β2激動(dòng)劑研究進(jìn)展1.

1、tfitmHI的研究進(jìn)展1今J- - _ V L -氣仁 廳jj 令、皿虜哮喘作為一種常見的慢性疾病,影響全球3億人的健康。才貝多芬1770-1827美國(guó)跳水名將洛加尼斯由于哮喘和醫(yī)勺 的束手無策而引 于維也納卜二：r方Jt 1.V.- r -J人二霍J- 、亠*2厶二1 *V .?4J Q壯;:% * _哮喘的藥物治療快速緩解用藥長(zhǎng)期控制用藥.吸入型糖皮質(zhì)激素.抗膽堿能藥物.甲基黃U票噲全身性皮質(zhì)激素.抗白三烯藥物甲基黃瞟吟.色甘酸鈉/尼多克羅.全身激素減量療法全球哮喘防治創(chuàng)議（giNP2激動(dòng)劑的起效時(shí)間和維持時(shí)間作用維持時(shí)間短長(zhǎng)舒喘寧（Salbutamol、Ir-快Albuterol)氣霧

2、劑:福莫特羅喘康速(Terbutaline)I氣霧劑漫沙美特羅Adapted from GINA-guldellnes 2002, table 7*!丄體激動(dòng)齊 1、短效02受體激動(dòng)劑（萬托林、喘康速氣霧劑） 2、幫備 3、長(zhǎng)效02受體激動(dòng)劑-LABA（奧克斯都保、施立穩(wěn)） 4、吸入激素+ LABA6010萬托林霧化溶液起效迅速51-51015202530354045分鐘攻入萬托誹3霧化溶液53鐘內(nèi)就可使平均FEW增加44V%Hetzel M. Clark T. BMJ 1976:2:919吸入沙丁胺醇的有效性與安全性均優(yōu)于口）1.0O平均FEW5.0詼增加HI值e0 L 0 2618mg口服

3、用藥劑0 06 1.2 2.4吸入用藥劑g m ft- 4廉顫發(fā)生率o 同等藥物成分由于給藥方式的不同，其有效性和安全性有明顯的差異 從對(duì)FEV,的改善和減少靈顫發(fā)生率來看，吸入沙丁胺醇遠(yuǎn)優(yōu)于口服，并且 吸入的用藥量遠(yuǎn)低于口服 02受體激動(dòng)劑霧化溶液一緩解哮喘急性發(fā)哲首選治療藥物 吸入速效蟲激動(dòng)劑可作為哮喘急性惡化或運(yùn)動(dòng)誘 喘的預(yù)防治療的首選用藥吸入抗膽堿能藥物（漠化異丙托品）的支氣管擴(kuò)張 用比吸入卩2-受體激動(dòng)劑差，通常它們起效慢，Z 喘長(zhǎng)期管理中的益處不明確“茶堿有顯著的潛在副作用National Institutes of Health. Global Initblivc For Ast

4、hma 2002:76P2受體激動(dòng)劑霧化溶液一緩解哮喘急性發(fā)作的首選治療藥物重度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)輕品tt 哮喘分級(jí)National Institutes of Health. Global Initialivc Asthma 2002:76按需使用速效02激動(dòng)劑幫備一天一次的口服長(zhǎng)效支氣官擴(kuò)張齊I班布特羅丁基膽堿酯酶_特布他林P 45020mgP450（血漿峰值 15. 517. 2nmo I血漿與肺組織均能水解，血漿中主要代謝物為特布他林(CHjNCOOv _ OHZVcHCH.NH(CHJ2NCO3HC3? -C C C唯一的有二種口服劑型，滿足不同年齡走片劑一一可掰開，可研碎 口服液

5、一一清新水果口味，無色素藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：口服液和片劑的生物利用度指標(biāo)相當(dāng)，二者可 以互換使用。幫備：一天一次的支氣管擴(kuò)張劑Change in eveningPEF (L/min)30 -1 治療開始20 T10 T安慰劑0 H1030幫備20 mg oc (p 0.001 vs pl幫備,10 mg o. (p V 0.01 vs pla-10 -+020Time (days)40幫備:夜間給藥的優(yōu)越性Placebo normalised1 料()MoS 幫備 20 mg odPlacebo130 J120 JX110100 扌JfIIIIIIIII07.0010-0013.0016-00

6、19.0022-0001.00 04.0007.0Time of day (hours)DAlonzo et幫備(20mg o.d)安慰3夜間哮喘癥狀評(píng)分(0-3)0.8 土0.8 *1.2土 0.8夜間驚醒次數(shù)0.7 丄 0.7*1.1丄0.9夜間b2激動(dòng)劑使用次數(shù)2.1 土 1.7*2.7 土 2.3(puff/night)P EF (L/min)清晨271 76*239 土 74夜間318 土 90*296 土 91第一次覺醒217 68*189 土 60* p 0.01 versus placebo; * pv 0.00126位哮喘恵者使用糖皮質(zhì)激素后仍有夜喘癥狀.給予隨機(jī).雙肓安慰劑

7、對(duì)照試驗(yàn)幫備在成人恢喘中的療效夜間氣喘癥狀呼吸閑難夜間覺醉一1p=0,01p=001p-0,02510152025睡 IIK 質(zhì)!： qI1510P-0.001.00安慰; 口幫并加匝的病人數(shù)改希的病人數(shù)Ref. Petrie G.R-, Am Rev Respir Dis 1991; 143 (No 4 Pt 2): A652睡眠干擾嚴(yán)重度評(píng)分(0-3)ns幫備和沙丁胺醇控釋片對(duì)哮喘患者睡眠干擾的療效比耳基線櫛備20 mg(n = 70)全特i8rTK (n = 68)*p 0.001 v( baseline 152位成人夜喘總者在吸入激素的羞礎(chǔ)上予隨機(jī)，開放，交叉試驗(yàn)幫備在兒童夜喘中的療效

8、62名哮喘學(xué)齡兒童(612歲)，口服幫備20mg Qd X7天，穩(wěn)態(tài)下早晚PEF均值治療Evening PEF (L/min)Difference vs run-in L/min(%)Morning PEFDiffere vs run L/min(L/niin) Mean SDMin MaxMean SDMin MaxPlacebo25379100488-2-5(-1)2427775 4958.7(4Bambec268*7114352512(5)259* 73120 50526(1120mg o.d治療組比安慰劑組患兒夜間使用急性治療藥物顯著減少,且平均覺醒次數(shù)和覺醒持續(xù)時(shí)間也減少幫備和茶堿比

9、較療效更好Run-in versus Period I (last 7 days); diary card data* p * p 0.001 w bambuterolp 0-05 ver previous we0 JII1IIJWeek 1 Week 2 Week 3 Week 1 Week 2 Week 3Period 1 * Period 2 Gunn eta幫備比茶堿更安全* p 0.001 ver bambuterol患者撤出率（）40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 -0 -Bone et a幫備，一天一次的口服支氣管擴(kuò)張劑小結(jié) 1天1次，維持24小時(shí)支氣管擴(kuò)

10、張作用減少肺功能晝夜變異率減少夜間喘息癥狀，提高患者生活質(zhì)量和其他口服支氣管擴(kuò)張劑比較療效更好，副作用更兩種口服劑型，對(duì)老人和兒童依從性更好吸入長(zhǎng)效卩2激動(dòng)劑（LABA）應(yīng)具有的特點(diǎn)高選擇性B苕受體激動(dòng)劑，低劑量吸入給藥 支氣管擴(kuò)張作用應(yīng)持續(xù)12小時(shí)一天兩次，方便維持治療可有效控制白天和夜間癥狀沙美特羅 高脂溶性藥物 通常2030分鐘起效 維持時(shí)間達(dá)12小時(shí) 卩2受體選擇性最高 劑量效應(yīng)曲線平坦 （非濃度依賴型）吸入長(zhǎng)效02激動(dòng)劑福莫特羅-水溶性及中等脂溶性 35分鐘起效維持時(shí)間可達(dá)小E 效應(yīng)隨劑量增加而增） （濃度依賴型）全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA 2儀受體激動(dòng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)H0CH2HOCH

11、CHNHOHC%LH3CH 3HCHNHCHCHgH H0OH CH3沙丁胺醇：側(cè)鏈較短福莫特羅：中等側(cè)鏈H0CHOHHO細(xì)抱膜上的r受體mmmIM azw/ 沙丁41莫特羅高親水性中度親脂性作用時(shí)間短作用時(shí)間長(zhǎng)快速起作用快速起作用沙美特？高親脂性 作用時(shí)間起效較悄CHCH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2O-CH2CH2CH2CH2沙美特羅：長(zhǎng)的側(cè)鏈?zhǔn)荏w激動(dòng)劑的受體微動(dòng)力學(xué)彌散理論罠受體激動(dòng)劑的受體親和力與選擇性Bl受體B2受體R2/B1異丙腎上腺素6.16.31沙美特羅5.78.0190福莫特羅6.38.160沙丁胺醇4.75.813pKi （親和為）選擇性+Roux Gt aA,

12、 AJRCCM 1996不同的受體激動(dòng)劑起效時(shí)間沙丁胺醇福莫特羅20 H沙美特羅15%10HVan Noord支氣管擴(kuò)張作用 起效時(shí)間Mean change in FEV （% baseline）10 20時(shí)間（分）0Douglas et &40-1不同 激動(dòng)劑的維持時(shí)間比較福莫特羅24pgr-沙美特羅50pg+沙丁胺醇200|jg20 H10HVan Noord e0 010 1156789Time (hours)沙美特羅對(duì)夜喘的效果（%無覺醒夜晩）%100沙美特羅SOpg bid80604020-2 -1 12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12治療周數(shù)治療周數(shù)沙美特羅與運(yùn)動(dòng)性哮

13、喘161名1235歲的哮喘病人（輕度哮喘）12小時(shí)內(nèi)重復(fù)（3次）活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)激發(fā)實(shí)驗(yàn)FE%在每次實(shí)驗(yàn)時(shí)均下降20% 平行分成以下3組：沙丁胺醇200gg ；沙美特羅SOgg；安慰劑 在用藥后05, 5,5和115小時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)激發(fā)實(shí)驗(yàn)Kemp et al., AJRCCM, 1994,150,1612沙美特羅對(duì)運(yùn)動(dòng)性哮喘的保護(hù)作用8060402000.5小時(shí)5.5小時(shí)11.5小時(shí)Kemp et al., AJRCCM, 1994,150,161安慰劑 沙丁胺醇 沙美特羅pxO.0001p=0.030 8 6 4 2 0 1 O O O O重度惡化加用沙美特羅與沙丁胺醇對(duì)哮喘惡化率的景吸入激素吸入

14、激素+沙丁胺醇- 吸入激素+沙美特羅i輕度惡化Tayloi沙美特羅：可減少激素用量1400治療(14周)安慰劑 沙美特羅(SOpg b.d.)Neilsens 005吸入長(zhǎng)效卩2激動(dòng)劑（LABA）的臨床療效支氣管擴(kuò)張作用長(zhǎng)& 12小時(shí)）可以減少哮喘癥狀可以減少哮喘惡化和加重可以減少吸入激素用量是與吸入激素聯(lián)合使用的理想選擇長(zhǎng)期規(guī)律使用長(zhǎng)效（32激動(dòng)劑的安全性問剎產(chǎn)生耐受？支氣管擴(kuò)張作用耐受支氣管保護(hù)作用耐受減弱急救支氣管擴(kuò)張作用？掩蓋潛在炎癥的惡化？增加哮喘惡化（急性發(fā)作）次數(shù)? 心血管副作用？使用沙美特羅治療12周對(duì)肺功能的作用3.43.33.23.13.02.92.82.72.6第1天 第

15、4周 第8周 第12周2468用藥后時(shí)間（小時(shí)）10122.5LundbackAdapted from Pearlman et al, 1992 and DAlonzt用沙美特羅治療12個(gè)月對(duì)肺功能的作用時(shí)間050505050TO O O O12 3 4沙美特羅對(duì)支氣管保護(hù)作用的影響（乙酰甲膽堿激發(fā)）用藥后1小時(shí)沙美特羅（50pg bd 安慰劑T k56* p0.05 vs安慰劑治療天數(shù)Boot沙美特羅對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的保護(hù)作用第1天第4周第1天第4周KorosiRamage卞鋅安慰劑沙美特羅（5。購阿* pvO.01長(zhǎng)期規(guī)律使用長(zhǎng)效激動(dòng)劑的安全性問曷產(chǎn)生耐豆？支氣管擴(kuò)張作用耐受支氣管保護(hù)作用耐

16、受減弱急救支氣管擴(kuò)張作用？掩蓋潛在炎癥的惡化？ 增加哮喘惡化(急性發(fā)作)次數(shù)? 心血管副作用？對(duì)急診室使用支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)+對(duì)照組(n = 33) 沙美特羅(n = 33)02.5507.510.0累積用沙丁胺醇劑*(mg)長(zhǎng)期規(guī)律使用長(zhǎng)效激動(dòng)劑的安全性問畐產(chǎn)生耐受？支氣管擴(kuò)張作用耐受支氣管保護(hù)作用耐受減弱急救支氣管擴(kuò)張作用？ 掩蓋潛在炎癥的惡化？增加哮喘惡化（急性發(fā)作）次數(shù)? 心血管副作用？基線終點(diǎn)086420864202 11111 ul/s-a。Un一paw (十)Low吸入激素加用沙美特羅不會(huì)增加氣道組織的嗜酸性細(xì)胞數(shù)量II吸入激素+安慰劑 吸入激素+沙美特羅 吸入激素+ FPP = 0.01Ui哮喘的病理生理學(xué)Adapted from Bousquet et al Am J Respir Crit Care Med. 2000:161:17201745平滑肌功能障礙支氣管高反應(yīng)性-平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多Adapted from Bou