凝膠劑大作業(yè)

1、燕京理工學(xué)院Yanching Institute of Technology20142015學(xué)年第二學(xué)期藥劑學(xué)試卷題目： 凝膠劑 學(xué)院： 化工與材料工程學(xué)院 專業(yè)： 化工與制藥 學(xué)號： 姓名： 指導(dǎo)教師： 教研室主任（負(fù)責(zé)人）： 2015年 6 月 10日凝膠劑姓名化工與制藥專業(yè) 化藥1204班 學(xué)號指導(dǎo)教師摘 要本文介紹凝膠劑的基本概念與特點,綜述了特比萘芬凝膠處方及制備工藝。針對不同方法制備的特比萘芬凝膠,選擇合適的優(yōu)化方法篩選處方與制備工藝,可以達到提高特比萘芬凝膠劑制備工藝簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控的目的。關(guān)鍵詞：凝膠劑 特比萘芬凝膠 制備工藝前 言隨著藥物新劑型研究的不斷深入，一種新型

2、的外用藥物制劑-凝膠劑 開始引起藥劑研究人員的重視。作為新型的藥物制劑，凝膠劑廣泛應(yīng)用于緩釋、控釋等新型給藥系統(tǒng)，可分為全身用凝膠劑和局部凝膠劑兩類。由于凝膠具有良好的生物相容性，對藥物釋放具有緩釋、控釋作用，制備工藝簡單且形狀美觀，易于涂布使用，局部給藥后易吸收，不僅避免了口服給藥存在的胃腸道首過效應(yīng)，而且使副 作用大大減?。煌瑫r，水溶性凝膠劑給藥后皮膚表面的藥股不粘衣物，也使患 者樂于接受。近年來凝膠劑成為局部外用制劑的研發(fā)熱點。1 凝膠劑的定義凝膠劑指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)之分，屬雙相分散系統(tǒng)的凝膠劑是小分子

3、無機藥物膠體微粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，也稱混懸凝膠劑，如氫氧化鋁凝膠。局部應(yīng)用的凝膠劑系單項分散系統(tǒng)，又分為水性凝膠劑和油性凝膠劑。2 凝膠劑的物化性質(zhì)和特點2.1 凝膠劑的物化性質(zhì)凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或型的稠厚液體或半固體制劑。除另有規(guī)定外，凝膠劑限局部用于皮膚及如鼻腔、陰道和直腸。乳狀液型凝膠劑又稱為乳膠劑。由高分子基質(zhì)如西黃蓍膠制成的凝膠劑也可稱為膠漿劑。小分子無機藥物（如氫氧化鋁）凝膠劑是由分散的藥物小粒子以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，屬兩相分散系統(tǒng)，也稱混懸型凝膠劑。混懸型凝膠劑可有變性，靜止時形成半固體而攪拌或振搖時成為液體。凝膠劑基質(zhì)屬單相分散系

4、統(tǒng)，有水性與油性之分。水性凝膠基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構(gòu)成；油性凝膠基質(zhì)由液狀石蠟與聚乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。2.2 水性凝膠基質(zhì)的特點水性凝膠基質(zhì)大多在水中溶脹成水性凝膠(hydrogel)而不溶解。本類基質(zhì)一般易涂展和洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液不妨礙皮膚正常功能。還由于粘滯度較小而利于藥物，非凡是水溶性藥物的釋放。本類基質(zhì)缺點是潤滑作用較差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑，且量較其他基質(zhì)大。3 凝膠劑的常用輔料和制備工藝3.1卡波姆基質(zhì)卡波姆基質(zhì)是水性凝膠劑最常用的基質(zhì)，此基質(zhì)對酸、堿、醇都有一定的耐受性；

5、能耐受低溫貯存和高壓濕熱滅菌，但不能耐受鹽類；有良好的生物相容性，對眼和皮膚沒有刺激。卡波姆基質(zhì)美觀且制備工藝簡單?，F(xiàn)對其常用輔料分述如下。3.1.1卡波姆卡波姆為丙烯酸類聚合物，含有很多羧基，在水中溶脹不溶解，通過與堿中和成凝膠。常用型號有941、934、940，常用濃度0.2%1.5，可根據(jù)制劑稠度的要求隨意調(diào)節(jié)濃度。方法是將卡波姆加入到適量的水中充分?jǐn)嚢枞苊洠捎眠厰嚢柽吋尤氲姆椒蛇_到快速溶脹的目的。溶脹卡波姆的過程中應(yīng)避免形成被水包圍的卡伯姆小塊，因會給溶脹造成困難。3.1.2堿用于中和卡波姆的堿多為三乙醇胺、氫氧化鈉、乙二胺、月桂胺、碳酸氫鈉等。一般pH值在511之間凝膠比較穩(wěn)定，

6、在pH612時最為黏稠，可根據(jù)制劑需要調(diào)節(jié)堿的使用量，以獲得不同的pH值。堿的加入方法：攪拌下加入到卡波姆溶脹物中，可先加堿后加藥液，也可與藥液同時加入，還可最后加入。幾種加入方法因藥物性質(zhì)的不同而效果可能不同，應(yīng)多試為準(zhǔn)。此外，為避免刺激，眼用凝膠一般使用氫氧化鈉作為中和堿，不使用胺類堿，氫氧化鈉的優(yōu)點是所制凝膠對黏膜刺激性小，缺點是因含有陽離子，所制凝膠會產(chǎn)生乳光。3.1.3保濕劑、溶劑常用保濕劑為甘油、丙二醇，用量多在5%15%之間，甘油保濕效果較好，刺激性小。丙二醇促透皮吸收效果好，對藥物的溶解性能一般較甘油好，但刺激性較甘油大。常用溶劑為水、甘油、丙二醇、乙醇。水溶性藥物一般直接以水

7、為溶劑。若藥物為水難溶性，單靠加大甘油或丙二醇的量仍不能解決，可考慮加入乙醇（僅限于皮膚外用制劑），乙醇的使用量根據(jù)溶解效果調(diào)整，沒有限制。3.1.4增溶劑若藥物為水難溶性，雖然可以溶解在所加溶劑里，但在凝膠制備過程中有時還會析出，故需加入增溶劑。常用增溶劑為吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、平平加O等。吐溫-80增溶效果好，刺激性小，可用于各種凝膠，但若使用量較大，常使凝膠發(fā)黃，影響外觀；聚氧乙烯氫化蓖麻油刺激性小、增溶效果較好，所成凝膠常為無色透明但微帶乳光；平平加O增溶效果好，加入合適的量，常可得到無色透明凝膠，外觀很好，但一般只適合皮膚外用。增溶劑的使用量因主藥及使用部位的不同而異，用量

8、越少越好。3.1.5抗氧劑、防腐劑、促滲透劑卡波姆基質(zhì)制成的凝膠通常需加入抗氧劑和防腐劑。常用抗氧劑為各種亞硫酸鹽、半胱氨酸、二叔丁基羥基甲苯（BHT）、山梨酸鉀等，并常配以乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡(luò)合劑。抗氧劑以亞硫酸鹽為最常用，使用時要考慮它含有陽離子，加入量不可過多。常用防腐劑為尼泊金類、硫柳汞、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酸及其鈉鹽等，若基質(zhì)中已含有大量乙醇，則可以考慮不用加入防腐劑。皮膚外用凝膠可加入促滲透劑，常用的有氮酮。3.1.6處方及制備工藝舉例3.1.6.1硝酸咪康唑凝膠劑處方卡波姆9401.0g，三乙醇胺1.2g，甘油8g，乙醇50ml，聚氧乙烯氫化蓖麻油6g，硝酸咪康唑2

9、g，亞硫酸氫鈉0.05g，乙二胺四乙酸二鈉0.05g，氮酮1ml，加水至100g。3.1.6.2制備工藝取處方量亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解于適量水中，攪拌下加入處方量卡波姆，繼續(xù)攪拌至溶脹均勻；取處方量硝酸咪康唑攪拌溶解于50ml乙醇中，加入處方量甘油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、氮酮攪拌均勻，加入剩余量的水，攪拌均勻得硝酸咪康唑溶液，將此溶液加入到卡波姆溶脹物中，攪勻，加入處方量三乙醇胺，攪拌均勻，得無色透明硝酸咪康唑凝膠。3.2纖維素類基質(zhì)3.2.1羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素（HPMC）也是一種優(yōu)良的凝膠劑基質(zhì)，其特點為制備工藝簡單，穩(wěn)定性好，生物相容性好，刺激性小，產(chǎn)品美觀，涂展舒適。HPM

10、C還廣泛用于化妝品領(lǐng)域。常用HPMC的黏度從0.005Pas到10Pas不等。一般進口的HPMC質(zhì)量較好，所成凝膠一般為無色透明。國產(chǎn)HPMC質(zhì)量也可，只是溶于水后有輕微乳光。此外，HPMC在熱水中溶解度較小，易析出，所以HPMC為基質(zhì)制成的凝膠不適合高溫滅菌。3.2.1.1處方及制備工藝舉例3.2.1.1.11鹽酸麻黃堿鼻用凝膠劑處方 鹽酸麻黃堿1g，HPMC（黏度4Pas）1.5g，硼酸1.8g，硼砂0.005g，苯扎溴銨溶液（5）2g，甘油5g，加水至100g。3.2.1.1.2制備工藝取處方量鹽酸麻黃堿、硼酸、硼砂、甘油、苯扎溴銨溶液，加水約90g，攪拌溶解，加熱至8590，加入處方量

11、HPMC攪拌，使其充分分散、水合，邊攪拌邊冷卻至40，加水至90g，攪勻，即得無色透明凝膠。3.2.2甲基纖維素甲基纖維素（MC）也常用做凝膠劑基質(zhì)。甲基纖維素不溶于熱水，在冷水中可溶脹至透明，用法與羥丙甲纖維素相同。所制凝膠一般為無色透明，穩(wěn)定性好，但涂展舒適度較羥丙甲纖維素稍差。3.2.3羧甲基纖維素納羧甲基纖維素納（CMC-Na）是一種具有黏合、助懸、增稠、乳化、緩釋作用的纖維素衍生物，具有吸濕性，易于分散在水中形成澄明的膠狀液，在半固體中用作凝膠基質(zhì)。在pH7左右保護膠體性最佳，對熱較穩(wěn)定，但在20以下，黏度迅速上升，45左右變化不明顯，80以上較長時間加熱可顯著降低黏度。3.2.3.

12、1處方及制備工藝舉例3.2.3.1.1丁卡因凝膠劑的處方丁卡因4g，CMC-Na3g，丙二醇20g，乙醇26g，加水至100g。3.2.3.1.2制備工藝取處方量CMC-Na，加入處方量乙醇及適量水，放置過夜，使其充分溶脹，將丁卡因溶于丙二醇和適量水中，攪拌下分次加入到CMC-Na溶脹物中，最后加水至足量，攪拌均勻，得淡黃色透明凝膠。此外還有羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素等纖維素衍生物均可用于制備水性凝膠劑。33殼聚糖基質(zhì)殼聚糖是甲殼素進行部分或完全脫乙酰化產(chǎn)物，屬大分子陽離子聚合物，在水中可形成凝膠。形成凝膠后可以包裹藥物，既可減輕對皮膚及胃腸道的刺激，又可控制藥物的釋放速度。4 凝

13、膠在藥劑學(xué)中的應(yīng)用水性凝膠劑按使用部位的不同可分為皮膚外用凝膠、鼻用凝膠、眼用凝膠、陰道凝膠、直腸凝膠、口服凝膠等。目前國內(nèi)上市的水性凝膠主要有抗菌藥、非甾體抗炎藥、抗過敏藥、抗病毒藥、抗真菌藥、局部用藥及皮膚科常用藥等。41 經(jīng)皮給藥 近年來，凝膠以優(yōu)良的成型性、韌彈性、載藥量大、釋藥性好和無毒無刺激性等優(yōu)點，在治療皮膚疾病方面廣泛應(yīng)用，而透皮吸收也作為全身給藥的一個途徑得到推廣。尹莉芳25以卡波姆為基質(zhì)，將非甾體類抗炎藥美洛昔康(meloxicam)制成經(jīng)皮給藥的凝膠劑，改口服為外用，避免了藥物對胃部的刺激。經(jīng)皮給藥較多的還有雙氯芬酸鈉凝膠、替硝唑凝膠、復(fù)方補骨脂凝膠、復(fù)方雙黃冰凝膠等。4

14、2 經(jīng)口給藥 經(jīng)口給藥后，凝膠能在口腔、胃、小腸、結(jié)腸4個主要部位釋藥，并在生物液體參與下，通過控制凝膠的膨脹性質(zhì)或生物黏附性質(zhì)對藥物起控釋作用；也能通過黏附于特定的部位，增加局部給藥濃度，促進藥物在釋放點的吸收，達到定位釋放的目的。金孝靈26研制了復(fù)方替硝唑凝膠用于治療口腔潰瘍，有效率在90%以上。43 眼部給藥 由于眼部的保護機制，如淚液沖洗、眨眼、角膜的低滲透性等許多生理學(xué)因素，制約了眼部給藥途徑的應(yīng)用。普通的滴眼液會被快速消除，藥物吸收受限，導(dǎo)致生物利用度較低。凝膠則因有黏彈性能提供抵抗淚液裝置。 眼用凝膠制劑分為預(yù)先已形成的親水凝膠和在位形成的親水凝膠，后者的優(yōu)點是給藥時為液體，給藥

15、后作為凝膠能在眼部長時間停留，給藥劑量準(zhǔn)確，重現(xiàn)性好。如左氧氟沙星滴眼液易流失，需多次使用患者依從性差，而將左氧氟沙星制成凝膠劑，透明性好，用后不影響視線，不易流失藥材。44 鼻腔給藥 由于一些凝膠對鼻黏膜有較強的黏附性，因而以凝膠為基質(zhì)的給藥系統(tǒng)可延長藥物在鼻腔的停留時間，增加局部給藥濃度，在全身給藥中還可提高血藥濃度。 由環(huán)丙沙星與麻黃素組方的親水性滴鼻劑28，采用卡波姆940為基質(zhì)，有利于藥物滲透，且黏度增 大，接觸時間延長，有利于提高鼻黏膜的吸收量。此類凝膠劑既有局部作用，也可通過鼻黏膜吸收而起到全身作用。45 陰道給藥 通過陰道給藥的凝膠制劑可用于不同的治療目的，如避孕、抗菌、抗病毒

16、、增強免疫、促宮頸成熟、保胎、引產(chǎn)等。由于凝膠劑與人體的黏膜組織有很好的黏附性，有利于藥物在病灶局部發(fā)揮藥效，因此各種用于治療婦科疾病的藥物相繼被制成凝膠劑。謝勝祥29以卡波姆為基質(zhì)，用量為2%，制備己烯雌酚凝膠，用于治療老年性陰道炎和外陰炎，取得滿意的療效。36 直腸給藥 直腸是藥物吸收進入全身循環(huán)的最低部位，因此對于首過效應(yīng)大的藥物，直腸給藥是一種有效途徑。凝膠對直腸黏膜有較強的黏附能力，又能對藥物起到控釋作用，并且相容性好，可作為理想的直腸給藥系統(tǒng)。 趙永慧等30 采用家兔直腸腸系膜靜脈插管在體 吸收試驗方法，測定雙黃連凝膠直腸給藥后其有效成分黃芩苷的血藥濃度，結(jié)果雙黃連凝膠直腸給藥后黃

17、芩苷的吸收較雙黃連栓快且持續(xù)時間長。5 新技術(shù)在凝膠劑中的應(yīng)用5.1環(huán)境敏感性凝膠環(huán)境敏感性凝膠是利用凝膠所具有的一些性質(zhì)，如對溫度、電場、磁場、光、pH、離子強度等敏感，得到釋藥可控的凝膠，是一種理想的自調(diào)式給藥系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于智能型給藥系統(tǒng)中。隨著智能材料研究工作的深入開展，研究和發(fā)展具有雙（多）重響應(yīng)功能的智能材料已成為這一前沿領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。如“溫、pH雙重敏感凝膠”“溫、光敏凝膠”“熱敏、磁響應(yīng)性高分子凝膠微球”等。5.2 脂質(zhì)體凝膠由于脂質(zhì)體的類生物膜結(jié)構(gòu)，提高了凝膠劑中藥物的透皮吸收速率，使藥物累積透過量高于普通凝膠劑。普通凝膠劑中藥物易流失，而脂質(zhì)體凝膠劑有藥物貯庫效應(yīng)，可

18、增加藥物在皮膚中的滯留時間而達到緩釋目的。有學(xué)者進行了5氟尿嘧啶脂質(zhì)體凝膠劑與5氟尿嘧啶普通凝膠劑的經(jīng)皮滲透實驗，測得脂質(zhì)體凝膠劑24h的藥物濃度為1586g/L，明顯高于普通凝膠劑的912g/L。5.3 環(huán)糊精包合物在凝膠劑中的應(yīng)用辛蒿鼻炎凝膠劑主要用來治療慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻竇炎等，其主要組成部分辛夷、白芷均含有揮發(fā)油，為了減少揮發(fā)油成分的損失，提高生物利用度，將其制成環(huán)糊精包合物。替硝唑經(jīng)環(huán)糊精包合后，溶解度和溶出度均有顯著增加，在此基礎(chǔ)上將包合物研制成凝膠，陰道給藥用于婦科炎癥的治療，取得了滿意的效果。結(jié) 論綜上所述，凝膠劑作為一種可制成不同給藥類型的新劑型，在局部使用時具有很多的

19、發(fā)展空間，越來越多的引起研究者的重視和關(guān)注。隨著凝膠劑的應(yīng)用范圍的不斷拓寬、新材料的不斷出現(xiàn)和臨床應(yīng)用的進一步增多。將在局部外用給藥系統(tǒng)中更多的展現(xiàn)出其優(yōu)勢效用。參考文獻1奚念朱藥劑學(xué)M第3版北京:人民衛(wèi)生出版社，1994:5422姜洪芳，汪國華丹皮酚復(fù)乳型凝膠的制備J中成藥，2001，23(3): 1733王 薇，余愛榮，劉祖雄復(fù)方苦參殼聚糖凝膠劑的制備與臨床應(yīng)用J中國藥師，2006，9(6):524 4SherriffM，EneverRPPheologicalanddrugreleasepropertiesofoil gelsontainingcolloidalsilicondioxide

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