加申請(qǐng)需進(jìn)行說明.處方 組成,劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格處方中 是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌.毒性藥材地主要毒性 及日用量是否符合法定用量要求以新地有效部位或有效成分制成地 制劑,應(yīng)說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定地依據(jù)折合日用生藥量.原藥材、輔料地質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處.b5E2RGbCAP處方來源，擬申報(bào)地功能主治及適應(yīng)病癥用法用量 臨床人擬用 量，按60kg體重計(jì)算地g或mg/kg 或g或mg生藥/kg ）、用藥 特點(diǎn),擬定療程.plEanq

2、FDPw如為改變給藥途徑、改變劑型地品種，則需簡(jiǎn)要說明擬選擇新地 劑型、給藥途徑地合理性依據(jù)，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較新標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn) 地功能主治、日用生藥量是否一致.DXDiTa9E3d是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報(bào)道，相關(guān)地研究進(jìn)展情況說明 有關(guān)文獻(xiàn)綜述檢索工具、查詢范圍 包括時(shí)間）.RTCrpUDGiT簡(jiǎn)述研發(fā)背景和研發(fā)過程注冊(cè)申請(qǐng)人、全部實(shí)驗(yàn)單位 分別描述藥學(xué)、藥理毒理及臨床實(shí)驗(yàn)單位）.、主要研究結(jié)果地總結(jié)與評(píng)價(jià)1、主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)要說明所選擇地實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌溥m用于受試物功能主治地依據(jù)，重點(diǎn)描述各主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果.實(shí)驗(yàn)結(jié)果可按照先主要、后次要，先體 內(nèi)、后體外實(shí)驗(yàn)地順序，主要包括：動(dòng)物、劑

3、量組別 給藥途徑、時(shí) 間、頻次、劑量，相當(dāng)于臨床人用量地倍數(shù)關(guān)系等）、陽性組設(shè)立及 主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果等另外，建議將各實(shí)驗(yàn)結(jié)果以表格地方式列出，參見表1.5PCzVD7HxA表1藥效學(xué)研究總結(jié)實(shí)驗(yàn)工程模型給藥情況與臨床擬主要研究結(jié)果選擇劑量/濃度途徑用量地關(guān)時(shí)間系1232、 作用機(jī)制地研究：若為未在國內(nèi)上市銷售地有效成分 ，需明確是 否進(jìn)行了有關(guān)作用機(jī)制地研究，簡(jiǎn)述其主要研究結(jié)果若有相應(yīng)地國 內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道，簡(jiǎn)要描述主要文獻(xiàn)結(jié)果.jLBHrnALg3、一般藥理學(xué)研究：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別 給藥時(shí)間、途徑、劑量,相當(dāng)于藥效學(xué)劑量地關(guān)系）及主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果等建議將實(shí)驗(yàn)結(jié)果以表格地方式列出 參見表2.XHA

4、QX74J0X表2 一般藥理學(xué)研究總結(jié)實(shí)驗(yàn)工程動(dòng)物給藥情況與藥效學(xué)主要研究結(jié)果選擇劑量途徑時(shí)間/起效劑量/頻次臨床擬用量地關(guān)系精神神經(jīng) 系統(tǒng)一般行為 自主活動(dòng) 機(jī)能協(xié)調(diào) 催眠協(xié)同 其他心血管呼吸系統(tǒng)心血管呼吸其他4、毒理學(xué)研究4.1急性毒性實(shí)驗(yàn)分別簡(jiǎn)要描述不同種屬動(dòng)物或不同給藥途徑下所進(jìn)行地急性毒 性實(shí)驗(yàn)，包括動(dòng)物、給藥劑量 與臨床擬用劑量地倍數(shù)關(guān)系）和給藥 途徑對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果地描述應(yīng)包括：毒性表現(xiàn) 何種毒性反應(yīng)及程度、是否有毒效關(guān)系、出現(xiàn)毒性地最低劑量或毒性出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間 及恢復(fù)時(shí)間）、死亡情況 死亡出現(xiàn)時(shí)間，死亡前動(dòng)物表現(xiàn)，死亡后解 剖及病理檢查情況）、肉眼及病理檢查情況，半數(shù)致死量VLD

5、50）或最大耐受量MTD ）.盡量描述性別差異及毒性靶器官丄DAYtRyKfE 4.2長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)分別描述不同種屬動(dòng)物 如嚙齒類及非嚙齒類）地長(zhǎng)期毒性實(shí) 驗(yàn),包括動(dòng)物種屬、劑量組別 相當(dāng)于臨床擬用量地倍數(shù)）、給藥途 徑、給藥周期、主要觀察指標(biāo)及主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果 如一般表現(xiàn)，體重、進(jìn)食量，心電圖變化，血液學(xué),尿常規(guī)，血生化,骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組 織病理學(xué)檢查；動(dòng)物死亡情況，包括死亡前表現(xiàn)、死亡動(dòng)物地檢測(cè)結(jié) 果；以及其他需要特殊觀察指標(biāo)地結(jié)果）等.Zzz6ZB2Ltk明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，量效及時(shí)效關(guān)系4.3過敏性、溶血性和局部刺激性、依賴性實(shí)驗(yàn)溶血性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述體外和/或體內(nèi)實(shí)

6、驗(yàn)方法、受試物 是否 為擬臨床用制劑、批次）、溶劑對(duì)照地設(shè)立、實(shí)驗(yàn)結(jié)果 溶血發(fā)生地時(shí)間及試管號(hào)）.若出現(xiàn)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，是否做了進(jìn)一步觀察.簡(jiǎn) 要描述靜脈給藥地長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中是否觀察了相關(guān)指標(biāo)地改變 ，如紅 細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、膽紅素、尿蛋白、骨髓象等 .dvzfvkwMIl血管及肌肉刺激性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、劑量組別、給藥方式 肌肉注射、靜脈注射或滴注，給藥速度，濃度，給藥次數(shù)）、觀察 時(shí)間及實(shí)驗(yàn)結(jié)果 如給藥局部地肉眼觀察、評(píng)分情況及組織病理學(xué) 檢查結(jié)果等）.rqyn14ZNXI皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述完整及破損皮膚地制備方法、給藥 方式 部位、面積、固定方法、劑量或濃度、時(shí)間及頻次）及實(shí)

7、驗(yàn) 結(jié)果 肉眼觀察、評(píng)分、組織病理學(xué)檢查結(jié)果，全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā) 生時(shí)間及消退時(shí)間等）.EmxvxOtOco過敏性實(shí)驗(yàn) 全身主動(dòng)/被動(dòng)皮膚過敏實(shí)驗(yàn)）：簡(jiǎn)要描述實(shí)驗(yàn)方 法，包括動(dòng)物、劑量組別 含陰性及陽性對(duì)照）、致敏方式 途徑、 劑量、次數(shù)、抗血清制備等）、激發(fā)方式 途徑、劑量）簡(jiǎn)要描述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括全身過敏反應(yīng)地發(fā)生率和嚴(yán)重程度、持續(xù)及恢復(fù)時(shí) 間、死亡率等,以及被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)地抗體滴度或藍(lán)斑直徑 等.SixE2yXPq5依賴性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述身體依賴性實(shí)驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)結(jié)果 ，包括自 然戒斷實(shí)驗(yàn)、替代實(shí)驗(yàn)、催促實(shí)驗(yàn)、誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)等 簡(jiǎn)要描述精神依賴 性實(shí)驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括自身給藥實(shí)驗(yàn)等.6ewM

8、yirQFL4.4致突變實(shí)驗(yàn)微生物回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述菌株、劑量組別包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照、力口 S9或不加S9及受試物組）、實(shí)驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等.kavU42VRUs染色體畸變實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述細(xì)胞、劑量組別 包括空白對(duì)照、 溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照、加 S9或不加S9及受試物組）、實(shí)驗(yàn)方法及 實(shí)驗(yàn)結(jié)果等 .y6v3ALoS89微核實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別 包括空白對(duì)照、溶媒對(duì) 照、陽性對(duì)照）、給藥途徑、實(shí)驗(yàn)方法 如骨髓采樣等）及實(shí)驗(yàn)結(jié) 果等 .M2ub6vSTnP4.5生殖毒性實(shí)驗(yàn)一般生殖毒性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別與臨床擬用量地倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時(shí)間如雌雄交配前連續(xù)給藥

9、時(shí)間及交配后繼續(xù)給藥時(shí)間）、觀察指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等.OYujCfmUCw致畸敏感期毒性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別 與臨床擬用 量地倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期、觀察時(shí)間及主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果等.eUts8ZQVRd圍產(chǎn)期毒性實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別 與臨床擬用量地倍數(shù)關(guān)系）、給藥 途徑及時(shí)期、主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果等.4.6致癌實(shí)驗(yàn)短期致癌實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述不同地實(shí)驗(yàn)工程 如哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì) 胞惡性轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)及小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期實(shí)驗(yàn)）地細(xì)胞或動(dòng)物、劑量 組別包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照）、給藥方式 與細(xì)胞接觸時(shí)間及培養(yǎng)時(shí)間，給藥途徑及時(shí)間）及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等.sQsAEJkW5T長(zhǎng)期致癌實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別 包

10、括溶媒或賦形劑對(duì)照,空白對(duì)照）、給藥途徑、給藥時(shí)間及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等.GMsIasNXkA對(duì)上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議以表格地形式列出，參見表3.表3毒理學(xué)研究總結(jié)實(shí)驗(yàn)工程動(dòng)給藥情況與藥效學(xué)主要研究結(jié)果物劑量途徑時(shí)間/起效劑量/選頻次臨床擬用擇量地關(guān)系急性毒性長(zhǎng)期毒性制劑安全性刺激性血管刺激性肌肉刺激性皮膚刺激性溶血性過敏性全身主動(dòng)皮膚被動(dòng) 依賴性特殊毒性致突變回復(fù)突變?nèi)旧w畸變微核實(shí)驗(yàn)致畸一般生殖毒致畸敏感期圍產(chǎn)期致癌短期致癌長(zhǎng)期致癌注：根據(jù)所進(jìn)行地實(shí)驗(yàn)工程對(duì)表中內(nèi)容進(jìn)行填寫.5、藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述在不同種屬動(dòng)物 如嚙齒類及非嚙齒類）所進(jìn)行地藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，包括動(dòng)物、劑量組別、給藥途徑、動(dòng)物受

11、試狀態(tài) 麻醉或清醒）、生物樣本測(cè)定方法、方法學(xué)確證特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，標(biāo)準(zhǔn)曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況）簡(jiǎn)要描述 受試物或活性代謝產(chǎn)物地藥代動(dòng)力學(xué)主要結(jié)果：吸收 生物利用 度）、分布 血漿蛋白結(jié)合率、主要分布地組織或臟器）、代謝 主 要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄50%地受試物地代謝研究情況）、排泄 主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑地總排泄量）及是否為線 性動(dòng)力學(xué)過程，并提供以下主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：如消除半衰期 VT1/2 ）、表觀分布容積Vd ）、血藥峰濃度Cmax ）、血藥達(dá)峰 時(shí)間Tmax）、血藥濃度曲線下面 積AUC）、清除 率CL） 等.TlrRGchYzg簡(jiǎn)要描述緩、控釋

12、制劑中主要活性成分地藥代動(dòng)力學(xué)地緩、控 釋特性如果進(jìn)行了毒代動(dòng)力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)地實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果6、分析及評(píng)價(jià)6.1有效性分析及評(píng)價(jià)：重點(diǎn)分析各項(xiàng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)地量效關(guān)系 如起 效劑量，有效劑量范圍等）及時(shí)效關(guān)系 如起效時(shí)間，藥效持續(xù)時(shí)間或 最佳作用時(shí)間等），并對(duì)藥理作用特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià) .7EqZcWLZNX6.2安全性分析及評(píng)價(jià)：結(jié)合一般藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)分析急性毒 性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中地毒性劑量反應(yīng)關(guān)系 中毒及/或致死劑量、安全劑量或安全范圍）、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系毒性出現(xiàn)地時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)地可逆程度受試物在實(shí)驗(yàn)濃度和/或劑量下是否具有溶血性、過敏性、局部刺激性及

13、依賴性重點(diǎn)分析致突變、生殖毒性及致癌實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)地陽性結(jié)果地劑量反應(yīng) 關(guān)系,明確其毒性作用特點(diǎn)綜合分析及評(píng)價(jià)各項(xiàng)安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間 地相關(guān)性及種屬差異性如急性毒性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)所觀察到地毒性反應(yīng)、毒性靶器官地相關(guān)性；靜脈注射地長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與過敏 性、溶血性及局部刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果地相關(guān)性；體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 結(jié)果地相關(guān)性；嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物毒性反應(yīng)地差異性等.lzq7IGfO2E6.3機(jī)理分析：重點(diǎn)分析受試物和/或活性代謝產(chǎn)物地藥代動(dòng)力學(xué)特 征,如體內(nèi)地吸收、分布、代謝、排泄過程，特別是吸收速率和程度，藥物分布地主要臟器，消除地主要途徑，與血漿蛋白地結(jié)合程度等評(píng) 價(jià)受試物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)地

14、關(guān)系 是否為線性動(dòng)力學(xué)過程）.分析與評(píng)價(jià)緩、控釋制劑中主要活性成分地藥代動(dòng)力學(xué)地緩、控釋 特性 .zvpgeqJIhk6.4藥理、毒理及藥代之間相關(guān)性分析計(jì)算藥效學(xué)起效劑量與毒理學(xué)安全劑量地倍數(shù)關(guān)系，及與臨床擬用劑量地倍數(shù)關(guān)系，初步判斷其安全范圍.分析藥效學(xué)、毒理學(xué)與藥 代動(dòng)力學(xué)結(jié)果之間地相關(guān)性.如藥效學(xué)作用部位、毒理學(xué)毒性靶器官 及受試物分布和/或消除途徑之間地關(guān)系，吸收速率與起效時(shí)間地關(guān)系 作用維持時(shí)間與藥物消除速率地關(guān)系.若不同實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)研究結(jié)果存 在不一致性，則應(yīng)闡明其主要差異，分析其可能原因.NrpoJac3v16.5藥理毒理與其他專業(yè)間地相關(guān)性分析與藥學(xué)研究間地相關(guān)性分析：綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間地關(guān)系.當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方中藥材 特點(diǎn)不相符合，而又難以解釋地毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析其 毒性產(chǎn)生地可能原因，并闡明工藝地合理性