糖尿病和高血脂癥個(gè)體化藥物治療(1)

1、整理ppt1 糖尿病和高脂血癥個(gè)體化藥物治療 整理ppt2 個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療 Polymorphic metabolic enzyme Drugs pharmacokinetics pharmacodynamics Polymorphic transporter Polymorphic receptor 整理ppt3 個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療 個(gè)體化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ) 基因在所有人類(lèi)疾病和健康中起重要作用基因在所有人類(lèi)疾病和健康中起重要作用 人類(lèi)基因組序列為發(fā)現(xiàn)疾病基因提供了基礎(chǔ)人類(lèi)基因組序列為發(fā)現(xiàn)疾病基因提供了基礎(chǔ) 遺傳信息對(duì)疾病診斷、治療和預(yù)后有重要作用遺傳信息對(duì)疾

2、病診斷、治療和預(yù)后有重要作用 個(gè)人遺傳信息在醫(yī)療保健中起著重要作用個(gè)人遺傳信息在醫(yī)療保健中起著重要作用 遺傳信息已用于藥物的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)遺傳信息已用于藥物的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià) 個(gè)體化個(gè)體化 整理ppt4 Prevalence of T2DM 整理ppt5 糖尿病個(gè)體化藥物治療糖尿病個(gè)體化藥物治療 糖尿病概況糖尿病概況 藥物效應(yīng)個(gè)體差異藥物效應(yīng)個(gè)體差異 個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥 p 磺脲類(lèi)磺脲類(lèi) p 噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi) p 氯茴苯酸類(lèi)氯茴苯酸類(lèi) p 雙胍類(lèi)雙胍類(lèi) p CYP450 p 轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體OAYP,OCT,MDR p PPAR過(guò)氧化物酶體增生激活受體過(guò)氧化物酶體增生激活受體(PPAR ) p 發(fā)

3、生與致病發(fā)生與致病 p 治療治療 整理ppt6 糖尿病糖尿病是全球第是全球第4位致死性疾病，在中國(guó)是第位致死性疾病，在中國(guó)是第3位致死因素。位致死因素。 目前全球約有目前全球約有2.39億人患有糖尿病。中國(guó)約有億人患有糖尿病。中國(guó)約有2500萬(wàn)糖尿萬(wàn)糖尿 病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達(dá)到病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達(dá)到4000 萬(wàn)人。到萬(wàn)人。到2025年，中國(guó)患者預(yù)計(jì)可達(dá)年，中國(guó)患者預(yù)計(jì)可達(dá)5000萬(wàn)以上。萬(wàn)以上。 在發(fā)達(dá)國(guó)家上升在發(fā)達(dá)國(guó)家上升45， 在發(fā)展中國(guó)家上升在發(fā)展中國(guó)家上升200 糖尿病患病率呈全球糖尿病患病率呈全球 性增加，性增加，發(fā)展中國(guó)家發(fā)展中國(guó)家尤

4、尤 為明顯為明顯 整理ppt7 糖尿病發(fā)生與致病糖尿病發(fā)生與致病 一、糖尿病一、糖尿病 由于遺傳、環(huán)境、免疫等因素相互作用，導(dǎo)致由于遺傳、環(huán)境、免疫等因素相互作用，導(dǎo)致胰胰 島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，引起蛋白質(zhì)、脂肪、水和電，引起蛋白質(zhì)、脂肪、水和電 解質(zhì)等一系列解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。代謝紊亂綜合征。 典型特征：典型特征：高血糖為主要標(biāo)志，并伴有高血糖為主要標(biāo)志，并伴有“三多一少三多一少”癥癥 。 診斷診斷：空腹血糖：空腹血糖：7mmol/L 或餐后血糖：或餐后血糖： 11.1mmol/L 三多：多飲、多食、多尿 一少：體重減少 整理ppt8 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)

5、整理ppt9 糖尿病并發(fā)癥的分類(lèi)糖尿病并發(fā)癥的分類(lèi) 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管 酮癥酸中毒酮癥酸中毒 高滲性昏迷高滲性昏迷 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 冠心病冠心病 腦卒中腦卒中 外周血管病外周血管病 糖尿病腎病糖尿病腎病 視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變 神經(jīng)病變神經(jīng)病變 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 整理ppt10 臨臨 床床 分分 型型 妊娠期才發(fā)現(xiàn)或才被診斷妊娠期才發(fā)現(xiàn)或才被診斷 的糖尿病或糖耐量異常。的糖尿病或糖耐量異常。 2型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病型糖尿病 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 其他特殊類(lèi)型其他特殊類(lèi)型 胰島胰島細(xì)胞破壞，使胰島細(xì)胞破壞，使胰島 素分泌絕對(duì)不足。素分泌絕對(duì)不

6、足。 多見(jiàn)于青少年，必須用胰島素治療多見(jiàn)于青少年，必須用胰島素治療 胰島素分泌異常和靶組織胰島素分泌異常和靶組織 對(duì)胰島素敏感性降低。對(duì)胰島素敏感性降低。 多見(jiàn)于中老年，多見(jiàn)于中老年， （多）飲食控制口服降糖藥；（少）用胰島素（多）飲食控制口服降糖藥；（少）用胰島素 胰島細(xì)胞功能的遺傳缺陷胰島細(xì)胞功能的遺傳缺陷 胰島素作用的遺傳缺陷胰島素作用的遺傳缺陷 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病感染、藥內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病感染、藥 物或化學(xué)物質(zhì)等。物或化學(xué)物質(zhì)等。 包括營(yíng)養(yǎng)不良型、繼發(fā)性糖尿病等包括營(yíng)養(yǎng)不良型、繼發(fā)性糖尿病等 整理ppt11 糖尿病發(fā)病機(jī)制糖尿病發(fā)病機(jī)制 1 型型 糖糖 尿尿 病病 發(fā)發(fā) 病病 機(jī)機(jī) 制制 環(huán)境

7、因素環(huán)境因素 遺傳因素遺傳因素 免疫紊亂免疫紊亂 HLAII類(lèi)基因類(lèi)基因-DR3和和DR4 病毒感染（柯薩奇）病毒感染（柯薩奇） 某些食物（牛奶）、化學(xué)制劑某些食物（牛奶）、化學(xué)制劑 胰島胰島B細(xì)胞免疫性損害細(xì)胞免疫性損害 GAD、ICA、IAA等（等（+） 1型糖尿病型糖尿病 胰島胰島B細(xì)胞進(jìn)行性廣泛破細(xì)胞進(jìn)行性廣泛破 壞達(dá)壞達(dá)90%以上至完全喪失以上至完全喪失 整理ppt12 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 遺傳遺傳環(huán)境環(huán)境 2型糖尿病型糖尿病 正正 常常 胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素分泌胰島素分泌 糖尿病基因糖尿病基因 糖尿病相關(guān)基因糖尿病相關(guān)基因 肥胖肥胖 飲食飲食 活動(dòng)活動(dòng)

8、20 30 40 50 60 年齡年齡( (歲歲) ) 糖尿病發(fā)病機(jī)制糖尿病發(fā)病機(jī)制 整理ppt13 糖尿病的治療糖尿病的治療 目前不能根治目前不能根治 p主要是：控制血糖到正常水平，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。主要是：控制血糖到正常水平，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。 p藥物包括：藥物包括：胰島素和口服降糖藥。胰島素和口服降糖藥。 治療糖尿病的原則治療糖尿病的原則 o總體原則：總體原則：早期治療、長(zhǎng)期治療、綜合治療、早期治療、長(zhǎng)期治療、綜合治療、治療措施個(gè)體化治療措施個(gè)體化 o治療要點(diǎn)：治療要點(diǎn)：國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出糖尿病現(xiàn)代治療的）提出糖尿病現(xiàn)代治療的5個(gè)個(gè) 要點(diǎn)：糖尿病教育、飲食控

9、制、運(yùn)動(dòng)治療、血糖監(jiān)測(cè)、藥物治要點(diǎn)：糖尿病教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、血糖監(jiān)測(cè)、藥物治 療療 o治療目標(biāo)：治療目標(biāo)：糾正代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問(wèn)題的癥狀，糾正代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問(wèn)題的癥狀， 防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)壽命，降低病死率，提高生活防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)壽命，降低病死率，提高生活 質(zhì)量。質(zhì)量。 整理ppt14 口服降糖藥分類(lèi)口服降糖藥分類(lèi) 針對(duì)胰島素不足的藥物針對(duì)胰島素不足的藥物 1、細(xì)胞修復(fù)劑或再生劑細(xì)胞修復(fù)劑或再生劑 2、胰島素制劑、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑、胰島素促泌劑 （1）磺酰脲類(lèi)藥物）磺酰脲類(lèi)藥物 （2）苯

10、丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）類(lèi)胰高糖素肽）類(lèi)胰高糖素肽-1 針對(duì)胰島素抵抗的藥物針對(duì)胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類(lèi)（胰、噻唑烷二酮類(lèi)（胰 島素增敏劑）島素增敏劑） 2、雙胍類(lèi)藥物、雙胍類(lèi)藥物 3、胰島素受體激動(dòng)劑、胰島素受體激動(dòng)劑 4、L-酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化學(xué)元素、化學(xué)元素 針對(duì)葡萄糖產(chǎn)生過(guò)多的藥物針對(duì)葡萄糖產(chǎn)生過(guò)多的藥物 1、-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑、糖異生抑制劑 口口 服服 降降 糖糖 藥藥 整理ppt15 常用口服降糖藥的應(yīng)用劑量范圍常用口服降糖藥的應(yīng)用劑量范圍 類(lèi)類(lèi) 別別藥 物 劑 量 范 圍 磺脲類(lèi)磺

11、脲類(lèi) 甲苯磺丁脲5002000mg/日 格列吡嗪2.520mg/日 格列美脲16mg/日 格列喹酮15180mg/日 格列本脲510mg/日 噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi) 羅格列酮48mg/日 吡格列酮1530mg/日 氯茴苯酸類(lèi)氯茴苯酸類(lèi) 瑞格列奈0.54mg/日 那格列奈60120mg/日 雙胍類(lèi)雙胍類(lèi) 苯乙雙胍25-75mg/日 二甲雙胍250mg750mg/日 藥物效應(yīng)多態(tài)性藥物效應(yīng)多態(tài)性 整理ppt16 治療個(gè)體差異治療個(gè)體差異 常用口服降糖藥的應(yīng)用劑量 范圍波動(dòng)幅度很大 目前治療模式下存在問(wèn)題目前治療模式下存在問(wèn)題治療個(gè)體差異治療個(gè)體差異 有研究表明，30的患者在 服用正常劑量的二甲雙

12、胍時(shí) 會(huì)出現(xiàn)較為明顯的胃腸道反 應(yīng)，少數(shù)患者還會(huì)發(fā)生更為 嚴(yán)重的乳酸性酸中毒 口服降糖藥口服降糖藥 藥在療效和藥在療效和 不良反應(yīng)存不良反應(yīng)存 在明顯個(gè)體在明顯個(gè)體 差異，呈現(xiàn)差異，呈現(xiàn) 多樣化結(jié)果多樣化結(jié)果 Bailey CJBiguanides and NIDDMDiabetes Care 1992；15：755-772 整理ppt17 類(lèi)類(lèi) 別別藥藥 物物相相 關(guān)關(guān) 基基 因因 磺脲類(lèi)磺脲類(lèi) 甲苯磺丁脲 CYP2C9 CYP2C19 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi) 羅格列酮 CYP2C8 CYP2C9 PPARr 曲格列酮 吡格列酮 氯茴苯酸類(lèi)氯茴苯酸類(lèi)

13、 瑞格列奈 CYP2C8 CYP3A 那格列奈 雙胍類(lèi)雙胍類(lèi) 苯乙雙胍 OCT1 OCT2 二甲雙胍 常用口服降糖藥與影響其療效的相關(guān)基因常用口服降糖藥與影響其療效的相關(guān)基因 整理ppt18 藥物代謝酶的遺傳變異藥物代謝酶的遺傳變異 1. CYP450(cytochrome P450) p Catabolizing drug into inactive metabolites p Bioactivating prodrugs into their active forms 整理ppt19 藥物代謝酶的遺傳變異藥物代謝酶的遺傳變異 降糖藥相關(guān)降糖藥相關(guān) CYP450 主要多態(tài)性主要多態(tài)性 CYP

14、2C9*3: 導(dǎo)致代謝活性降低導(dǎo)致代謝活性降低 CYP2C8*3: 導(dǎo)致代謝活性降低導(dǎo)致代謝活性降低 CYP2C19*2、*3:導(dǎo)致代謝活性缺失導(dǎo)致代謝活性缺失 CYP3A5*3: 導(dǎo)致代謝活性降低導(dǎo)致代謝活性降低 整理ppt20 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳變異藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳變異 p有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多體OATP p有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT p多藥耐藥相關(guān)蛋白MDR 2.肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 整理ppt21 藥物代謝酶的遺傳變異藥物代謝酶的遺傳變異 SLCO1B1 T521C、11187GA: 轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低 OCT1 P341L、P283L: 轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低或缺失轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低或缺失 MDR1 C3435T、

15、G2677T：轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低：轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低 整理ppt22 受體的遺傳變異受體的遺傳變異 3. 過(guò)氧化物酶體增生激活受體過(guò)氧化物酶體增生激活受體(PPAR ) 高選擇性和強(qiáng)激動(dòng)藥為高選擇性和強(qiáng)激動(dòng)藥為噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi) （TZDsTZDs）: :羅格列酮羅格列酮 、吡格列酮等、吡格列酮等 屬激素受體超家族，在脂肪、肌肉、肝中表達(dá)屬激素受體超家族，在脂肪、肌肉、肝中表達(dá) 為人胰島素作用的關(guān)鍵靶組織為人胰島素作用的關(guān)鍵靶組織 為為基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控因子；被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的調(diào)控因子；被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān) 的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)的多種基因的轉(zhuǎn)錄

16、，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn) 運(yùn)、利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)。運(yùn)、利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)。 相關(guān)突變：相關(guān)突變：Pro12Ala，導(dǎo)致受體敏感性增加，導(dǎo)致受體敏感性增加 整理ppt23 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 磺酰脲類(lèi)藥物磺酰脲類(lèi)藥物 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 刺激胰島刺激胰島b b細(xì)胞分泌胰島素可與細(xì)胞分泌胰島素可與b b細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的SUSU受體受體 特異性結(jié)合關(guān)閉特異性結(jié)合關(guān)閉K+K+通道，使膜電位改變開(kāi)啟通道，使膜電位改變開(kāi)啟Ca2+Ca2+通道，通道， 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi) Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰島素分泌促使胰島素分泌 代表性藥物：代表性藥物： 第一代：第一代：甲苯磺丁脲、醋

17、磺己脲、妥拉磺脲等甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等 第二代：第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪、格列美脲、 格列波脲等格列波脲等 整理ppt24 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 磺酰脲類(lèi)藥物降糖機(jī)制磺酰脲類(lèi)藥物降糖機(jī)制 整理ppt25 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 磺酰脲類(lèi)藥物受體磺酰脲類(lèi)藥物受體 那格列奈那格列奈 瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD) 磺脲類(lèi)藥物受體磺脲類(lèi)藥物受體磺脲類(lèi)藥物受體磺脲類(lèi)藥物受體 去極化去極化 ATP 格列美脲（格列美脲（65 kD） 格列本脲（格列本脲（140 kD） Kir 6.2 整理ppt26 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療磺酰脲類(lèi)藥

18、物的個(gè)體化治療 SUR1 高親和力磺脲類(lèi)受體高親和力磺脲類(lèi)受體1，作為，作為ATP敏感鉀通道敏感鉀通道的一種亞基的一種亞基 ，起著調(diào)控血糖引起的胰腺，起著調(diào)控血糖引起的胰腺b細(xì)胞細(xì)胞分泌胰島素分泌胰島素的重要作用，的重要作用， 因此該受體基因變異也將影響胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量。因此該受體基因變異也將影響胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量。 有有2種功能意義的基因突變，其中種功能意義的基因突變，其中第第22外顯子外顯子ACC-ACT 沉默突變的頻率在沉默突變的頻率在NIDDM患者中為患者中為7%，顯著高于正常對(duì)照，顯著高于正常對(duì)照 組組2%（P=0.0008）。）。第第24內(nèi)含子內(nèi)含子-3tc突變突變?cè)谠贜

19、IDDM中頻中頻 率為率為62%，高于正常對(duì)照組，高于正常對(duì)照組46%（PACT （ThrThr） EXON 16 (nt3) C-T Med Sci Monit, 2002; 8(7): CR512-515 整理ppt32 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 磺酰脲類(lèi)降糖藥的清除率與磺酰脲類(lèi)降糖藥的清除率與CYP2C9*3 Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002 Niemi 2002 Kirchheiner 2002 Kidd 1999Niemi 2002 0 20 40 60 80 100 甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈 CY

20、P2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1 百分率比較百分率比較 整理ppt33 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 磺脲類(lèi)小結(jié) CYP2C9是參與磺脲類(lèi)藥物代謝的主要藥物代謝酶是參與磺脲類(lèi)藥物代謝的主要藥物代謝酶 ，其中，其中*3突變突變病人服用磺脲類(lèi)血藥濃度較正常高，療病人服用磺脲類(lèi)血藥濃度較正常高，療 效較好的同時(shí)產(chǎn)生低血糖反應(yīng)的可能性也大；效較好的同時(shí)產(chǎn)生低血糖反應(yīng)的可能性也大； SUR1受體受體Exon 18 C/T or T/TExon 16 C/T or T/T聯(lián)合突變者聯(lián)合突變者對(duì)磺脲類(lèi)引起的血漿對(duì)磺脲類(lèi)引起的血漿C肽反應(yīng)和胰島素肽反應(yīng)和胰島素

21、 反應(yīng)均下降。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量反應(yīng)均下降。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量 。 整理ppt34 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi) 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 降糖作用：競(jìng)爭(zhēng)性激活肌肉、脂肪組織的降糖作用：競(jìng)爭(zhēng)性激活肌肉、脂肪組織的過(guò)氧化物酶體增過(guò)氧化物酶體增 殖物活化受體殖物活化受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相后，增加眾多影響糖代謝的相 關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用，關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用， 提高骨骼肌、脂肪組織胰島素敏感性。提高骨骼肌、脂肪組織胰島素敏感性。 代表性藥物：代

22、表性藥物： 羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮等羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮等 也稱(chēng)格列酮類(lèi)藥物，是胰島素增敏劑 整理ppt35 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 噻唑烷噻唑烷 二酮類(lèi)二酮類(lèi) Muscle b-細(xì)胞細(xì)胞 整理ppt36 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 PPAR 的 Pro12Ala多態(tài)性對(duì) 羅格列酮 在II 型糖尿病治療中的效應(yīng)的影響 在羅格列酮治療中，在羅格列酮治療中，PPAR 基因攜帶基因攜帶Pro12Ala基因型基因型 的病人比攜帶的病人比攜帶Pro12Pro基因型的病人有更好的治療效應(yīng)基

23、因型的病人有更好的治療效應(yīng) Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8. 整理ppt37 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療噻唑烷二酮類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 Pro12Ala 突變是服用PPAR激動(dòng)劑后導(dǎo)致藥 源性水腫的危險(xiǎn)因子。 (hazard ratio 4.42, P = 0.0081) 受體敏感性增加不僅可加強(qiáng)治療效果，還可能與藥受體敏感性增加不僅可加強(qiáng)治療效果，還可能與藥 物不良反應(yīng)增大有關(guān)。物不良反應(yīng)增大有關(guān)。 整理ppt38 磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療磺酰脲類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 噻唑烷二酮類(lèi)小結(jié)噻唑烷二酮類(lèi)小結(jié) 噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)主要由主要由CYP2C8代謝，代謝

24、，CYP2C9參與參與 部分，但是部分，但是CYP2C8*3在東方人罕見(jiàn)，而在東方人罕見(jiàn)，而CYP2C9 參與代謝的比例過(guò)小，所以?xún)煞N基因的多態(tài)性對(duì)藥參與代謝的比例過(guò)小，所以?xún)煞N基因的多態(tài)性對(duì)藥 物代謝影響不大。物代謝影響不大。 PPARr的的12位突變位突變引起受體敏感性增加，導(dǎo)致降引起受體敏感性增加，導(dǎo)致降 糖效果增加同時(shí)副作用風(fēng)險(xiǎn)增大，如水腫。糖效果增加同時(shí)副作用風(fēng)險(xiǎn)增大，如水腫。 整理ppt39 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 去極化去極化 CaCa+ + K K + + K K + + 關(guān)閉關(guān)閉 ATPATP ADPADP 瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn) Ca

25、Ca+ + 磺脲類(lèi)降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)磺脲類(lèi)降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類(lèi)降糖藥物磺脲類(lèi)降糖藥物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 氯茴苯酸類(lèi)氯茴苯酸類(lèi) 整理ppt40 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 與與SU類(lèi)似，作用位點(diǎn)也是類(lèi)似，作用位點(diǎn)也是胰島胰島細(xì)胞膜的細(xì)胞膜的K+ATP ，促進(jìn)胰島素的分泌。，促進(jìn)胰島素的分泌。 模擬胰島素生理性分泌模擬胰島素生理性分泌：恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)：恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí) 相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更 好、發(fā)生低血糖的機(jī)

26、會(huì)更低。好、發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低。 代表性藥物：代表性藥物： 瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈 也稱(chēng)促胰島素分泌藥 氯茴苯酸類(lèi)氯茴苯酸類(lèi) 整理ppt41 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 SLCO1B1 521CC個(gè)體瑞格列 奈AUC 0-及Cmax明顯高于 521TC 及521TT 0123457 0 2 4 6 8 10 Repaglinide (ng/mL) SLCO1B1-11187GA (n=8) SLCO1B1-11187GG (n=48) Change in blood glucose (mmol/L) 0123457 -2 -1 0 1 2 SLCO 1

27、B1 -11187GG (n=48) SLCO 1B1 -11187GA (n=8) Time (h) SLCO1B1 -11187GA 雜合子 個(gè)體有更高的瑞格列奈的AUC; 與降糖效應(yīng)有明顯聯(lián)系 整理ppt42 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 SLCO1B1, ABCB1, CYP2C8, and CYP3A5等基因多態(tài)性對(duì)瑞等基因多態(tài)性對(duì)瑞 格列奈降糖作用的影響格列奈降糖作用的影響 Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78 整理ppt43 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 AUC and Cmax of nategli

28、nide were significantly higher in SLCO1B1 T521C carriers. Br J Clin Pharmacol 2006；June 整理ppt44 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 瑞格列奈的血漿藥物濃度與瑞格列奈的血漿藥物濃度與 CYP2C8基因多態(tài)性基因多態(tài)性 相關(guān)：相關(guān)： CYP2C8*1/*3導(dǎo)致降低，導(dǎo)致降低， Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7； 2005；77：468 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0123457 CYP2C8*1/*1 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*1/

29、*4 Time(h) Repaglinide (ng/mL) 0.01 0. 1 1 10 Repaglinide (ng/mL) 0123457 Time(h) CYP2C8*1/*1 (n=19) CYP2C8*1/*3 (n=6) Cmax (ng/mL) 5.82.43.60.9* AUC0-12 (ng h/mL) 7.33.44.10.7 AUC0- (ng h/mL) 7.53.74.10.7 與CYP2C8*3功能降低不符，可能原因 CYP2C8*3的底物特異性 其他代謝途徑（CYP3A）代償性功能增高； CYP2C8*3可能和一未知導(dǎo)致瑞格列奈血藥濃度降低的多態(tài)性連鎖 CYP

30、2C8*3改變某些生理功能，導(dǎo)致瑞格列奈清除率增高 整理ppt45 氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療氯茴苯酸類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 那格列奈那格列奈 (nateglinide) 的藥物代謝動(dòng)力學(xué)受的藥物代謝動(dòng)力學(xué)受SLCO1B1 T521C 多態(tài)性影響多態(tài)性影響 SLCO1B1 genotypes Cmax (ng/mL)T1/2 (h)AUC 0-8 (ngh/mL) AUC 0- (ngh/mL) 521TT2708 2441.24 0.125350.3 529.75705.1 523.4 521TC & 521CC 4887 4751.84 0.3110156.9 667.610829.1824.

31、4 P value 0.0010.05 0.001A導(dǎo)致該類(lèi)藥的導(dǎo)致該類(lèi)藥的 清除減慢和降糖效應(yīng)增強(qiáng)。清除減慢和降糖效應(yīng)增強(qiáng)。 整理ppt47 雙胍類(lèi)藥物的個(gè)體化治療雙胍類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 雙胍類(lèi)雙胍類(lèi) 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 抑制糖原異生，減少抑制糖原異生，減少 肝臟肝臟葡萄糖產(chǎn)生，增葡萄糖產(chǎn)生，增 加加肌肉、脂肪組織肌肉、脂肪組織對(duì)對(duì) 胰島素的敏感性。促胰島素的敏感性。促 進(jìn)組織對(duì)葡萄糖攝取進(jìn)組織對(duì)葡萄糖攝取 和降低葡萄糖在腸道和降低葡萄糖在腸道 的吸收。的吸收。 代表性藥物：代表性藥物：二甲雙胍（甲富明）、苯乙雙胍（苯乙富明）二甲雙胍（甲富明）、苯乙雙胍（苯乙富明） 整理ppt48 二甲雙

32、胍二甲雙胍 在肝臟發(fā)揮在肝臟發(fā)揮 作用但基本作用但基本 不經(jīng)肝代謝不經(jīng)肝代謝 由由OCT1OCT1轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) 進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞 由由OCT2分泌分泌 進(jìn)入腎小管進(jìn)入腎小管 排泄排泄 OCT1和和OCT2的的 基因突變可能影響基因突變可能影響 二甲雙胍的腎清除二甲雙胍的腎清除 率和肝臟對(duì)藥物的率和肝臟對(duì)藥物的 攝取，進(jìn)而影二甲攝取，進(jìn)而影二甲 雙胍的藥動(dòng)學(xué)和降雙胍的藥動(dòng)學(xué)和降 糖效應(yīng)。糖效應(yīng)。 30%70% 雙胍類(lèi)藥物雙胍類(lèi)藥物不經(jīng)肝不經(jīng)肝 臟代謝臟代謝，主要，主要以原以原 形經(jīng)腎排出形經(jīng)腎排出 雙胍類(lèi)藥物的個(gè)體化治療雙胍類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 整理ppt49 OCT1 408 Met Val 基

33、因多態(tài)性是二甲雙胍基因多態(tài)性是二甲雙胍 療效的預(yù)測(cè)因子療效的預(yù)測(cè)因子 Responder (n=24)Nonresponder(n=9) 408 Met Val19%28% （predictivepredictive accuracy = 55.5%, P 0.05accuracy = 55.5%, P T）突變突變 等位基因的個(gè)體具有較低的二甲雙胍腎清除率。等位基因的個(gè)體具有較低的二甲雙胍腎清除率。 雙胍類(lèi)藥物的個(gè)體化治療雙胍類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 整理ppt51 高血脂癥個(gè)體化用藥高血脂癥個(gè)體化用藥 整理ppt52 高血脂癥概況高血脂癥概況 他汀類(lèi)藥物概況他汀類(lèi)藥物概況 個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥

34、p 藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 p 藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 p 作用機(jī)制作用機(jī)制 p 個(gè)體化差異個(gè)體化差異 p 發(fā)生與致病發(fā)生與致病 p 治療治療 高血脂癥個(gè)體化用藥高血脂癥個(gè)體化用藥 整理ppt53 高脂血癥概況高脂血癥概況 32% 26% 30% 戒煙戒煙 1950s 降壓降壓 1960s 降膽固醇降膽固醇 1970s 整理ppt54 高脂血癥發(fā)生與致病高脂血癥發(fā)生與致病 高脂血癥高脂血癥 由于由于脂肪代謝脂肪代謝或或運(yùn)轉(zhuǎn)異常運(yùn)轉(zhuǎn)異常而使血漿中一種或多種而使血漿中一種或多種 脂質(zhì)水平高于正常范圍稱(chēng)為高脂血癥?，F(xiàn)嚴(yán)格說(shuō)來(lái)應(yīng)脂質(zhì)水平高于正常范圍稱(chēng)為高脂血

35、癥?，F(xiàn)嚴(yán)格說(shuō)來(lái)應(yīng) 稱(chēng)為稱(chēng)為高脂蛋白血癥高脂蛋白血癥。 血漿中血漿中高密度脂蛋白高密度脂蛋白- -膽固醇膽固醇(HDL)(HDL)降低降低也是一種也是一種 血脂代謝紊亂血脂代謝紊亂。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤黃色瘤 脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS, 產(chǎn)生產(chǎn)生CHD和和圍圍 血管病血管病等等 高膽固醇血癥所引起的高膽固醇血癥所引起的角膜弓角膜弓(老年環(huán)老年環(huán)) 整理ppt55 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 高脂血癥的分類(lèi)高脂血癥的分類(lèi) 按血脂水平分類(lèi)按血脂水平分類(lèi) 按病因分類(lèi)按病因分類(lèi) 原發(fā)性原發(fā)性 繼發(fā)性繼發(fā)性 高膽固醇血癥高膽

36、固醇血癥 高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥 混合型高脂血癥混合型高脂血癥 低高密度脂蛋白血癥低高密度脂蛋白血癥 整理ppt56 脂蛋白代謝機(jī)制脂蛋白代謝機(jī)制 整理ppt57 甘油三酯（甘油三酯（triglyceride ,TG） 膽固醇（膽固醇（cholesterol ,Ch） 磷脂（磷脂（phosphatide,PHL） 游離脂肪酸游離脂肪酸(free fatty acid,FAA) 特點(diǎn)：不溶于水特點(diǎn)：不溶于水 載脂蛋白（載脂蛋白（apolipoprotein,Apo） + 脂蛋白脂蛋白 （溶于血漿運(yùn)輸和代謝）（溶于血漿運(yùn)輸和代謝） 膽固醇酯（膽固醇酯（ CE） 游離膽固醇（游離膽固醇（FC）

37、 TC CM VLDL LDL HDL 按脂蛋白密度高按脂蛋白密度高 低低 血脂血脂 脂蛋白代謝機(jī)制脂蛋白代謝機(jī)制 整理ppt58 載脂蛋白 種類(lèi)：種類(lèi)：二十余種二十余種 臨床意義較為重要且認(rèn)識(shí)比較清楚的有臨床意義較為重要且認(rèn)識(shí)比較清楚的有(11種種) Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100 、Apo-B48 Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo (a) 主要功能：主要功能： p提供脂蛋白結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)運(yùn)脂類(lèi)物質(zhì)提供脂蛋白結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)運(yùn)脂類(lèi)物質(zhì) p活化相關(guān)的酶活化相關(guān)的酶 p與細(xì)胞膜受體結(jié)合與細(xì)胞膜受體結(jié)合 脂蛋白代謝機(jī)制脂蛋白代謝機(jī)制 整理pp

38、t59 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織 極低密度脂蛋極低密度脂蛋白白VLDL 乳糜微粒乳糜微粒CM 低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL 高密度脂蛋高密度脂蛋HLDL 轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯TG 到肝臟。到肝臟。 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯TG 到脂肪及肌肉組織。到脂肪及肌肉組織。 吸收外周組織中多余膽吸收外周組織中多余膽 固醇運(yùn)至肝臟固醇運(yùn)至肝臟 VLDL在血漿中的代謝物在血漿中的代謝物 中密度脂蛋白中密度脂蛋白IDL 脂蛋白代謝機(jī)制脂蛋白代謝機(jī)制 整理ppt60 個(gè)體化醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué) 脂蛋白的代謝失常脂蛋白的代謝失常 CMVLDL LDL 家族性家族性 高高Ch

39、血血 癥癥 高高CM 血癥血癥 型高型高 脂蛋白脂蛋白 血癥血癥 高脂血癥高脂血癥 HDL AS冠心病冠心病 混合型混合型 高高TG 血癥血癥 IDL 家族性家族性 高高TG 血癥血癥 b 家族性家族性 高高Lp(a)Lp(a) 血癥血癥 高血脂癥發(fā)病機(jī)制高血脂癥發(fā)病機(jī)制 整理ppt61 脂蛋白的臨床意義 LDL是首要的是首要的致致AS因子因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他。經(jīng)過(guò)氧化或其他 化學(xué)修飾后的化學(xué)修飾后的LDL, LDL, 具有更強(qiáng)的致具有更強(qiáng)的致ASAS作用作用。 HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿 脂蛋白脂蛋白, ,是冠心病的是冠心病的保護(hù)因子保護(hù)因子。 C

40、M、VLDL水平升高與水平升高與AS和和CHD有關(guān)有關(guān) 高血脂癥發(fā)病機(jī)制高血脂癥發(fā)病機(jī)制 整理ppt62 他汀類(lèi)藥物他汀類(lèi)藥物即即HMGCoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑，是目前研究最，是目前研究最 廣泛，擁有病人數(shù)最多的一類(lèi)調(diào)脂藥廣泛，擁有病人數(shù)最多的一類(lèi)調(diào)脂藥 他汀類(lèi)藥物已使全球數(shù)千萬(wàn)患者從中受益，在我國(guó)已他汀類(lèi)藥物已使全球數(shù)千萬(wàn)患者從中受益，在我國(guó)已 被廣大醫(yī)生公認(rèn)為治療高脂血癥的被廣大醫(yī)生公認(rèn)為治療高脂血癥的一線藥物。一線藥物。 作 用 機(jī) 制 整理ppt63 常用他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用劑量范圍常用他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用劑量范圍 藥物名藥物名別名常規(guī)劑量 洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)血脂康

41、血脂康10-80mg/d 每晚頓服每晚頓服 辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)舒降之舒降之5-80mg/d 每晚頓服每晚頓服 普伐他汀普伐他汀(pravastatin)普拉固普拉固10-40mg/d 每晚頓服每晚頓服 氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)來(lái)適可來(lái)適可20-80mg/d 每晚頓服每晚頓服 阿托伐他（阿托伐他（atorvastatin)立普妥立普妥10-80mg/d 每日一次每日一次 藥物效應(yīng)個(gè)體差異藥物效應(yīng)個(gè)體差異 常用他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用劑量范圍波 動(dòng)幅度很大 整理ppt64 他汀類(lèi)藥物降低血漿低密度脂蛋白膽他汀類(lèi)藥物降低血漿低密度脂蛋白膽 固醇固醇 的幅度在個(gè)體間差

42、異由的幅度在個(gè)體間差異由1 0 7 0 不等不等 常用他汀 類(lèi)藥物的 應(yīng)用劑量 范圍波動(dòng) 幅度很大 嚴(yán)重副反應(yīng)例如橫紋肌溶解大多發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)例如橫紋肌溶解大多發(fā)生 在使用劑量過(guò)大或同時(shí)服用影響該類(lèi)在使用劑量過(guò)大或同時(shí)服用影響該類(lèi) 藥物代謝的其他藥物情況下藥物代謝的其他藥物情況下 個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥基因多態(tài)性 藥效學(xué)藥效學(xué)相關(guān)的基相關(guān)的基 因多態(tài)性因多態(tài)性 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基相關(guān)的基 因多態(tài)性因多態(tài)性 Aguilar-Salinas CA,Atherosclerosis,1998,141:203-207 藥物效應(yīng)個(gè)體差異藥物效應(yīng)個(gè)體差異 整理ppt65 與他汀類(lèi)藥物藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性與

43、他汀類(lèi)藥物藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)可作為冠心病遺傳標(biāo)記的基因目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)可作為冠心病遺傳標(biāo)記的基因 位點(diǎn)突變，盡管攜帶不同突變等位基因的患者使用位點(diǎn)突變，盡管攜帶不同突變等位基因的患者使用 他汀類(lèi)藥物治療后均會(huì)產(chǎn)生降脂效果，但他汀類(lèi)藥他汀類(lèi)藥物治療后均會(huì)產(chǎn)生降脂效果，但他汀類(lèi)藥 物更傾向于改善攜帶物更傾向于改善攜帶高危心血管相關(guān)基因高危心血管相關(guān)基因突變患者突變患者 的心血管事件發(fā)生率及死亡率。的心血管事件發(fā)生率及死亡率。 藥物效應(yīng)個(gè)體差異藥物效應(yīng)個(gè)體差異 分子標(biāo)記分子標(biāo)記 相關(guān)生理功能相關(guān)生理功能高危等位基因高危等位基因 1 載脂蛋白載脂蛋白E （ApoE） 在肝臟參與合成極

44、低密度在肝臟參與合成極低密度 脂蛋白，參與脂質(zhì)的準(zhǔn)運(yùn)脂蛋白，參與脂質(zhì)的準(zhǔn)運(yùn) 和分布。和分布。 4等位基因（與等位基因（與2和和3 等位基因比較）等位基因比較） 2-纖維蛋白原纖維蛋白原 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的 生成生成 -450G/A(野生型為野生型為- 450G/ G) 3 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （CETP） 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的關(guān)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的關(guān) 鍵蛋白，介導(dǎo)不同脂蛋白鍵蛋白，介導(dǎo)不同脂蛋白 間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)換間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)換 Tap基因多態(tài)性的基因多態(tài)性的B1 等位基因（對(duì)應(yīng)的是等位基因（對(duì)應(yīng)的是 B2的等位基因）的等位基因） 4肝酯酶（肝酯酶（HL）) 脂

45、解酶的一種，主要負(fù)責(zé)脂解酶的一種，主要負(fù)責(zé) 三酰甘油、三酰甘油、LDL、HDL的的 代謝代謝 C等位基因（與等位基因（與T等位等位 基因比較）基因比較） 藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 與他汀類(lèi)藥物反應(yīng)性相關(guān)的分子標(biāo)記與他汀類(lèi)藥物反應(yīng)性相關(guān)的分子標(biāo)記 整理ppt67 分子標(biāo)記分子標(biāo)記 相關(guān)生理功能相關(guān)生理功能高危等位基因高危等位基因 5 脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶 （LPL） 脂蛋白脂肪酶對(duì)于乳糜微粒脂蛋白脂肪酶對(duì)于乳糜微粒 和和VLDL中的三酰甘油代謝發(fā)中的三酰甘油代謝發(fā) 揮重要作用揮重要作用 Asp（9）Asn基因基因 突變突變 6血小板糖蛋白血小板糖蛋白 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖

46、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖PIA2 多態(tài)性多態(tài)性 7基質(zhì)降解酶基質(zhì)降解酶 一種基質(zhì)蛋白，同動(dòng)脈粥樣一種基質(zhì)蛋白，同動(dòng)脈粥樣 硬化的血管重構(gòu)和粥樣斑塊硬化的血管重構(gòu)和粥樣斑塊 的破裂有一定關(guān)聯(lián)性的破裂有一定關(guān)聯(lián)性 6A等位基因（與等位基因（與 5A等位基因比較）等位基因比較） 8HMG-CoA還原酶還原酶 膽固醇合成的限速酶，為他膽固醇合成的限速酶，為他 汀類(lèi)藥物作用的靶標(biāo)汀類(lèi)藥物作用的靶標(biāo) SNP12和和SNP29 9 膽固醇膽固醇7羥化酶和羥化酶和 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)運(yùn)子G5/G8 兩者共同影響肝細(xì)胞內(nèi)膽固兩者共同影響肝細(xì)胞內(nèi)膽固 醇含量醇含量 ABCG8D19和和 CYP7A1啟動(dòng)子啟動(dòng)子A- 20

47、4C多態(tài)性多態(tài)性 藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性藥效學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 整理ppt68 藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 與他汀類(lèi)藥物藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性與他汀類(lèi)藥物藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性 CYP450藥物代謝酶藥物代謝酶 p 阿托伐他汀和洛伐他汀都是糖蛋白的底物 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子家族（轉(zhuǎn)運(yùn)子家族（ABC transporter） p CYP3A4參與阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代謝 p 氟伐他汀和西立伐他汀還有部分被CYP2C9及CYP2C8代謝 p 普伐他汀不依賴(lài)于 CYP系統(tǒng)代謝，主要以原形從體內(nèi)消除 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子（OATP ） p 普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀都為的OATP底物 整理ppt69 CYP3A4 A-290G 基因突變基因突變 阿托伐他汀治療阿托伐他汀治療5252周后，啟動(dòng)子區(qū)為周后，啟動(dòng)子區(qū)為GG純合子純合子者血清者血清LDL-CLDL-C水水 平明顯高于野生型等位基因攜帶者。平明顯高于野生型等位基因攜帶者。 Kajinami K, Am J.Cardiol.2004,93(1):104-107 整理ppt70 CYP3A4 M445T 基因突變基因突變 阿托伐他汀治療前，阿托伐他汀治療前， MT雜合子血清雜合子血清LDL-C比比 MM純合子低純合子低11