醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：腫瘤遺傳學(xué)

1、 腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 類型類型來源來源比例比例 癌癌上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 85%85% 肉瘤肉瘤結(jié)締組織、骨或肌肉組織的細(xì)胞結(jié)締組織、骨或肌肉組織的細(xì)胞 2%2% 淋巴瘤淋巴瘤免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞 5%5% 白血病白血病 骨髓造血細(xì)胞骨髓造血細(xì)胞 3%3% 大量的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)大量的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán) 境有密切的關(guān)系，只是在不同腫瘤發(fā)生過境有密切的關(guān)系，只是在不同腫瘤發(fā)生過 程中，遺傳因素或環(huán)境因素所起的作用不程中，遺傳因素或環(huán)境因素所起的作用不 等。等。 第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺

2、傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤腫瘤 遺傳型腫瘤遺傳型腫瘤 非遺傳型腫瘤：主要由環(huán)境引起細(xì)胞基因突變非遺傳型腫瘤：主要由環(huán)境引起細(xì)胞基因突變 單基因遺傳的腫瘤單基因遺傳的腫瘤 多基因遺傳的腫瘤多基因遺傳的腫瘤 1. 單基因遺傳的腫瘤單基因遺傳的腫瘤 在全部人類腫瘤中所占比例不大在全部人類腫瘤中所占比例不大 如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)纖維瘤(AD)， 家族性結(jié)腸息肉家族性結(jié)腸息肉 (AD) ,BloomBloom綜合征（綜合征（AR),AR),著著 色性干皮病色性干皮病(AR)(AR)等。等。 遺傳型腫瘤遺傳型腫瘤 2. 多基因遺傳的腫瘤多基因遺傳的腫瘤 是遺傳

3、與環(huán)境共同作用的結(jié)果，環(huán)境往往起主是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果，環(huán)境往往起主 要作用。如：乳腺癌、胃癌、肺癌、宮頸癌等要作用。如：乳腺癌、胃癌、肺癌、宮頸癌等 肺癌：肺癌： 環(huán)境因素：吸煙環(huán)境因素：吸煙 遺傳因素：與芳烴羥化酶（遺傳因素：與芳烴羥化酶（AHH）的活性有關(guān)。）的活性有關(guān)。 AHH能在體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴，包括從能在體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴，包括從 吸煙獲得的各種芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。吸煙獲得的各種芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。 3. 染色體畸變與腫瘤染色體畸變與腫瘤 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目異常的同時(shí)，還有結(jié)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目異常的同時(shí)，還有結(jié) 構(gòu)異常構(gòu)異常。異常類型表現(xiàn)

4、出異常類型表現(xiàn)出“無規(guī)律性無規(guī)律性”。 如果一種結(jié)構(gòu)異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫如果一種結(jié)構(gòu)異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫 瘤細(xì)胞內(nèi)，就稱為瘤細(xì)胞內(nèi)，就稱為標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體（marker chromosome） 特異性特異性標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體 Ph染色體染色體 及其意義及其意義 PhPh染色體染色體: 9: 9號(hào)染色體與號(hào)染色體與2222號(hào)染色體易位后重組的號(hào)染色體易位后重組的2222 號(hào)染色體。號(hào)染色體。 由于首先在美國(guó)費(fèi)城（由于首先在美國(guó)費(fèi)城（PhiladelphiaPhiladelphia）發(fā)現(xiàn)，故命名）發(fā)現(xiàn)，故命名 為為PhPh染色體染色體 。95%95%慢性粒細(xì)胞性白血病慢性

5、粒細(xì)胞性白血病(CML)(CML)細(xì)胞中細(xì)胞中 存在存在PhPh染色體染色體( (費(fèi)城染色體費(fèi)城染色體) ) 。 t(9;22)(9ptert(9;22)(9pter9q34:22q119q34:22q1122qter)(22pter22qter)(22pter22q11:9q3422q11:9q349qter)9qter) Ph1Ph1 Ph1 Ph1染色體首次證明了一種染色體畸變與一種特染色體首次證明了一種染色體畸變與一種特 異性腫瘤的恒定關(guān)系。異性腫瘤的恒定關(guān)系。PhPh染色體是慢性粒細(xì)胞性白染色體是慢性粒細(xì)胞性白 血病典型的特異性標(biāo)記染色體。血病典型的特異性標(biāo)記染色體。 意義：意義：早

6、期診斷的重要指標(biāo)早期診斷的重要指標(biāo) 易位形式：易位形式： 三、三、 其他腫瘤特異性標(biāo)記染色體其他腫瘤特異性標(biāo)記染色體 lBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8；14)(q24；q32) l視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14- lWilms瘤瘤del(11p1314) l甲狀腺瘤甲狀腺瘤inv(10)(q11q21) 大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。 某種染色體異?？沙霈F(xiàn)在不同腫瘤中。某種染色體異?？沙霈F(xiàn)在不同腫瘤中。 大多數(shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)記染色體大多數(shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)記染色體 腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類兩大類

7、： 癌基因癌基因（oncogenes），是指能引起細(xì)胞惡性），是指能引起細(xì)胞惡性 轉(zhuǎn)化的基因。轉(zhuǎn)化的基因。 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene）它）它 們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。 這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增 強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，或去除正常的生長(zhǎng)抑制，結(jié)果強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，或去除正常的生長(zhǎng)抑制，結(jié)果 都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別 發(fā)現(xiàn)一種病毒可使禽類（如雞）產(chǎn)生腫瘤發(fā)現(xiàn)一種病毒可使禽類（如雞）產(chǎn)生

8、腫瘤 在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤都發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致細(xì)胞在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤都發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段 來自病毒的稱為來自病毒的稱為病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）。）。 來自細(xì)胞的稱為來自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因（c-onc）或）或原癌基因原癌基因 （proto-oncogene） 原癌基因原癌基因（ ）是是中的一中的一 些基因，多編碼調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，胚胎發(fā)育些基因，多編碼調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，胚胎發(fā)育 過程中表達(dá)，在成體中被封閉，但過程中表達(dá)，在成體中被封閉，但它們具有轉(zhuǎn)化的它們具有轉(zhuǎn)化的 潛能，可被潛能，可被激活激活成為癌基因。成為癌基因。 原

9、癌基因在進(jìn)化上有高度保守性，從酵母菌到原癌基因在進(jìn)化上有高度保守性，從酵母菌到 人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。表明它人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。表明它 們具有重要的生物學(xué)意義。們具有重要的生物學(xué)意義。 一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù) 量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以自激量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以自激 活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，?dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，?dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn) 化?；?腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) O生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子:sis O生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體: erbB-2 O信

10、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子:src O轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子:c-myc O程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡 調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)因子:bcl-2 二二 原癌基因的原癌基因的分類分類 原癌基因在胚胎發(fā)育十分重要，但原癌基因在胚胎發(fā)育十分重要，但在成體在成體 或平時(shí)被封閉，或平時(shí)被封閉，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí)，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí)， 產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常，就可產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常，就可 能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。 三、細(xì)胞三、細(xì)胞癌基因的激活與腫瘤發(fā)生癌基因的激活與腫瘤發(fā)生 1.基因突變：基因突變： 體細(xì)胞內(nèi)的原癌基因可以因體細(xì)胞內(nèi)的原癌基因可以因點(diǎn)突變點(diǎn)突

11、變而成為癌基而成為癌基 因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；也可由于因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；也可由于點(diǎn)突變點(diǎn)突變使基使基 因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。 l癌基因突變呈顯性。癌基因突變呈顯性。 例如：膀胱癌，例如：膀胱癌， 癌基因癌基因ras 12位密碼子位密碼子GGCGTC， 甘氨酸甘氨酸纈氨酸，纈氨酸， 結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞 具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。 2. 基因擴(kuò)增：基因擴(kuò)增： 基因擴(kuò)增指基因組中某個(gè)基因拷貝數(shù)增加?；驍U(kuò)增指基因組中某個(gè)基因拷貝數(shù)增加。 原癌基因可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá)。原癌基因可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá)。 (1)(1)原癌基因

12、轉(zhuǎn)錄激活：原癌基因轉(zhuǎn)錄激活： 原癌基因通過易位插到強(qiáng)力的啟動(dòng)子附近原癌基因通過易位插到強(qiáng)力的啟動(dòng)子附近 導(dǎo)致激活導(dǎo)致激活 3.染色體染色體重排：重排： vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL) 非洲兒童惡性淋巴瘤非洲兒童惡性淋巴瘤 8q24.1: C-MYC 14q32: IgH （2）融合基因的產(chǎn)生）融合基因的產(chǎn)生 融合基因：兩個(gè)不同的基因片段連接形成一個(gè)融合基因：兩個(gè)不同的基因片段連接形成一個(gè) 復(fù)合結(jié)構(gòu)復(fù)合結(jié)構(gòu) 易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋 白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 例如慢性粒細(xì)胞白血病例如慢性粒細(xì)胞白血病9；22易位，形成了一種易位

13、，形成了一種 結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的。它編碼的 蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。 9q34: abl 22q11: bcr Ph1(22q-): Bcr/abl 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因 腫瘤抑制基因（抑癌基因）：腫瘤抑制基因（抑癌基因）：是人類正常細(xì)是人類正常細(xì) 胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱 抗癌基因抗癌基因(anti-oncogene) 。 癌基因和腫瘤抑制基因的突變都有可能導(dǎo)致癌基因和腫瘤抑制基因的突變都有可能導(dǎo)致 腫瘤發(fā)生。腫瘤發(fā)生。 第第1個(gè)發(fā)現(xiàn)個(gè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑

14、制基因是的腫瘤抑制基因是RB1基因，基因， 位于位于13q14，通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究發(fā)，通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究發(fā) 現(xiàn)?，F(xiàn)。 最有名氣最有名氣的腫瘤抑制基因是的腫瘤抑制基因是P53基因，基因， 與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。 一一RB基因基因 (一一)RB RB基因位于基因位于13q14.1，全長(zhǎng)約，全長(zhǎng)約200kb，有，有 27 個(gè)外顯子，編碼個(gè)外顯子，編碼928個(gè)氨基酸的核蛋個(gè)氨基酸的核蛋 白白(Rb蛋白蛋白)，分子量為，分子量為110kD。 30%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中可見包括的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中可見包括RB 基因在內(nèi)的基因在內(nèi)的DNA缺失，甚至染色體片段的缺失。缺失，甚至染

15、色體片段的缺失。 RB基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng)基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng) 膜母細(xì)胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細(xì)胞膜母細(xì)胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細(xì)胞 肺癌、乳腺癌等腫瘤中。肺癌、乳腺癌等腫瘤中。 RB基因的功能：基因的功能：其編碼的蛋白功能是通其編碼的蛋白功能是通 過與轉(zhuǎn)錄因子過與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而抑制細(xì)胞周期。結(jié)合而抑制細(xì)胞周期。 E2F是轉(zhuǎn)錄因子，它具有促進(jìn)其他細(xì)胞分裂是轉(zhuǎn)錄因子，它具有促進(jìn)其他細(xì)胞分裂 相關(guān)基因表達(dá)的作用。相關(guān)基因表達(dá)的作用。 （二）（二）RB1基因與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （retinoblastoma RB）是）

16、是 兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)生率兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)生率1/21000 1/10000，多于，多于4歲前發(fā)病。歲前發(fā)病。 是是RB基因突變所致?；蛲蛔兯隆?l臨床分型與特點(diǎn)臨床分型與特點(diǎn) 遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 雙側(cè)雙側(cè) 單側(cè)單側(cè) 早發(fā)早發(fā) (1.5 歲前歲前) 晚發(fā)晚發(fā)(2歲以后歲以后) 家族性家族性(AD) 散發(fā)性散發(fā)性 二次突變學(xué)說二次突變學(xué)說 lKnudson提出二次突變學(xué)說提出二次突變學(xué)說 主要論點(diǎn)：一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，必須經(jīng)歷主要論點(diǎn)：一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，必須經(jīng)歷 兩次或兩次以上的突變。第一次突變可能發(fā)生在生兩

17、次或兩次以上的突變。第一次突變可能發(fā)生在生 殖細(xì)胞或由父母遺傳而來，也可能發(fā)生在體細(xì)胞；殖細(xì)胞或由父母遺傳而來，也可能發(fā)生在體細(xì)胞； 第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞。第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞。 生殖生殖 細(xì)胞細(xì)胞 突變突變I 個(gè)體體細(xì)胞個(gè)體體細(xì)胞 （突變基因）（突變基因） 突變突變II 惡性惡性 細(xì)胞細(xì)胞 增殖優(yōu)勢(shì)增殖優(yōu)勢(shì)惡性惡性 腫瘤腫瘤 l正常人正常人 RBRB純合子純合子 l遺傳型的個(gè)體已獲得來自生殖細(xì)胞的突變基遺傳型的個(gè)體已獲得來自生殖細(xì)胞的突變基 因，形成雜合子因，形成雜合子RBrb，由于，由于rb為隱性，雜合為隱性，雜合 子子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者；再仍具抑癌功能，所以是

18、攜帶者；再 發(fā)生一次體細(xì)胞突變，形成純合子發(fā)生一次體細(xì)胞突變，形成純合子rbrb，才，才 失去抑癌功能而致惡性轉(zhuǎn)化。失去抑癌功能而致惡性轉(zhuǎn)化。 l非遺傳型個(gè)體的兩次非遺傳型個(gè)體的兩次RB基因突變都發(fā)生在基因突變都發(fā)生在 體細(xì)胞，是比較稀有的事件。體細(xì)胞，是比較稀有的事件。 散發(fā)性和遺傳性散發(fā)性和遺傳性Rb功能喪失的機(jī)理功能喪失的機(jī)理 二二.其他常見的腫瘤抑制基因其他常見的腫瘤抑制基因 腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉 5q21-225q21-22MCCMCC 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉5q215q21APCAPC 結(jié)腸直癌結(jié)腸直癌未知未知參與細(xì)胞表面作用

19、參與細(xì)胞表面作用18q2118q21DCCDCC 神經(jīng)纖維病，神經(jīng)纖維病，型型GTPGTP酶活化蛋白酶活化蛋白17p11.217p11.2NF1NF1 肺癌，乳腺癌等肺癌，乳腺癌等Li-FrameniLi-Frameni綜合征綜合征p53p53，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)17p13.117p13.1p53p53 肺癌等肺癌等 WillmWillm瘤瘤鋅脂蛋白，結(jié)合鋅脂蛋白，結(jié)合DNADNA11p1311p13WT1WT1 小細(xì)胞肺癌等小細(xì)胞肺癌等視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤p110p110細(xì)胞周期調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)13q1413q14Rb1Rb1 散發(fā)型散發(fā)型遺傳型遺傳型 基因異常引起腫瘤基因異常引起腫瘤 基因產(chǎn)物及其功能基因產(chǎn)物及其功能 染色體染色體 定位定位 腫瘤抑腫瘤抑 制基因制基因 P53 P53基因定位于基因定位于17p13.11