(醫(yī)療藥品)中藥新藥研究的技術(shù)要求

1、中藥新藥研究的技術(shù)要求 中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求 制備工藝是中藥新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)。 中藥制備工藝研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為 指導(dǎo)，對方劑中藥物進行方藥分析， 應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進行劑型選擇、 工 藝路線設(shè)計、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究， 并對研究資料進行整理和總 結(jié)，使制備工藝做到科學(xué)、合理、先進、可行，使研制的新藥達到安全、有效、 可控和穩(wěn)定。制備工藝研究應(yīng)盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以 提高中藥制劑研究水平。 一、劑型選擇 劑型是藥物使用的必備形式。中藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥 對象與劑量等為依據(jù)，通過文獻研究和預(yù)試驗予以確定。 應(yīng)充分發(fā)揮各類

2、劑型的 特點，盡可能選用新劑型，以達到療效高、劑量小、毒副作用小，儲運、攜帶、 使用方便的目的。 二、提取工藝研究 由于中藥新藥的研制一般以中藥材為起始原料， 為了達到療效高、劑量小的要求， 除少數(shù)情況可直接使用藥材粉末外， 一般藥材都需要經(jīng)過提取。針對影響提取效 果的多種因素，可從三方面進行提取工藝研究。 （一）藥材的鑒定與前處理 中藥材的鑒定與前處理是保障制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)， 投料前原藥材必須經(jīng)過鑒定，符 合有關(guān)規(guī)定與處方要求者方能使用。此外， 還應(yīng)根據(jù)方劑對藥性的要求，藥材質(zhì) 地、特性和不同提取方法的需要，對藥材進行凈制、切制、炮炙、粉碎等加工處 理。凡需特殊炮制的藥材，應(yīng)說明炮制目的，提供

3、方法依據(jù)。 （二）提取工藝路線的設(shè)計 中藥成分復(fù)雜、藥效各異，組成復(fù)方并非藥物簡單相加，因此對復(fù)方中藥一般應(yīng) 復(fù)方提取。在工藝設(shè)計前應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治，通過文獻資料的查閱，分析 每味中藥的有效成分與藥理作用；結(jié)合臨床要求與新藥類別、所含有效成分或有 效部位及其理化性質(zhì)；再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗結(jié)果，選擇適宜的提取方法，設(shè) 計合理的工藝路線，并應(yīng)提供設(shè)計依據(jù)。 （三）提取工藝技術(shù)條件的研究 在提取工藝路線初步確定后，應(yīng)充分考慮可能影響提取效果的因素，進行科學(xué)、 合理的試驗設(shè)計，采用準(zhǔn)確、簡便、具代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與方法， 優(yōu)選合理的提取工藝技術(shù)條件。在有成熟的相同技術(shù)條件可借鑒時，

4、 也可通過提 供相關(guān)文獻資料，作為制訂合理的工藝技術(shù)條件的依據(jù)。合理的提取工藝，應(yīng)達 到同類研究先進水平（提供相應(yīng)文獻資料）。 三、分離、純化、濃縮與干燥工藝研究 （一）分離與純化工藝研究 分離與純化工藝包括兩個方面：一是應(yīng)根據(jù)粗提取物的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的分離方 法與條件，以得到藥用提取物質(zhì)。二是將無效和有害組分除去，盡量保留有效成 分或有效部位，可采用各種凈化、純化、精制的方法，以為不同類別新藥和劑型 提供合格的原料或半成品。方法的選擇應(yīng)根據(jù)新藥類別、劑型、給藥途徑、處方 量及與質(zhì)量有關(guān)的提取成分的理化性質(zhì)等方面的不同而異。應(yīng)設(shè)計有針對性的試 驗，考察純化精制方法各步驟的合理性及所測成分的保留

5、率，提供純化物含量指 標(biāo)及制訂依據(jù)。對于新建立的方法，還應(yīng)進行方法的可行性、可靠性、安全性研 究，提供相應(yīng)的研究資料。 （二）濃縮與干燥工藝研究 濃縮與干燥應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素，優(yōu)選方法與條件， 使達到一定的相對密度或含水量，并應(yīng)以濃縮、干燥物的收率及指標(biāo)成分含量， 評價本工藝過程的合理性與可行性。 四、制劑成型性研究 制劑成型性研究應(yīng)在提取工藝技術(shù)條件穩(wěn)定與半成品質(zhì)量合格的前提下進行， 包 括制劑處方設(shè)計與制劑成型工藝研究兩方面。 （一）制劑處方設(shè)計 制劑處方設(shè)計是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點、 臨床要求、 給藥途徑等篩選適宜的 輔料及確定制劑處方的過程。原則上， 應(yīng)首先研

6、究與制劑成型性、 穩(wěn)定性有關(guān)的 原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)及其影響因素，然后根據(jù)在不同劑型中各輔料作用的特 點，建立相應(yīng)的評價指標(biāo)與方法， 有針對性地篩選輔料的種類與用量。 制劑處方 量應(yīng)以 1000 個制劑單位（片、粒、克、毫升等）計，并寫出輔料名稱及用量， 明確制劑分劑量與使用量確定的依據(jù)。 最終應(yīng)提供包括選擇輔料的目的、 試驗方 法、結(jié)果（數(shù)據(jù)）與結(jié)論等在內(nèi)的研究資料。 （二）制劑成型工藝研究 制劑成型工藝是將半成品與輔料進行加工處理，制成劑型并形成最終產(chǎn)品的過 程。一般應(yīng)根據(jù)物料特性， 通過試驗選用先進的成型工藝路線。 處理好與制劑處 方設(shè)計間的關(guān)系， 篩選各工序合理的物料加工方法與方式，

7、應(yīng)用相應(yīng)的先進成型 設(shè)備，選用適宜的成品內(nèi)包裝材料。 提供詳細的成型工藝流程， 各工序技術(shù)條件 試驗依據(jù)等資料。 五、中試研究 中試研究是對實驗室工藝合理性研究的驗證與完善，是保證制劑制法 達到生 產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應(yīng) 是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品。 中試規(guī)模應(yīng)為制劑處方量的 10 倍以上。中試過程中應(yīng)考察工藝、設(shè)備及其性能 的適應(yīng)性，加強制備工藝關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工藝。 應(yīng)提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半成品量、質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、 成品量及成品率等。 提供制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查、 微生物限度檢查和含量

8、 測定結(jié)果。 六、研究資料的整理與要求 制備工藝研究資料一般應(yīng)包括：制劑處方、制法、工藝流程、工藝合理性研究、 中試資料及參考文獻等內(nèi)容。工藝合理性研究應(yīng)包括劑型選擇、提取、 分離與純 化、濃縮與干燥及成型工藝等。 研究資料的整理必須以原始實驗結(jié)果和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。要求數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、圖表清晰、 結(jié)論合理。制備工藝流程圖應(yīng)直觀簡明地列出工藝條件及主要技術(shù)參數(shù)。 中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥新藥研究中重要組成部分。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項內(nèi)容都應(yīng)做細致的 考察及試驗，各項試驗數(shù)據(jù)要求準(zhǔn)確可靠，以保證藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。 一、中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、

9、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測 定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項。有關(guān)項目 內(nèi)容的技術(shù)要求如下： 1名稱、漢語拼音、藥材拉丁名按中藥命名原則要求制定 2來源來源包括原植（動、礦）物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采 收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，礦物藥包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及 產(chǎn)地加工。上述的中藥材（植、動、礦等）均應(yīng)固定其產(chǎn)地。 （1）原植（動、礦）物需經(jīng)有關(guān)單位鑒定，確定原植（動）物的科名、中文名 及拉丁學(xué)名；礦物的中文名及拉丁名。 （2）藥用部位是指植（動、礦）物經(jīng)產(chǎn)地加工后可藥用的某一部分或全部。 （3）采收季節(jié)和產(chǎn)地加工系指能保證藥材

10、質(zhì)量的最佳采收季節(jié)和產(chǎn)地加工方法。 3性狀系指藥材的外形、顏色、表面特征、質(zhì)地、斷面及氣味等的描述，除必 須鮮用的按鮮品描述外， 一般以完整的干藥材為主； 易破碎的藥材還須描述破碎 部分。描述要抓住主要特征，文字要簡練，術(shù)語需規(guī)范，描述應(yīng)確切。 4鑒別選用方法要求專屬、靈敏。包括經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別（組織切片、粉末 或表面制片、顯微化學(xué)） 、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別及其它方法的鑒別。 色譜鑒別應(yīng)設(shè)對照品或?qū)φ账幉摹?5檢查包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量、 有關(guān)的毒性成分及其它必要的檢查項目。 6浸出物測定可參照中國藥典附錄浸出物測定要求，結(jié)合用藥習(xí)慣、藥材 質(zhì)地

11、及已知的化學(xué)成分類別等選定適宜的溶劑， 測定其浸出物量以控制質(zhì)量。 浸 出物量的限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂，并以藥材的干品計算。 7含量測定應(yīng)建立有效成分含量測定項目，操作步驟敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語和計量 單位應(yīng)規(guī)范。含量限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂。 在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時， 可建立相應(yīng)的圖譜測定或生物測定等其它 方法。 8炮制根據(jù)用藥需要進行炮制的品種，應(yīng)制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料 用量和炮制品的質(zhì)量要求。 9性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項，根據(jù)該藥材研究 結(jié)果制訂。 10 有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，參照中國藥典 （現(xiàn)行版）。 （二）起草說明目的在于說

12、明制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各個項目的理由， 規(guī)定各項目指標(biāo) 的依據(jù)、 技術(shù)條件和注意事項等， 既要有理論解釋， 又要有實踐工作的總結(jié)及試 驗數(shù)據(jù)。具體要求如下： 1名稱、漢語拼音、拉丁名闡明確定該名稱的理由與依據(jù)。 2來源 （1）有關(guān)該藥材的原植（動、礦）物鑒定詳細資料，以及原植（動）物的形態(tài) 描述、生態(tài)環(huán)境、生長特性、產(chǎn)地及分布。引種或野生變家養(yǎng)的植、動物藥材， 應(yīng)有與原種、養(yǎng)的植、動物對比的資料。 （2）確定該藥用部位的理由及試驗研究資料。 （3）確定該藥材最佳采收季節(jié)及產(chǎn)地加工方法的研究資料。 3性狀說明性狀描述的依據(jù)，該藥材標(biāo)本的來源及性狀描述中其它需要說明的 問題。 4鑒別應(yīng)說明選用各項鑒別的

13、依據(jù)并提供全部試驗研究資料，包括顯微鑒別組 織、粉末易察見的特征及其墨線圖或顯微照片（注明擴大倍數(shù)） 、理化鑒別的依 據(jù)和試驗結(jié)果、色譜或光譜鑒別試驗可選擇的條件和圖譜（原圖復(fù)印件） 及薄層 色譜的彩色照片或彩色掃描圖。 試驗研究所依據(jù)的文獻資料及其他經(jīng)過試驗未選 用的試驗資料和相應(yīng)的文獻資料均列入“新藥（中藥材）申報資料項目”第 號藥學(xué)資料。 色譜鑒別用的對照品及對照藥材應(yīng)符合 “中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照 品研究的技術(shù)要求”。 5檢查說明各檢查項目的理由及其試驗數(shù)據(jù)，闡明確定該檢查項目限度指標(biāo)的 意義及依據(jù)。重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量的考查結(jié)果及是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由。 6浸出物測定說明溶劑選擇

14、依據(jù)及測定方法研究的試驗資料和確定該浸出物限 量指標(biāo)的依據(jù)（至少應(yīng)有 10 批樣品 20 個數(shù)據(jù)）。 7含量測定根據(jù)樣品的特點和有關(guān)化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的測定方法。應(yīng) 闡明含量測定方法的原理； 確定該測定方法的方法學(xué)考察資料和相關(guān)圖譜 （包括 測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等） ；闡明確 定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有 10 批樣品 20 個數(shù)據(jù)）。含量測定 用對照品應(yīng)符合“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求” 。其它經(jīng)過試驗而未選用 的含量測定方法也應(yīng)提供其全部試驗資料，試驗資料及相應(yīng)的文獻資料均列入 “新藥（中藥材）申報資料項目”第 6 號藥學(xué)資料。

15、8炮制說明炮制藥味的目的及炮制工藝制訂的依據(jù)。 9. 性味與歸經(jīng)、功能與主治應(yīng)符合“新藥（中藥材）申報資料項目”20 號臨床 資料的要求。 二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定 的前提下方可擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確實反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。 質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括“名稱、漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸 出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期”等項 （一）原料（藥材）及輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 處方中的組份應(yīng)符合 新藥審批辦法 分類與申報資料的說明與注釋第 9 條的要 求。 （二）制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1名稱

16、、漢語拼音按中藥命名原則的要求制訂。 2 處方處方應(yīng)列出全部藥味和用量（以 g 或 ml 為單位），全處方量應(yīng)以制成 1000 個制劑單位的成品量為準(zhǔn)。藥味的排列順序應(yīng)根據(jù)組方原則排列，炮制品 需注明。 3制法中藥制劑的制法與質(zhì)量有密切的關(guān)系，必須寫明制劑工藝的過程（包括 輔料用量等），列出關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及要求。 4性狀系指劑型及除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等的描述。 5鑒別鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等，要求專屬 性強、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。 顯微鑒別應(yīng)突出描述易察見的特征。 理化、光譜、 色譜鑒別，敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語、計量單位應(yīng)規(guī)范。色譜法鑒別應(yīng)選定適宜的對照 品或

17、對照藥材做對照試驗。 6檢查參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目和 必要的其他檢查項目進行檢查， 并制訂相應(yīng)的限量范圍。 藥典未收載的劑型可另 行制訂。對制劑中的重金屬、砷鹽等應(yīng)予以考察，必要時應(yīng)列入規(guī)定項目。 7 浸出物測定根據(jù)劑型的需要，參照中國藥典 （現(xiàn)行版）附錄浸出物測定的 有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M行測定。 8.含量測定 1）應(yīng)首選處方中的君藥（主藥） 、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。如有困 難時則可選處方中其他藥味的已知成份或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分建立 含量測定。 如因成品測定干擾較大并確證干擾無法排除而難以測定的， 可測定與 其化學(xué)結(jié)構(gòu)母核相似， 分

18、子量相近總類成份的含量或暫將浸出物測定作為質(zhì)量控 制項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。 （2）含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻，也可自行研究后建立，但 均應(yīng)作方法學(xué)考察試驗。 （ 3）含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6 個數(shù) 據(jù)，生產(chǎn)用樣品至少有 10 批、20 個數(shù)據(jù)）制訂。含量限度一般規(guī)定低限，或按 照其標(biāo)示量制訂含量測定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。 （4）含量限度低于萬分之一者，應(yīng)增加另一個含量測定指標(biāo)或浸出物測定。 （ 5）在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時， 也可考慮建立生物測定等其它方法。 9功能與主治、用法與用量、注意及有

19、效期等均根據(jù)該藥的研究結(jié)果制訂。 10. 規(guī)格應(yīng)制訂制劑單位的重量、裝量、含量或一次服用量。 11. 有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，參照中國藥典 （現(xiàn)行版）。 （三）起草說明 1名稱、漢語拼音按中藥命名原則的要求制訂。如生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改名稱時， 必須予以說明。 2 處方除另有說明外，詳見 20 號資料。有藥典未收載的炮制品，應(yīng)說明炮制 方法及質(zhì)量要求。 3制法生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法應(yīng)與已批準(zhǔn)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法保持一致，如有 更改，應(yīng)詳細說明或提供試驗依據(jù) 4 性狀敘述在性狀中需要說明的問題。 所描述性狀的樣品至少必須是中試產(chǎn)品 色澤的描寫應(yīng)明確，片劑及丸劑如系包衣者，應(yīng)就片芯及丸芯的性狀進行描述； 膠

20、囊劑應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進行描述。 5鑒別可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項目，原則上處方各藥 味均應(yīng)進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。首選君藥、貴重藥、毒 性藥。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應(yīng)予說明， 再選其他 藥材鑒別。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選 用。 說明鑒別方法的依據(jù)及試驗條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、 顯色 劑的選定等）。理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性， 并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典未收載的試液， 應(yīng)注 明配制方法及依據(jù)。 要求隨資料附有關(guān)的圖譜。如顯微鑒別

21、的粉末特征墨線圖或照片（注明擴大倍 數(shù)），薄層色譜照片。色譜法的色譜圖（包括陰性對照圖譜原圖復(fù)印件） 。色譜圖 及照片均要求清晰、真實。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)， 確 認其可重現(xiàn)性。色譜鑒別所用對照品及對照藥材，應(yīng)符合 “中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用 對照品研究的技術(shù)要求” 。 6檢查藥典附錄通則規(guī)定以外的檢查項目應(yīng)說明所列檢查項目的制訂理由，列 出實測數(shù)據(jù)及確定各檢查限度的依據(jù)。 重金屬、砷鹽等考查結(jié)果及列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 的依據(jù)。 7浸出物測定說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù) 據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸出物量限（幅）度的依據(jù)和試驗數(shù) 8含量測定說明含

22、量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的 特點，選擇相應(yīng)的測定方法， 闡明含量測定方法的原理， 確定該測定方法的方法 學(xué)參考資料和相關(guān)圖譜，包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、 重現(xiàn)性和穩(wěn)定性試 驗及回收率試驗等；回收率的重現(xiàn)性應(yīng)有 5 份以上的數(shù)據(jù)，變異系數(shù)一般 3% 以 下。闡明確定該含量限 （幅）度的意義及依據(jù) （至少應(yīng)有 10 批樣品 20 個數(shù)據(jù)）。 對照品應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究技術(shù)要求” 。 對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果， 應(yīng)詳盡地記述于起草說明中， 以便審查。 9功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏及有效期等。根據(jù)該藥的研究 資料，敘述其需要說明的

23、問題。 中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 1 藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價指標(biāo)之一， 是確定新藥有效期的主要依據(jù)， 新藥在申請臨床試驗時需報送初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料， 在申請生產(chǎn)時需 報送穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。 2初步穩(wěn)定性試驗應(yīng)以臨床試驗用包裝條件，于室溫下進行考察，除當(dāng)月考察 一次外，要求每月考核一次，不得少于三個月（也可于37-40 C和相對濕度75% 保存，每月考核一次，連續(xù)三個月） ，如穩(wěn)定，可以進入臨床研究。最終須以室 溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。 考核項目， 可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （草案），結(jié)合“中 藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”中各對應(yīng)劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。 3穩(wěn)定性試驗應(yīng)

24、將藥品在模擬市售包裝條件下，置室溫中，繼初步穩(wěn)定性考核 后，即放置三個月再考核一次， 然后每半年一次。 按各種劑型的不同考核時間進 行考核。 4 新藥穩(wěn)定性試驗，至少應(yīng)對三批以上的樣品進行考察，試驗要求見“中藥新 藥穩(wěn)定性試驗要求”。若用新的包裝材料，應(yīng)注意觀察直接與藥物接觸的包裝材 料對藥品穩(wěn)定性的影響。 5 穩(wěn)定性試驗報送的資料， 應(yīng)包括試驗方法、 條件、內(nèi)容、結(jié)果（數(shù)據(jù)）、結(jié)論、 文獻資料及相應(yīng)的圖表。試驗結(jié)果應(yīng)有文字描述，不宜僅用簡單的“+ ”、“” 號或“符合規(guī)定”表示。 6申報生產(chǎn)時，應(yīng)繼續(xù)穩(wěn)定性考察。標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時，據(jù)此確定有效期。 中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求 除另有規(guī)定外按下列要求進行

25、穩(wěn)定性試驗 I劑型丨穩(wěn)定性考核項目丨室溫考核時間丨 I 1 II 藥材丨性狀、鑒別、浸出物、丨2年| I丨含量測定、霉變、蟲蛀丨丨 I1 |2 注射劑丨性狀、鑒別、澄明度、丨丨 I IpH值、無菌、熱原、溶丨1年半丨 I丨血、刺激性、含量測定丨丨 |3 合劑（含I性狀、鑒別、澄清度、相II I 口服液）I對密度、pH值、含量測II I I定、微生物限度檢查I 1年半I |4 糖漿劑丨性狀、鑒別、相對密度、丨I I IpH值、含量測定、微生物丨丨 I丨限度檢查|1年半I I1 |5 酒劑、I性狀、鑒別、乙醇量、總II I酊劑I固體、含量測定、微生物II I I限度檢查I年半I I1 |6 丸劑I

26、性狀、鑒別、溶散時限、II I I水份、含量測定、微生物II I I限度檢查I年半I I1 |7 散劑I性狀、鑒別、均勻度、水II I I份、粉末細度、含量測II I I定、微生物限度檢查I 1年半I I1 |8 煎膏劑I性狀（反砂、分層）、鑒II 1（膏滋）I別、相對密度、溶化性檢II I I查、pH值、含量測定、微II I I生物限度檢查11年半I |9 膠囊、滴丨性狀、鑒別、水份（膠丸丨| I丸劑（含丨考核）、溶散時限、含量丨丨 I膠丸）丨定、微生物限度檢查丨1年半丨 I1H |10 片劑丨性狀、鑒別、硬度、崩解丨丨 I丨限、含量測定、微生物限丨丨 I丨度檢查2年丨 I1H 111 流浸

27、膏丨性狀、鑒別、pH值、乙醇 I丨量、總固體、含量測定、丨丨 I丨微生物限度檢查丨1年半丨 I1H |12 浸膏丨性狀、鑒別、含量測定、丨丨 I丨微生物限度檢查丨1年半丨 I1H |13 乳劑丨性狀（乳析、破乳、分散丨丨 粒度、鑒別、含量測定丨丨 I丨微生物限度檢查丨1年丨 I1H 114 顆粒劑丨性狀（吸潮、軟化）、鑒別丨丨 I丨水份、粒度檢查、含量測丨丨 I丨定、微生物限度檢查丨1年I |15 混懸劑丨性狀（微粒大小、沉降速丨I I丨度、沉降容積比）、鑒別丨丨 I丨含量測定、微生物限度檢丨1年丨 |16 軟膏劑丨性狀（酸敗、異臭、變色丨| I丨分層、涂展性）、鑒別、丨丨 I丨量測定、微生物

28、限度檢查丨丨 I丨皮膚刺激性試驗丨1年半丨 I 1 |17 膏藥丨性狀、鑒別、軟化點、含丨丨 I丨量測定、皮膚刺激性試驗丨1年丨 118 橡膠膏丨性狀、鑒別、拉力、含膏丨| I劑丨量、皮膚刺激性試驗、耐丨丨 I丨寒、耐熱性試驗丨1年丨 |19 膠劑丨性狀、水份、鑒別、含量 I丨測定、微生物限度檢查丨2年丨 |20 栓劑、丨性狀、鑒別、融變時限、丨| I錠劑I pH值、含量測定、微生物丨| I丨限度檢查|1年半I 1 1 2 氣霧劑I性狀（沉淀物、分層）、鑒II I I別、噴射效能、異臭、刺II I I激性、含量測定、微生物II I I限度檢查I1年I I1 |22 膜劑I性狀、融溶時間、刺激I

29、I I I性、pH值、含量測定、微II I I生物限度檢查11年I 注：無菌、衛(wèi)生學(xué)檢查和安全性試驗一般可于零月、 三月和考察終止時進行三次。 中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需對照品， 如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載并由中國藥品生物制品檢定 所提供者 ,可直接按類別采用。但應(yīng)注明所用化學(xué)對照品的批號、類別等。其它 來源的品種則應(yīng)按以下要求提供資料。 一、化學(xué)對照品 1. 對照品的來源由植、動物提取的需要說明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位及 有關(guān)具體的提取、分離工藝、方法；化學(xué)合成品注明供應(yīng)來源及其工藝方法。 2. 確證驗證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜， 并應(yīng)與文獻值或

30、圖譜一 致，如文獻無記載，則按未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。如元素分析、 熔點、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等。 3. 純度化學(xué)對照品應(yīng)進行純度檢查。純度檢查可依所用的色譜類型，如為薄層色 譜法，點樣量應(yīng)為所適用檢驗方法點樣量的 10 倍量，選擇三個以上溶劑系統(tǒng)展 開，并提供彩色照片。色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點。 4. 含量含量測定用對照品，含量 （純度）應(yīng)在 98% 以上，供鑒別用的化學(xué)對照品含 量（純度）應(yīng)在 95% 以上,并提供含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)及有關(guān)圖譜。 5. 穩(wěn)定性依法定期檢查，申報生產(chǎn)時，提供使用期及其確定依據(jù)。 6. 包裝與貯藏置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏

31、。 二、對照藥材 1. 品種鑒定經(jīng)過準(zhǔn)確鑒定并注明藥材來源，多品種來源的對照藥材，須有共性的 鑒別特征。 2. 質(zhì)量選定符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。 3. 均勻性必須粉碎過篩，取均勻的粉末分裝應(yīng)用。 4. 穩(wěn)定性應(yīng)考察穩(wěn)定性 ,提供使用期及其確定依據(jù)。 5. 包裝與貯藏置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。 三、對照品使用說明 化學(xué)對照品應(yīng)注明中英文名稱、分子式、批號、使用期及適用于何種檢測方法， 含量測定用化學(xué)對照品應(yīng)注明含量。對照藥材應(yīng)注明中文名、拉丁學(xué)名、批號、 使用期及貯存條件。 中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求 中藥新藥的藥理毒理研究包括主要藥效學(xué)、 一般藥理學(xué)、 藥代動力學(xué)及

32、毒理學(xué)研 究等。中藥新藥的藥效研究，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，運用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具 有中醫(yī)藥特點的試驗方案， 根據(jù)新藥的功能主治， 選用或建立相應(yīng)的動物模型和 試驗方法， 其目的是對新藥的有效性評價提供科學(xué)依據(jù)。 中藥新藥的毒理研究包 括急性毒性、 長期毒性和特殊毒性試驗等， 其目的是對新藥的安全性評價提供科 學(xué)依據(jù)。 一、基本要求 （一）試驗主要負責(zé)人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱和有較高的理論水平、 工作經(jīng)驗與資歷。確保試驗設(shè)計合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準(zhǔn)確。試 驗報告應(yīng)有試驗負責(zé)人簽字及單位蓋章。 （二）受試藥物應(yīng)處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定。 （三）從事新藥安全性研究的實驗室

33、應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局 藥品非臨床研 究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的要求，藥理研究也可參照實行。 二、主要藥效研究 （一）試驗方法的選擇 1. 試驗設(shè)計應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應(yīng)試驗方 法，進行主要藥效試驗。 由于中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用 等特點，應(yīng)選擇相應(yīng)的方法證實其藥效。 2. 藥效試驗應(yīng)以體內(nèi)試驗為主，必要時配合體外試驗，從不同層次證實其藥效。 （二）觀測指標(biāo)應(yīng)選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指 標(biāo)進行觀測。 （三）實驗動物根據(jù)各種試驗的具體要求， 合理選擇動物， 對其種屬、 性別、年齡、 體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動物

34、來源及合格證號等，應(yīng)有詳細記錄。 （四）給藥劑量及途徑 1.各種試驗至少應(yīng)設(shè) 3 個劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和 / 或時效關(guān) 系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組。 2.給藥途徑應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進行試驗，但應(yīng) 說明原因。 （五）對照組主要藥效研究應(yīng)設(shè)對照組，包括正常動物空白對照組、模型動物對照 組、陽性藥物對照組（必要時增設(shè)溶媒或賦形劑對照組） 。陽性對照藥應(yīng)選用正 式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需要應(yīng)設(shè)一個或多個劑量組。 （六）中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強度和時效關(guān)系等。 三、一般藥理研究 設(shè) 2-3 個劑量，低劑量應(yīng)相當(dāng)于藥

35、效學(xué)的有效劑量， 給藥途徑應(yīng)與主要藥效試驗 相同，至少應(yīng)觀察以下三個方面： （一）神經(jīng)系統(tǒng)： 觀察給藥后動物的活動情況、 行為變化及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 （二）心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對動物心電圖及血壓等的影響。 （三）呼吸系統(tǒng)：觀察給藥后對動物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響。根據(jù)藥物作用 特點，應(yīng)再選擇其他相關(guān)檢測指標(biāo)。 四、藥代動力學(xué)研究 有效成分明確的一類新藥， 可參照化學(xué)藥品的藥代動力學(xué)研究方法， 研究其在動 物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計算各項參數(shù)。 五、毒理研究 （一）急性毒性試驗主要觀察給藥后， 動物毒性反應(yīng)出現(xiàn)的情況。 根據(jù)藥物毒性 特點，可選擇以下方法進行急性毒性試驗： 1

36、.最大給藥量試驗：如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測出半數(shù)致死量 LD50 ）時，可做最大給藥量試驗。試驗應(yīng)選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑， 以動物能耐受的最大濃度、 最大體積的藥量一次或一日內(nèi) 2-3 次給予動物 （如用 小白鼠，動物數(shù)不得少于 20 只，雌雄各半），連續(xù)觀察 7 天，詳細記錄動物反 應(yīng)情況，計算出總給藥量（折合生藥量 g/kg ）。 2 LD50 測定：選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，觀察一次給藥后動物的毒性 反應(yīng)并測定其 LD50 。水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測定二種給藥途徑的 LD50 。 給藥后至少觀察 7 天，記錄動物毒性反應(yīng)情況、體重變化及動物死亡時間分布。 對死亡動

37、物應(yīng)及時進行肉眼尸檢，當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應(yīng)對該組織進行鏡檢。 3. 其它急性毒性試驗方法：如近似致死量試驗，固定劑量法試驗等。 （二）長期毒性試驗長期毒性試驗是觀察動物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其 嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)。 1 動物：應(yīng)用兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類） ，雌雄各半，嚙齒類常用大白鼠， 每組 20-40 只（視試驗周期長短而定） ；非嚙齒類常用狗或猴等， 每組至少 6 只。 2劑量：一般應(yīng)設(shè)三個劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效研究的有效 劑量，此劑量下動物應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)， 高劑量力求部分動物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。 3給藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與

38、推薦臨床試驗的途徑相一致。口服藥應(yīng)采用 灌胃法。非嚙齒類動物也可用摻食法。應(yīng)每天定時給藥，如試驗周期在 90 天以 上者，可每周給藥 6 天。 4試驗周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標(biāo)準(zhǔn)，無毒性 藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外） ， 難以測出 LD50 而給藥劑量大于 20g 生藥 /kg ，臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做 長期毒性試驗；給藥期 1 周以上者應(yīng)為臨床試驗用藥期的兩倍以上。 對需長期反 復(fù)應(yīng)用的藥物， 應(yīng)按最長試驗周期要求執(zhí)行。 上述制劑可選用大白鼠進行長期毒 性試驗。一、二類藥及含有毒藥材、非法定標(biāo)準(zhǔn)藥材或有十八反、十九畏等配

39、伍 禁忌的三、四類中藥，應(yīng)做兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類）的長期毒性試驗，試 驗周期應(yīng)為臨床療程的 3-4 倍。嚙齒類一般最長不超過 6 個月，非嚙齒類不超 過 9 個月。此種情況也可先提交 3 個月的長期毒性試驗報告 ,申請臨床研究，在臨 床研究期間繼續(xù)完成試驗的全過程。 （三）三、四類外用藥治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的， 一般可 不做長期毒性試驗。但需做局部刺激試驗、過敏試驗，必要時需做光敏試驗。 （四）可能影響胎兒或子代發(fā)育的藥物， 除按一般毒理學(xué)要求進行試驗外， 還應(yīng) 增做相應(yīng)的生殖毒性試驗。 中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求 中藥新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗， 臨

40、床試驗分為I、U、M、 W期，臨床研究須符合我國藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）的有關(guān)規(guī)定。 一、臨床試驗 （一）I 期臨床試驗 1目的初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程 度，在具有技術(shù)可行性時需進行藥物代謝動力學(xué)研究， 為制定給藥方案提供依據(jù)。 2適應(yīng)范圍對于一、二類及新藥審批辦法規(guī)定的某些三、四、五類新藥， 應(yīng)進行I期臨床試驗。 3試驗設(shè)計試驗方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師 及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合臨床實際進行設(shè)計 (1) 臨床研究單位國家藥品監(jiān)督管理局確定的具有I期臨床試驗條件的藥品臨 床研究基地。 ( 2)受試對象選

41、擇健康志愿者，特殊病證可選擇志愿輕型患者。 年齡：一般以 18-50 歲為宜。性別：一般男女例數(shù)最好相等。健康狀況：必須 經(jīng)過健康檢查，除一般體格檢查外，并經(jīng)血、尿、糞便常規(guī)化驗和心、肝、腎功 能檢查，均屬正常者。并注意排除有藥物、食物過敏史者。妊娠期、哺乳期、月 經(jīng)期，及嗜煙、嗜酒者亦應(yīng)除外。 注意排除可能影響試驗結(jié)果和試驗對象健康的 隱性傳染病等。受試?yán)龜?shù)： 20-30 例。 ( 3)給藥方案劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證受試者安全為原則。應(yīng)當(dāng)充分考慮中 醫(yī)藥特點將臨床常用劑量或習(xí)慣用量作為主要依據(jù)。 亦可參考動物試驗劑量， 制 定出預(yù)測劑量。然后用其 1/5 量作為初試劑量； 對動物有毒性反應(yīng)

42、的藥物或注射 劑的劑量，可取預(yù)測量的1/101/5量作為初試劑量。試驗應(yīng)事先規(guī)定最大劑 量，可參照臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定。 從初試起始量至最大量之間視 藥物的安全范圍大小， 應(yīng)根據(jù)需要確定幾個劑量級別， 試驗從低劑量至高劑量逐 個劑量依次進行。 如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了不良反應(yīng)， 雖未達到規(guī)定的最大劑 量，亦應(yīng)終止試驗。在達到最大劑量時，雖無不良反應(yīng)亦應(yīng)終止試驗。一 個受試者只能接受一個劑量的試驗。 首先進行單次給藥安全性考察， 是否需要多 次給藥及給藥次數(shù)應(yīng)依據(jù)該藥特性和療程等因素確定。 4不良反應(yīng)的判斷與處理確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可從以下幾 方面進行分析。 用藥與出

43、現(xiàn)不良事件的時間關(guān)系及是否具有量效關(guān)系； 停藥后不 良事件是否有所緩解； 或在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下， 重復(fù)給藥時不良事件 必要時做 是否再次出現(xiàn)等。對于試驗中出現(xiàn)的不良事件應(yīng)認真分析，仔細鑒別 相應(yīng)的保護處理。在試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果、或其 他特殊檢查結(jié)果都應(yīng)隨訪。 5觀察和記錄按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項詳細記錄。對于自 覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示。 對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)， 應(yīng)當(dāng)按方案 規(guī)定的時點和方法進行檢查，若有異常應(yīng)當(dāng)重復(fù)檢測再予確定。 6 試驗總結(jié)根據(jù)試驗結(jié)果客觀而詳細地進行總結(jié)， 對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理， 確定臨床給藥的安全范圍

44、，提出u期臨床試驗給藥方案的建議， 并作出正式書面 報告。 (二) n期臨床試驗 1目的對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床用藥劑量。 2適應(yīng)范圍第一、二、三、四、五類新藥。 3基本要求 ( 1)遵循隨機盲法對照原則，進行臨床試驗設(shè)計。試驗組與對照組例數(shù)均等。 試驗組例數(shù)不少于 100 例，主要病證不少于 60 例。采取多中心臨床試驗，每個 中心所觀察的例數(shù)不少于 20 例。 ( 2)對罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。避孕藥要求不少 于 100 對，每例觀察時間不少于 6 個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及子代 發(fā)育的藥，應(yīng)對嬰兒進行全面觀察與隨訪，包括體格和智力發(fā)育等。

45、 ( 3)對受試者要嚴(yán)格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療 因素。應(yīng)對受試者進行依從性監(jiān)督。 ( 4)觀察的療程應(yīng)根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī) 定執(zhí)行。若無統(tǒng)一規(guī)定， 應(yīng)根據(jù)具體情況制定。 對于某些病證應(yīng)進行停藥后的隨 訪觀察。 （5）四類新藥原則上按原劑型的功能主治進行臨床試驗，主治范圍不得隨意擴 大或縮小。如有特殊情況確需調(diào)整功能主治， 應(yīng)在申報臨床時提出申請， 說明理 由，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)實行。 4試驗設(shè)計臨床方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師 及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合臨床實際進行設(shè)計。 （1）臨床研

46、究單位臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理局確定的藥品臨床研究基 地中選擇臨床研究負責(zé)和承擔(dān)單位， 并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)。 如需增加承 擔(dān)單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構(gòu)進行臨床研究， 須按程 序另行申請并獲得批準(zhǔn)。 （2）病例選擇臨床研究以中醫(yī)病證、證候為研究對象時，應(yīng)明確相應(yīng)的西醫(yī)疾 病診斷； 以西醫(yī)病名為研究對象時， 應(yīng)明確相應(yīng)的中醫(yī)病證診斷。 根據(jù)新藥的功 能制定嚴(yán)格的病名診斷、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，要突出中醫(yī)辨證特色。 病名診斷、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)遵照現(xiàn)行公認標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，若無公認標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)參照 國內(nèi)外文獻制訂。 納入標(biāo)準(zhǔn)： 必須符合病名診斷和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨病與辨證相結(jié)合。 受試者

47、年齡范圍一般為18歲65歲，兒童或老年病用藥另定。 根據(jù)試驗?zāi)康?，可考慮病型、病期、病情程度、病程等因素具體制定。 排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)試驗?zāi)康?，可考慮以下因素具體制定，如：年齡、合并癥、婦 女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活 史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。 病例的剔除和脫落： 納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，需予剔除。 受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接 受試驗、 盲法試驗中被破盲的個別病例、 自行退出者等均為脫落病例， 統(tǒng)計分析 時應(yīng)結(jié)合實際情況處理， 如發(fā)生不良反應(yīng)者應(yīng)計入不良反應(yīng)的統(tǒng)計； 因無效而自 行脫落者應(yīng)計入療效

48、分析；不能完成整個療程者，是否判為脫落， 應(yīng)按試驗方案 中的規(guī)定處理。 （3）給藥方案臨床試驗的給藥劑量、次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥等可根據(jù)藥效 試驗及臨床實際情況，或 I 期臨床試驗結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。 若需要 2 個或 2 個以上給藥方案時，臨床試驗例數(shù)須符合統(tǒng)計學(xué)要求。 （4）試驗方法臨床試驗設(shè)計應(yīng)遵循對照、隨機和盲法的原則。 對照原則：為了觀察藥效，避免或減少由于干擾因素所造成的誤差， 必須采取 對照的方法。 對照方法根據(jù)試驗?zāi)康?，選用適宜的對照方法。如隨機平行組對照試驗等。 對照用藥用已知有效藥物為對照藥，對照藥物可按國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證 藥擇優(yōu)選用。若用西醫(yī)病名時

49、， 可選用已知有效中藥或化學(xué)藥對照。 必要時可采 用安慰劑對照。 四類新藥應(yīng)以原劑型藥為對照藥， 五類新藥應(yīng)以同類有效藥為對 照藥。 隨機原則：試驗組與對照組的分配， 應(yīng)采用隨機化分組的方法。隨機的方法可 采用分層隨機、區(qū)組隨機、完全隨機等。 盲法原則：在盲法試驗時應(yīng)規(guī)定設(shè)盲的方法、破盲的條件、時間和程序等具體 內(nèi)容。U期臨床試驗原則上實行雙盲，若無法實行應(yīng)陳訴理由 5）療效判斷 應(yīng)按現(xiàn)行公認標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無公認標(biāo)準(zhǔn)， 應(yīng)制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合療效評 定一般分為：臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。若為特 殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級。 若無臨床痊愈可能， 則分為

50、臨 床控制、顯效、進步、無效四級?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部 分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、 部分緩解為有效。 療效評定標(biāo)準(zhǔn)須重視規(guī)定療效評定指標(biāo)參數(shù)。療效評定應(yīng)包括中醫(yī)證候、 客觀 檢測指標(biāo)等內(nèi)容。 對于受試的每個病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。在任何情況 下都不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。 （6）不良反應(yīng)觀察應(yīng)結(jié)合藥物成分特點，設(shè)計嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括 客觀安全性指標(biāo)）；試驗中須密切觀察和記錄各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、 實驗室檢查），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。對不良反應(yīng)須認真 處理并詳細記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。 臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件

51、， 承擔(dān)臨床 研究的單位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在 24 小時內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖壦?品監(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。 5觀察和記錄按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項詳細記錄。對于自 覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示，對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)， 應(yīng)當(dāng)按方案 規(guī)定的時點和方法等進行檢查。 （三）川期臨床試驗 1目的擴大的臨床試驗。進一步評價新藥的有效性、安全性。 2 適應(yīng)范圍第一、二、三類新藥均需進行川期臨床試驗。 3基本要求 （1）臨床研究應(yīng)進行多中心臨床試驗， 臨床試驗所需病例數(shù)要符合統(tǒng)計學(xué)要求， 試驗組一般不少于 300 例，主要病證不少于 100 例。臨床試驗應(yīng)合理設(shè)置

52、對照 組，對照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的 1/3 。每個中心的病例數(shù)不得少于 20 例。 （2）罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。避孕藥要求不少于 1000 例，每例觀察時間不少于 12 個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及子代 發(fā)育的藥，應(yīng)對嬰兒進行全面觀察與隨訪，包括體格和智力發(fā)育等。 （3）對受試者要嚴(yán)格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療 因素。應(yīng)注意加強對受試者進行依從性監(jiān)督。 （4）觀察的療程應(yīng)根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī) 定執(zhí)行。 若無統(tǒng)一規(guī)定， 應(yīng)根據(jù)具體情況制定。 對于某些病證應(yīng)進行停藥后的隨 訪觀察。 4試驗設(shè)計 （1）臨床研

53、究單位臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理局確定的藥品臨床研究基 地中選擇臨床研究負責(zé)和承擔(dān)單位， 并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)。 如需增加承 擔(dān)單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構(gòu)進行臨床研究， 須按程 序另行申請并獲得批準(zhǔn)。 （2）病例選擇參照U期臨床試驗設(shè)計，在原診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上根據(jù)本期試驗?zāi)?的，視具體情況適當(dāng)擴大受試對象 （如年齡、 病期、合并癥、 合并用藥等） 范圍。 擴大受試對象觀察，應(yīng)設(shè)計合理的方案，試驗例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。 3）給藥方案探索在不同人群中的給藥方案， 試驗方案可設(shè)計不同的用藥劑量、 次數(shù)和療程。臨床試驗的用藥劑量可根據(jù)藥效試驗及臨床實際情況， 依據(jù)U期臨

54、床試驗結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。 (4)試驗方法依據(jù)U期臨床試驗結(jié)果，設(shè)計川期臨床試驗方案。臨床試驗應(yīng)遵 循對照、隨機的原則，視需要可采取盲法或開放試驗。 ( 5)療效判斷 應(yīng)按現(xiàn)行公認標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無公認標(biāo)準(zhǔn)， 應(yīng)制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合療效評 定一般分為：臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。若為特 殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級。 若無臨床痊愈可能， 則分為臨 床控制、顯效、進步、無效四級?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部 分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、 部分緩解為有效。 療效評定標(biāo)準(zhǔn)須重視規(guī)定療效評定指標(biāo)參數(shù)。 療效評定應(yīng)包括中醫(yī)證候、

55、客觀 檢測指標(biāo)等內(nèi)容。 對于受試的每個病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。在任何情況 下都不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。 ( 6)不良反應(yīng)觀察應(yīng)結(jié)合藥物成分特點，設(shè)計嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案(包括 客觀安全性指標(biāo)) ；試驗中須密切觀察和記錄各種不良反應(yīng)(包括癥狀、體征、 實驗室檢查)，分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。對不良反應(yīng)須認真 處理并詳細記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。 臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件， 承擔(dān)臨床 研究的單位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在 24 小時內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖壦?品監(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。 5觀察和記錄按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項詳細記錄。

56、對于自 覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示， 對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)， 應(yīng)當(dāng)按方案 規(guī)定的時點和方法進行檢查。 (四) W期臨床試驗 1目的新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不 良反應(yīng))。 2 適應(yīng)范圍對于一、二類藥和新藥審批辦法規(guī)定的某些三、四類新藥應(yīng)進 行W期臨床試驗。 3試驗設(shè)計 (1)本期的病例選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)、臨床總結(jié)等與川期臨床試驗的要求基本相同。 一般可不設(shè)對照組。 ( 2)對于療效的觀察，應(yīng)包括考察新藥遠期療效。 ( 3)對于不良反應(yīng)、禁忌、注意等考察，應(yīng)詳細記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn)(包括癥 狀、體征、實驗室檢查等)并統(tǒng)計發(fā)生率。 ( 4)觀察例數(shù)：新藥試生產(chǎn)

57、期間的臨床試驗單位不少于30 個，病例數(shù)不少于 2000 例。罕見或特殊病種，可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。 二、總結(jié)與評價 (一) 臨床試驗總結(jié)臨床試驗結(jié)束后， 各臨床試驗中心都應(yīng)寫出分總結(jié)報告， 由 臨床負責(zé)單位寫出總結(jié)報告。臨床試驗總結(jié)必須突出中醫(yī)藥特色，客觀、全面、 準(zhǔn)確地反映全部試驗過程和結(jié)果。論據(jù)要充分， 論證要有邏輯性， 需經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分 析，文字要簡煉， 結(jié)論要準(zhǔn)確。 總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)包括： 題目，摘要，目的， 病例選擇，試驗方法，療效判斷，一般資料，試驗結(jié)果，典型病例，對剔除、脫 落或發(fā)生嚴(yán)重不良事件病例的分析和說明，討論，療效和安全性結(jié)論。 最后列出 試驗設(shè)計者、臨床總

58、結(jié)者、各臨床負責(zé)人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究 者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。 （二）綜合評價在總結(jié)報告的討論中應(yīng)當(dāng)根據(jù)本次試驗結(jié)果， 對新藥的功能主治、 適應(yīng)范圍、給藥方案、療程、療效、安全性、不良反應(yīng)（包括處理方法） 、禁忌、 注意等作出結(jié)論。 并根據(jù)其臨床意義及數(shù)理統(tǒng)計結(jié)果， 對新藥的特點作出客觀評 價。 附： 具體病證的臨床研究的技術(shù)要求參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 。 中藥新藥生物等效性試驗的技術(shù)要求，參照化學(xué)藥品的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 臨床試驗方案中，如有需要說明和解釋的問題，可在試驗方案后作充分說明。 中藥注射劑研究的技術(shù)要求 為了提高中藥注射劑的研制水平， 加強研制的指導(dǎo)

59、和管理， 使其達到安全、 有效、 可控、穩(wěn)定的要求，促使研制工作進一步規(guī)范化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，除執(zhí)行中 國藥典現(xiàn)行版制劑通則注射劑項下有關(guān)規(guī)定及 新藥審批辦法 （1999 年）（以 下簡稱辦法）中有關(guān)規(guī)定外，針對中藥注射劑的特點，特制定本技術(shù)要求。 一、中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急、 重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其它給藥 途徑者為原則。 二、中藥注射劑在新藥審批管理中， 屬于中藥新藥第一或第二類范圍， 因此其申 報資料項目、相關(guān)的技術(shù)要求和管理規(guī)定等均按相應(yīng)類別要求進行。 注射劑的小水針、粉針劑、大輸液互相改變，而不改變給藥途徑的屬四類新藥。 原劑型上市前未按二類新藥技術(shù)要求作過臨床研究的，

60、該新藥臨床試驗要求同二 類新藥。 原劑型上市前、 曾按二類新藥技術(shù)要求作過臨床研究的， 新藥臨床試驗 先按四類新藥要求進行U期臨床試驗， 然后申請試生產(chǎn)，試生產(chǎn)期間需進行W期 臨床試驗。 三、研制中藥注射劑的單位必須具備相應(yīng)的技術(shù)力量和設(shè)備條件。 四、處方 （一）處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。 （二）應(yīng)以中醫(yī)藥理論、 文獻古籍、 臨床經(jīng)驗或現(xiàn)代有關(guān)研究成果等資料來闡述 選題目的與處方依據(jù)。處方藥味宜少而精。 （三）中藥注射劑的組份可以是有效成分、有效部位、單方或復(fù)方。除復(fù)方中的 藥材可以是省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)外，其它組份必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。 省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的藥