文獻(xiàn)閱讀總結(jié)報(bào)告

1、文獻(xiàn)閱讀總結(jié)報(bào)告注射劑系指藥物與適宜的溶劑和分散介質(zhì)制成的供注入人體的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑的主要特點(diǎn)是藥效迅速、適用于不易口服的藥物、適用于不能口服的病人、準(zhǔn)確局部定位系統(tǒng)，但是由于一些藥物的生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)可能會(huì)影響其作為注射劑來使用。如藥物的溶解度過低或分布靶向性低、毒性強(qiáng)等原因。近年來，出現(xiàn)了新型注射劑，主要有微球注射劑、脂質(zhì)體注射劑、納米粒注射劑、微乳和亞微乳注射劑、原位凝膠注射劑、包合物注射劑、聚乙二醇長(zhǎng)效注射劑等。脂質(zhì)體因具有良好的組織相容性、安全性、靶向性、緩釋性、制備條件溫和等特點(diǎn)而受到廣泛的關(guān)注。存在的主

2、要問題是靶向性差且易發(fā)生藥物泄露。近年來通過不斷改良處方工藝得到了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、ph敏感脂質(zhì)體、靶向脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體。主要對(duì)象是抗腫瘤藥、疫苗和核酸類藥物。藥物包裹在脂質(zhì)體中可以增加藥物的穩(wěn)定性，延緩藥物的氧化和體內(nèi)被酶代謝過程。實(shí)驗(yàn)證明，脂質(zhì)體包封的藥物在血液循環(huán)中保留的時(shí)間，多數(shù)要比游離藥物多。kohei hironaka等在試驗(yàn)中證明依達(dá)拉奉脂質(zhì)體與游離藥物玻璃體內(nèi)注射后進(jìn)行藥理對(duì)比對(duì)比，結(jié)果顯示脂質(zhì)體注射劑更容易被細(xì)胞捕獲，在玻璃體內(nèi)的停留時(shí)間顯著增加。體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究表明，不同的脂質(zhì)體在體內(nèi)的存留時(shí)間可以從幾分鐘到幾天，在脂質(zhì)體雙分子層的的親脂性還會(huì)影響到其在體內(nèi)的分布

3、狀況，從而改變其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。ling zhao等通過實(shí)驗(yàn)比較了多西紫杉醇脂質(zhì)體和自由藥物在體內(nèi)的分布情況，結(jié)果顯示脂質(zhì)體顯著改變了藥物的組織分布和動(dòng)力學(xué)參數(shù)。amliel等人通過在玻璃體內(nèi)注射脂質(zhì)體制劑脂質(zhì)體可以減少藥物的毒性，增加一些藥物分子在眼部的停留時(shí)間，在體內(nèi)脂質(zhì)體可以保護(hù)諸如肽和核酸等一些容易被體內(nèi)酶降解的藥物。lyseng-williamson等人闡述了長(zhǎng)春新堿的作用機(jī)制，susan obrien,在試驗(yàn)中證明了長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體注射劑的可行性以及優(yōu)越性。 xianhuo wang等將紫杉醇制成脂質(zhì)體注射劑后進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，結(jié)果證明脂質(zhì)體的毒性明顯降低而且其達(dá)到治療目的所需

4、的藥物濃度明顯降低。ji dong等將塞來考昔脂質(zhì)體注射液注入到骨關(guān)節(jié)腔內(nèi)后進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果證明脂質(zhì)體注射劑在增加藥效的同時(shí)降低了藥物的毒副作用。 1長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體注射液為了延長(zhǎng)藥物在循環(huán)中的停留時(shí)間，通過對(duì)脂質(zhì)體表面的修飾得到了不同循環(huán)時(shí)間的脂質(zhì)體。通常是在脂質(zhì)體的成分中加入一定比例的糖脂或磷酸分子上連接含多羥基的物質(zhì)，例如聚乙二醇，是脂質(zhì)體的表面暴露出一些親脂性的集團(tuán)，躲開內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的的吞噬作用，從而增加藥物在循環(huán)系統(tǒng)中停留的時(shí)間。申文晉等制成的聚乙二醇化新型集成干擾素注射液的動(dòng)力學(xué)研究證明其比普通的脂質(zhì)體制劑在循環(huán)系統(tǒng)中停留的時(shí)間要長(zhǎng)。但是在聚乙二醇長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體注射劑的應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)了一些

5、新的問題，yongxue zhao等在研究中發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上，聚乙二醇脂質(zhì)體注射液會(huì)誘發(fā)血漿清除速度的加快，而chunlei li等則在再研究中發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)注射給藥間隔能消除聚乙二醇脂質(zhì)體的這種效應(yīng)，這位長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體注射劑的劑量設(shè)計(jì)及給藥間隔設(shè)計(jì)提供了一定的依據(jù)。另外也有報(bào)道使用神經(jīng)鞘髓磷脂和二硬酯酰磷脂酰膽堿制備的脂質(zhì)體可以在體內(nèi)存在較長(zhǎng)的時(shí)間。2 靶向脂質(zhì)體注射液脂質(zhì)體注射劑本身具有被動(dòng)靶向性靶向性，能夠被網(wǎng)狀淋巴系統(tǒng)捕獲而蓄積在肝臟、脾、骨髓等部位，對(duì)于治療這些部位的疾病效果良好。另外可以對(duì)脂質(zhì)體的表面進(jìn)行修飾，使載藥脂質(zhì)體的表面攜帶配體、抗體等集團(tuán)，這樣脂質(zhì)體就會(huì)具備主動(dòng)靶向性使的脂質(zhì)體注

6、射進(jìn)入體內(nèi)后能夠特定的作用于病變部位從而增強(qiáng)療效，降低毒副作用。另外可以制備溫敏或熱敏的脂質(zhì)體，使具有物理靶向性。周雪蘋等人在5-氟尿嘧啶熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備和評(píng)價(jià)中通過在形成脂質(zhì)體成分中加入熱敏性成分，并使用人為的方式提高作用部位的溫度，從而使脂質(zhì)體具備靶向性。很多研究通過聚乙二醇來修飾脂質(zhì)體表面，然后通過在聚乙二醇上結(jié)合配體的方式使脂質(zhì)體獲得靶向性。ryo suzuki等人在奧沙利鉑脂質(zhì)體的聚乙二醇基團(tuán)上結(jié)合上了轉(zhuǎn)鐵蛋白后，藥物在腫瘤位置的濃度大大增加、紅細(xì)胞中的分布減少，從而增加了奧沙利鉑抗腫瘤的活性，降低了對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。tamer a. elbayoumi . vladimi

7、r p. torchilin等人在聚乙二醇脂質(zhì)體上鍵合上能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞而識(shí)別正常細(xì)胞的單克隆抗體，從而使脂質(zhì)體對(duì)腫瘤組織產(chǎn)生靶向性。katsumi morimoto等研究發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備過程中加入陽離子脂質(zhì)trx-20，制得陽離子長(zhǎng)循環(huán)潑尼松龍磷酸鹽脂質(zhì)體注射劑，靜脈注射后進(jìn)行分析，結(jié)果表明陽離子脂質(zhì)體優(yōu)先結(jié)合在腎炎小鼠的腎小球系膜細(xì)胞上，具有靶向性。從而提高了藥物在腎炎部位的濃度，明顯降低了達(dá)到理想的抑制腎小球細(xì)胞增生所需的藥物濃度。hilary shmeeda等人制成了dppg-葉酸靶向唑來膦酸脂質(zhì)體和peg-葉酸靶向脂質(zhì)體注射劑，并使用一定的分析方法來考察其靜脈注射后藥物的活性

8、，結(jié)果表明葉酸靶向脂質(zhì)體中的藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性是自由藥物的幾十倍。靶向脂質(zhì)體脂質(zhì)體注射劑正在不斷的被研發(fā)出來，其面臨的挑戰(zhàn)是進(jìn)一步增加脂質(zhì)體的組織的選擇性，識(shí)別出只在病變部位表達(dá)或過度表達(dá)的靶向結(jié)合位點(diǎn)，從而進(jìn)一步增加藥物的療效，降低對(duì)正常組織產(chǎn)生的影響。3 緩控釋脂質(zhì)體注射液注射用緩釋脂質(zhì)體可通過皮下或肌內(nèi)注射途徑給藥，注射后，脂質(zhì)體滯留在注射部位或被注射部位的毛細(xì)血管所攝取，并隨著脂質(zhì)體的逐步降解，釋放出藥物。另外，脂質(zhì)體的緩釋效果還與給藥途徑有關(guān)，如對(duì)氯喹脂質(zhì)體進(jìn)行的體內(nèi)研究表明:對(duì)于小粒子脂質(zhì)體，皮下注射比肌內(nèi)注射時(shí)的藥物釋放速度更快，而注射部位的皮下組織結(jié)構(gòu)也會(huì)影響脂質(zhì)體

9、在注射部位的滯留時(shí)間；而對(duì)于大粒子脂質(zhì)體，則無論是皮下注射還是肌內(nèi)注射，脂質(zhì)體均可長(zhǎng)期滯留在注射部位。另外，近年來研究人員還開發(fā)了一種不同于傳統(tǒng)單室或多室脂質(zhì)體的新型脂質(zhì)體多囊泡脂質(zhì)體。其經(jīng)體腔和組織注射后，進(jìn)入淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物量很小 ，大部分停留在注射部位，為藥物的緩釋提供了一個(gè)真正的貯庫。當(dāng)某個(gè)囊泡破裂時(shí)，其它囊泡仍可保持完整，因而多囊泡脂質(zhì)體具有良好的緩釋作用和貯庫效應(yīng)。4 影響脂質(zhì)體注射劑質(zhì)量的主要參數(shù)影響脂質(zhì)體注射劑的主要參數(shù)有藥物包封率、脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和粒徑的大小。一般情況下，載藥量越大，效果會(huì)越好。在脂質(zhì)體的制備過程中可以加入不等量的膽固醇開調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的強(qiáng)度以適應(yīng)不同的要

10、求。另外，人們也在尋求不同的方法來提高脂質(zhì)體的載藥量和控制粒徑。n. mirahmadi等制備不同粒徑的脂質(zhì)體注射液，分別是100，400，1000 和3000 nm。并注入到小鼠的腹膜內(nèi)，通過示蹤法來觀察脂質(zhì)體在腹腔中的分布。結(jié)果表明1000 nm的脂質(zhì)體在腹腔內(nèi)的濃度水平最高。ji dong的關(guān)節(jié)腔脂質(zhì)體注射劑只有在脂質(zhì)體的粒徑大于腔的縫隙是才能避免全身性作用，降低毒性。現(xiàn)階段很多人使用ph梯度法和硫酸銨梯度法來增加弱堿性藥物的包封率，使用醋酸鈣梯度法來增加弱酸性藥物的包封率。5 脂質(zhì)體的制備方法 脂質(zhì)體的制備方法主要有薄膜干燥法、逆向蒸發(fā)法，超聲法、乙醇注入法和復(fù)乳法，擠壓法，冷凍干燥法

11、，鈣融合等，可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)的需要選用不同的方法。 6 脂質(zhì)體的質(zhì)量檢測(cè)對(duì)脂質(zhì)體粒徑大小和分布情況進(jìn)行檢測(cè)的方法主要有電子顯微鏡法，counter計(jì)數(shù)法，激光散射法，微孔濾膜-光密度法，透射光電子顯微鏡法等。對(duì)脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法主要有透析法，該法不適合分離大分子藥物；離心法，該法不適宜于小粒徑脂質(zhì)體；凝膠過濾法。最近又出現(xiàn)不同的檢測(cè)方法，例如naozumi ohnishi等利用柱切換技術(shù)分別來分析游離藥物和包封藥物的量從而計(jì)算脂質(zhì)體制劑中藥物的包封率。ulrik franzen等使用毛細(xì)管電泳法來檢測(cè)奧沙利鉑脂質(zhì)體的包封率。脂質(zhì)體注射劑在臨床的應(yīng)用在更多方面的應(yīng)用被開發(fā)出來，maiko kag

12、a等人將血紅素脂質(zhì)體注射入妊娠小鼠內(nèi)發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體不能通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒內(nèi)，而只能集中在胎盤上，從而改善胎兒的缺氧狀態(tài)，這為臨床開發(fā)孕婦使用的藥物提供了一些參考。但是，脂質(zhì)體不是萬能的，李凌云等人就曾研究托泊苷脂質(zhì)體注射液的過敏性，溶血性和血管刺激性。為了更加廣泛的使用脂質(zhì)體注射劑和充分發(fā)揮脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)就必須對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行改造，使脂質(zhì)體具備不同的特性。近年來，新型注射劑得到越來越多的關(guān)注和研究，脂質(zhì)體注射劑也有了一定的發(fā)展，但是在臨床應(yīng)用的品種還很少，還有很大的發(fā)展空間。1 rupa r. sawant and vladimir p. torchilin1,2. challenges in dev

13、elopment of targeted liposomal therapeutics.the aaps journal, vol. 14, no. 2, june 20122 ryo suzuki.,tomoko takizawa a,1, yasuhiro kuwata a,mahito mutoh ,nobuyuki ishiguro .naoki utoguchi.atsuko shinohara b, masazumi eriguchi.hironobu yanagie .kazuo maruyama .effective anti-tumor activity of oxalipl

14、atin encapsulated in transferrinpeg-liposome. international journal of pharmaceutics 346 (2008) 1431503 amlie bochot, elias fattal.liposomes for intravitreal drug delivery: a state of the art, journal of controlled release 161 (2012) 6286344 chunlei li,xi zhao,yajuan , hanyu yan. prolongation of tim

15、e interval between doses could eliminate ccelerated blood clearance phenomenon induced by pegylated liposomal topotecan. international journal of pharmaceutics 443 (2013) 17255 yongxue zhao, chunling wang, long wang, qiang yang, wenya tang, zhennan she, yihui deng.a frustrating problem: accelerated

16、blood clearance of pegylated solid lipid nanoparticles following subcutaneous injection in rats. european journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 81 (2012) 5065136 kohei hironaka , yuta inokuchi, takuya fujisawa , hiroki shimazaki, mai akane , yuichi tozuka ,kazuhiro tsuruma, masamitsu shimaza

17、w, hideaki hara, hirofumi takeuchi.daravone-loaded liposomes for retinal protection againstoxidative stress-induced retinal damage. european journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 79 (2011) 1191257 renee r. hood & chenren shao & donna m. omiatek & wyatt n. vreeland & don l. devoe.microfluidic

18、 synthesis of peg- and folate-conjugated liposomes for one-step formation of targeted stealth nanocarriers. pharm res (2013) 30:159716078 tamer a. elbayoumi & vladimir p. torchilin.tumor-targeted immuno-liposomes for deliveryof chemotherapeutics and diagnostics. j pharm innov (2008) 3:51589 katsumi

19、morimoto,masayo kondo,kazuo kawahara,hideto ushijima,yasuhiko tomino,masaharu miyajima and junji kimura1.advances in targeting drug delivery to glomerular mesangial cells by long circulating cationic liposomes for the treatment of glomerulonephritis. harmaceutical research, vol. 24, no. 5, may 2007

20、10 tracy s. harrison katherine a. lyseng-williamson.vincristine sulfate liposome injection. biodrugs (2013) 27:697411 susan obrien, gary schiller, john lister, lloyd damon, stuart goldberg, walter aulitzky, dina ben-yehuda,wendy stock, steven coutre, dan douer, leonard t. heffner, melissa larson, ka

21、ren seiter, scott smith,sarit assouline, philip kuriakose, lori maness, arnon nagler, jacob rowe, markus schaich, ofer shpilberg,karen yee, guenter schmieder, jeffrey a. silverman, deborah thomas, steven r. deitcher,and hagop kantarjian.high-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced,

22、relapsed, and refractory adult philadelphia chromosomenegative acute lymphoblastic leukemia.journal of clinical oncology volume 31 number 6 february 20 201312 tatsuhiro ishida, masae harada, xin yu wa, masako ichihara,kenji irimura, hiroshi kiwada.accelerated blood clearance of pegylated liposomes f

23、ollowing preceding liposome injection: effects of lipid dose and peg surface-density and chain length of the first-dose liposomes. journal of controlled release 105 (2005) 30531713 hilary shmeeda a, yasmine amitay a, jenny gorin a, dina tzemach a, lidia mak a, joerge ogorka b,saran kumar, alberto ga

24、bizon.delivery of zoledronic acid encapsulated in folate-targeted liposome results in potent in vitro cytotoxic activity on tumor cells. journal of controlled release 146 (2010) 768314 mirahmadi, babaei,vali. dadashzadeha.effect of liposome size on peritoneal retention and organ distribution after i

25、ntraperitoneal injection in mice. international journal of pharmaceutics 383 (2010) 71315 yuan-yuan jiao, xue-qing wang, wan-liang lu, zhen-jun yang, qiang zhang.a novel approach to improve the pharmacokinetic properties of 8-chloro-adenosine by the dual combination of lipophilic derivatisation and

26、liposome formulation. european journal of pharmaceutical sciences 48 (2013) 24925816 ji donga, dinghua jiangb, zhenwangb, guizhongwub, liyan miaoa, lixin huang.intra-articular delivery of liposomal celecoxibhyaluronate combination for thetreatment of osteoarthritis in rabbit model. international jou

27、rnal of pharmaceutics 441 (2013) 28529017 maiko kaga , heng li, hidenobu ohta , kazuaki taguchi, shigeru ogaki, hitomi izumi,masumi inagaki, shigeru tsuchiya , kunihiro okamura , masaki otagiri, hiromi sakai, nobuo yaegashi.liposome-encapsulated hemoglobin (hemoglobin-vesicle) is not transferred fro

28、mmother to fetus at the late stage of pregnancy in the rat model. life sciences 91 (2012) 42042818 theresa m. allen a, pieter r. cullis.liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. advanced drug delivery reviews 65 (2013) 364819 ling zhao, yu-mengwei, xiao-dong zhong, yan

29、liang, xue-mei zhang,wei li, bi-bo li, yawang, yu yu.pk and tissue distribution of docetaxel in rabbits after i.v. administration ofliposomal and injectable formulations. journal of pharmaceutical and biomedical analysis 49 (2009) 989996待添加的隱藏文字內(nèi)容220 xianhuo wang , junchao zhou , yongsheng wang, zhe

30、ngyan zhu, you lu,yuqan wei, lijuan che.a phase i clinical and pharmacokinetic study of paclitaxel liposome infused in non-small cell lung cancer patients with malignant pleural effusions.europeanjournalofcancer 46 (2010) 1474 148021 x. p. wang, ph.d., k. yazawa, m.d., n. s. templeton, ph.d., j. yan

31、g, m.d., shihe liu, m.d., zhijun li, m.sc.,m. li, ph.d., q. yao, m.d., ph.d., c. chen, m.d., ph.d., f. c. brunicardi, m.d.ntravenous delivery of liposome-mediated nonviral dna is less toxic thanintraperitoneal delivery in mice.world j. surg. 29, 339343 (2005)22 naozumi ohnishi, eiichi yamamotob, hiromas