MicrosoftPowerPoint-抗癲癇藥-20

1、Chapter 14Antiepileptic andanticonvulsive drugs抗癲癇藥和抗驚厥藥北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系李衛(wèi)東2009年9月癲癇 Epilepsy是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病A disorder characterized by recurrent episodes of paroxysmal ( 陣發(fā)的） brain dysfunction due to a sudden, disorderly, and excessive neural discharge 的兩個(gè)基本特征 反復(fù)性和 作性 1抗癲癇藥Antiepilepticd

2、rugsIncidence30 to 60 per 100,000 persons have epilepsy Common in very young children60 percent completely controllable; 25percent can reduce severityPatients with epilepsy in China are about as many as 8 million癲癇發(fā)病特點(diǎn)Causes of EpilepsyHead TraumaFeverInfectionTumor in brainParasites in brainBrain v

3、ascular malformationsMetabolic disorderToxins (lead poisoning )Medications1. 發(fā)作時(shí)，腦灰質(zhì)神經(jīng)元群 過(guò)度放電 。局部病灶神經(jīng)元同時(shí)去極化，發(fā)生高頻 、陣發(fā)、同步、爆發(fā)式放電2. 病灶的異常放電向周?chē)＝M織 擴(kuò)散，致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)驚厥癥狀3. 有運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、 植物神經(jīng)功能 和精神方面異常1Generalized Tonic -Clonic Seizures全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作Person stiffens, falls, and convulses, losing conscious

4、nessEEG abnormal in more than 2/3 of casesCause in young children due to infection, metabolic disorder or traumaIn older individuals, usually due to trauma or tumor癲癇的分類(lèi)（一）原發(fā)性癲癇：又稱(chēng)真性或特發(fā)性或隱原性癲癇。其真正的原因不明。雖經(jīng)現(xiàn)代各種診查手段檢查仍不能明確（二）繼發(fā)性癲癇：又稱(chēng)癥狀性癲癇。指能找到病因的癲癇。見(jiàn)上述常見(jiàn)病因根據(jù)發(fā)作情況可分為大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作grand mal

5、 and status epileptics癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作反復(fù)發(fā)生，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷Absence Seizures失神發(fā)作（小發(fā)作）Temporary lapse of consciousness that starts and ends abruptlyUsual age of onset is 3 to 12 years old High genetic predispositionOver 50 percent go into remission after adolescenceSimple partial seizures單純性部分發(fā)作Localized seizur

6、e disorder which lasts a few minutes and is characterized by motor or sensory phenomena in a hand, arm or body partSeizure moves sequentially from one area to another on the same side of the body Most frequent between 5 -15 years of age2Complex partial seizures復(fù)雜性部分發(fā)作Also called psychomotor or tempo

7、ral lobe seizuresIndividual loses awarenessRepetitive motor behaviors occurLast 1 to a few minutesSymptoms includes confusion, irritability Causes: Genetic predisposition, prenatal trauma, brain lesionsPartial with Secondarily Generalized Tonic -clonic Seizures繼發(fā)強(qiáng)直陣攣性部分性發(fā)作Sometimes partial seizures

8、develop into full body seizuresUsually this is when they are uncontrollableThe reasons for falling sickness向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電；向腦內(nèi)注射 GABA A 受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電提示：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和 GABA （抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)History of antiepileptic drugs1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥1938年發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉近 20余年，合成很多新藥物，但仍停留在對(duì)癥治療水平Antie

9、pilepticdrugs1、manner of action1 、 Inhibitlocal discharge2、 Inhibitfiring around diffuse? 直接抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電 ( 特別是抑制持久高頻反復(fù)放電sustained highfrequence repetitive firing, SHRF)? 提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮的擴(kuò)散，防止癲癇復(fù)發(fā)Action mechanisms ofantiepileptic drugs1 、 Increasing function of GABA2、 Interfere Na+、 K +、 Ca 2+ chan

10、nel? 增強(qiáng) GABA 介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞功能? 阻滯離子通道： Na+、 Ca2+ 、K +3苯妥英 ( phenytoin )CC ONa大侖丁 DilantinNHONCPHARMACOKINETICS1口服吸收良好，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，起效慢2有效血藥濃度 10 20 g/ml3. 被肝微粒體酶代謝，劑量過(guò)大可使酶飽和， t1/2 延長(zhǎng)作用特點(diǎn)1、起效慢。一次給藥后約 12小時(shí)血漿達(dá)峰濃度，連續(xù)服用的治療量 6- 10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃2、個(gè)體差異大，制劑生物利用度顯著不同 ( 硫酸鈣乳糖事件）。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個(gè)體化3 、 治 療 量 下 不 產(chǎn) 生 中 樞 抑 制

11、 （ 與 巴 比 妥 類(lèi) 不同），治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作 , 不影響智力發(fā)育CLINICAL USE1抗癲癇： 抗大發(fā)作 , 精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作 首選，部分性發(fā)作次之， iv 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。但對(duì)小發(fā)作無(wú)效，甚增加發(fā)作次數(shù)2治療中樞性疼痛綜合征 及外周神經(jīng)痛 ( 三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛）3抗心律失常 : 室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選）Relationship between Phenytoin Daily Dose and Plasma Concentration In 5 Patients)L/gm(notiatrnecnoCamsalPtime (min)MECHANISMS O

12、F ACTION1、 膜穩(wěn)定作用 : （各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元，心肌細(xì)胞）阻斷 Na +通道， 減慢電壓依賴(lài)性 Na +通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率， 減少 Na + 內(nèi)流。對(duì)抗持久高頻反復(fù)放電 (SHRF) 。阻斷 Ca 2+通道，抑制 Ca 2+ 內(nèi)流 ,降低膜興奮性 ,阻止病灶放電向正常 組織擴(kuò)散2、增強(qiáng) GABA 的作用GABA 再攝取 , 誘導(dǎo) GABA 受體增生 , 使Cl - 內(nèi)流增加致超極化，可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散UNWANTED EFFCTS1局部刺激 :齒齦增生2神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)20g/ml共濟(jì)失調(diào)；40g/ml 精神錯(cuò)亂 ; 50 g/ml 昏迷4UN

13、WANTED EFFCTS最大電休克驚厥實(shí)驗(yàn)maximalelectoshockseizure test（ MES)3過(guò)敏反應(yīng)動(dòng)物：小鼠或大鼠、兔4. 肝藥酶誘導(dǎo)劑 Vit D 代謝加速 低鈣血用角膜或耳電極通以 5 6倍驚厥閾值強(qiáng)度癥，同時(shí)也加速多種藥物代謝的交流電，引起驚厥發(fā)作5巨幼紅細(xì)胞性貧血驚厥過(guò)程分為：潛伏期強(qiáng)直期陣攣期6其他 致畸、心律失常驚厥后抑制期觀察指標(biāo)：后肢強(qiáng)直性驚厥出現(xiàn)與否，若用藥后不再出現(xiàn)此期，示有抗 MES 作用苯巴比妥(Phenobarbitall)又名 : 魯米那由于化構(gòu)含有苯基，可選擇性作用大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)而具有抗癲癇作用對(duì)大發(fā)作好，可作首選藥之一；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)

14、作，部分發(fā)作有效，可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。本品中樞抑制作用較強(qiáng)，不作長(zhǎng)期維持用藥Mechanisms抑制 Na +內(nèi)流和 K + 外流，抑制神經(jīng)元形成 SHRF, 可阻止病灶神經(jīng)元放電及沖動(dòng)擴(kuò)散 ;高濃度對(duì) Ca 2+ 通道有阻斷作用 ;與大分子復(fù)合物上的巴比妥受點(diǎn)結(jié)合，加強(qiáng) GABA 的抑制效應(yīng) ;對(duì)谷氨酸激活 AMPA( -氨基羥甲基惡唑丙酸 )受體有對(duì)抗作用撲米酮primidone在體內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物 苯巴比妥和 PEMA ( 苯乙基丙二酰胺)對(duì)大發(fā)作及除小發(fā)作外的其它類(lèi)型發(fā)作療效好與卡馬西平合用效果好，但與苯巴比妥合用不合理且可增加毒性卡馬西平carbamazepine (

15、 酰胺咪嗪 )NCONH 3之前用于治療三叉神經(jīng)痛， 20年前在歐美開(kāi)始用于治療癲癇。為有效的廣譜抗癲癇藥對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對(duì)小發(fā)作效差對(duì)鋰鹽無(wú)效的躁狂癥有效，對(duì)中樞性疼痛癥（三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛）其療效優(yōu)于苯妥英鈉5Mechanisms of action與苯妥類(lèi)鈉相似，治療濃度阻滯Na + 、 Ca 2+ 通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴(kuò)散。提高腦內(nèi) GABA 濃度增強(qiáng)其突觸后抑制作用Untoward reaction頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)。本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴(yán)重不良反應(yīng)有骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測(cè)血

16、濃，調(diào)整劑量乙琥胺H 5C2CHCC OethosuximideH 3C CNHO對(duì)抗戊四唑致驚作用，提高電驚厥閾值用于小發(fā)作 , 首選Mechanisms of action ：已知丘腦神經(jīng)元的電壓調(diào)節(jié)鈣電流 T- Ca 2+電流為小發(fā)作的起動(dòng)電流，與小發(fā)作時(shí)丘腦出現(xiàn) 3Hz 異常放電有關(guān)乙琥胺對(duì) Ca 2+ 電流有選擇性阻斷作用 ，減弱 T電流，抑制 3Hz 異常放電R 1R 2NCR7C R 3N苯二氮類(lèi)CR 2R 4地西泮： 癲癇持續(xù)狀態(tài) 首選 (10mg/次， iv)氯硝西泮： 為廣譜抗癲癇藥。對(duì)小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作療效好。靜注用于 持續(xù)狀態(tài)拉莫三嗪 （ lamotrig

17、ine)Mechanisms ：似于苯妥英、卡馬西平（減慢電壓依賴(lài)性 Na+通道復(fù)活速率）抑制病灶的異常放電Clinical application：多與其它抗癲癇藥物合用，治療難治性癲癇Attention ： 與苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平合用時(shí)應(yīng)逐漸加量；與丙戊酸鈉合用時(shí)劑量應(yīng)減半丙戊酸鈉CH3CH 2CH 2CH COONasodium valproateCH3CH 2CH 2廣譜抗癲癇藥，尤其對(duì)小發(fā)作好，但有肝毒性機(jī)制(1) 阻斷電壓依賴(lài)性Na+通道，阻斷 SHRF 產(chǎn)生(2) 增強(qiáng)腦內(nèi) GABA 功能丙戊酸鈉+-(3) 抑制 GABA 的再攝取脫羧酶GABA -T/ 琥珀酸半醛還原酶谷

18、氨酸GABA琥珀酸半醛Other DrugsTopiramate (托吡馬特 ) ; multiple mechanisms of action (Na channel block, GABA enhancement like BZD, antagonist at AMPA subtype of glutamate receptorsFelbamate (非爾氨酯 ); multiple mechanisms: Na channel block; modulates glutamate transmission interacts with glycine site. Serious hema

19、tological and hepatic toxicitiesepalons(依帕隆 ); Epalons facilitate GABA activity. They are devoid of hormonal action6抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則一、正確選藥根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型合理選藥大發(fā)作苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等癲癇持續(xù)狀態(tài) 地西泮首選（ iv ）精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 卡馬西平、苯妥英鈉等小發(fā)作 乙琥胺（首選）、丙戊酸鈉、硝西泮等二、長(zhǎng)期、規(guī)律用藥大發(fā)作減藥過(guò)程至少需 1年，失神性發(fā)作 6個(gè)月，少數(shù)病人需終身用藥；要長(zhǎng)期規(guī)律服藥，以保證有效藥物濃度三、劑量個(gè)體化從小量開(kāi)始，逐漸加量，直

20、至完全控制發(fā)作而無(wú)毒性反應(yīng)為止。許多藥物需連用數(shù)日方能達(dá)Css，故增量不宜太急。根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔 1周調(diào)整一次劑量四、關(guān)于停藥換藥治療過(guò)程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用需更換時(shí)，應(yīng)采取逐漸過(guò)渡的方法，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)五、關(guān)于毒副作用大多數(shù)抗癲癇藥物在長(zhǎng)期應(yīng)用中，可致粒細(xì)胞減少，注意定期查血相，有少數(shù)患者可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，肝、腎損傷等，要認(rèn)真觀察并及時(shí)處理癲癇治療的其他方法1，迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS) ：適于局部性癲癇，伴或不伴繼發(fā)性的全身性癲癇發(fā)作;2 ，前顳葉切除術(shù)（ATL ）：適用于復(fù)雜部分發(fā)作或繼發(fā)性全身發(fā)作、三種以上的藥物增加到極量仍不能控制，致癇部位在一個(gè)顳葉者;3，腦電生物反饋技術(shù)：難治性癲癇患者用自己腦電波的功率“玩”電子游戲，從而調(diào)整患者的腦電波驚厥 (Convulsion)