795089121中國醫(yī)藥集團(tuán) 血液制品的質(zhì)量控制和安全性

1、中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品的質(zhì)量控制及安全性 蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司 何彥林 2011年11月 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1 1、血液制品的概況、血液制品的概況 2 2、血液制品的分離純化技術(shù)和生產(chǎn)工藝、血液制品的分離純化技術(shù)和生產(chǎn)工藝 3 3、血液制品的安全性和病毒滅活、血液制品的安全性和病毒滅活 4 4、血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制、血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集

2、 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 一、血液制品的概況 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品定義血液制品定義 血液制品是指由健康人的血漿或經(jīng)特 異免疫的人血漿，經(jīng)分離、提純或由重 組dna技術(shù)制成的血漿蛋白組分，以及 血液細(xì)胞有形成分。用于治療和被動(dòng)免 疫預(yù)防。 血液制品屬于治療用生物制品。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品： 是高投入、高科技含量、高技術(shù)門檻、高風(fēng)險(xiǎn)的 生物產(chǎn)業(yè)。 是寶貴的人源性生物類藥品，對(duì)許

3、多疾病有著不 可替代的防治作用，關(guān)乎國計(jì)民生安全，屬于戰(zhàn) 略性資源。 隨著國內(nèi)醫(yī)學(xué)進(jìn)步與實(shí)踐水平的提高，血液制品 的臨床使用量和適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 全球血制品銷售結(jié)構(gòu) 全球血制品結(jié)構(gòu) 54% 4% 13% 16% 5% 8% ivig aipi albumin fviii at iii hyperimmune 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalb

4、iotecgroup 63% 25% 9% 2% albumin ivig hyperimmune factor 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 白蛋白類制劑白蛋白類制劑 主要作用；主要作用； 1、維持血液滲透壓、維持血液滲透壓 2、抗休克作用、抗休克作用 3、運(yùn)輸和解毒作用、運(yùn)輸和解毒作用 4、調(diào)節(jié)膠體滲透壓紊亂而引進(jìn)的機(jī)能障礙、調(diào)節(jié)膠體滲透壓紊亂而引進(jìn)的機(jī)能障礙 5、營養(yǎng)供給、營養(yǎng)供給 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 靜脈注射人免疫球蛋白的臨床應(yīng)用

5、靜脈注射人免疫球蛋白的臨床應(yīng)用 1、特發(fā)性血小板減少性紫癜。、特發(fā)性血小板減少性紫癜。 2、原發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。、原發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。 3、繼發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。、繼發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。 4、川崎病。、川崎病。 5、艾滋病的輔助治療。、艾滋病的輔助治療。 6、預(yù)防成人骨髓移植的感染和移植物抗宿主病。、預(yù)防成人骨髓移植的感染和移植物抗宿主病。 7、其它免疫調(diào)節(jié)紊亂的適應(yīng)癥。、其它免疫調(diào)節(jié)紊亂的適應(yīng)癥。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 病毒檢測及滅活或去除技術(shù)進(jìn)展病毒檢測及滅活或去除技術(shù)進(jìn)展 提高制

6、品純度的進(jìn)展提高制品純度的進(jìn)展 基因工程血液制品研究進(jìn)展基因工程血液制品研究進(jìn)展 工藝技術(shù)的改進(jìn)：工藝技術(shù)的改進(jìn)： 高度自動(dòng)化、智能化、擴(kuò)大生高度自動(dòng)化、智能化、擴(kuò)大生 產(chǎn)能力產(chǎn)能力 病毒滅活和去除技術(shù)的提高綜合利用的研發(fā)病毒滅活和去除技術(shù)的提高綜合利用的研發(fā): 1-at、 at-、纖原、冷沉淀、富含、纖原、冷沉淀、富含igm/a-igg 特免球蛋白的系列研發(fā)：特免球蛋白的系列研發(fā)： 破免、乙免、靜注乙免、破免、乙免、靜注乙免、 綠膿桿菌特免、巨細(xì)胞病毒特免綠膿桿菌特免、巨細(xì)胞病毒特免 、狂免、金葡特免、狂免、金葡特免、 合胞病毒特合胞病毒特 當(dāng)代血液制品的主要進(jìn)展當(dāng)代血液制品的主要進(jìn)展 中國

7、醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 我國血液制品的發(fā)展趨勢 1、由血漿綜合利用低下階段向全面深度綜合利用、由血漿綜合利用低下階段向全面深度綜合利用 方向邁進(jìn)。方向邁進(jìn)。 2、由各自單一企業(yè)競爭轉(zhuǎn)向戰(zhàn)略重組或聯(lián)盟形式、由各自單一企業(yè)競爭轉(zhuǎn)向戰(zhàn)略重組或聯(lián)盟形式 競爭。競爭。 3、硬件、軟件提高的同時(shí)，全面開展技術(shù)創(chuàng)新。、硬件、軟件提高的同時(shí)，全面開展技術(shù)創(chuàng)新。 4、不斷開展臨床適應(yīng)癥的研究工作。、不斷開展臨床適應(yīng)癥的研究工作。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 國內(nèi)

8、血液制品發(fā)展 1950年我國開始用鹽析法生產(chǎn)血液制品。 80年代末成都所是國內(nèi)第一家采用低溫乙醇分離技術(shù)的企業(yè)。 1996年蘭州生物制品研究所在國內(nèi)第一家成功引進(jìn)octapharma血漿蛋 白組分壓濾分離技術(shù)。 1998年血液制品生產(chǎn)企業(yè)在全國率先通過gmp認(rèn)證。血液制品生產(chǎn)在 gmp條件下進(jìn)行。 2001年人白蛋白在全國實(shí)行批簽發(fā)制度。揭開了生物制品批簽發(fā)的序 幕。現(xiàn)在血液制品全部實(shí)行批簽發(fā)，以保證每批制品安全有效。 2005年按特殊藥品管理. 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 國內(nèi)血液制品企業(yè)及規(guī)模 30家血液制品生產(chǎn)企

9、業(yè)，160家單采血漿站分布在19個(gè)省， 設(shè)計(jì)產(chǎn)能12000噸，目前實(shí)際生產(chǎn)4000噸。 中國生物技術(shù)集團(tuán)公司是國內(nèi)最大的血液制品生產(chǎn)企業(yè)， 下屬天壇蓉生，上生，武生，蘭州四家企業(yè)。有國內(nèi)最先 進(jìn)的生產(chǎn)車間，先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，完整的全面質(zhì)量管理體 系，先進(jìn)的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和強(qiáng)大的科研開發(fā)團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn) 了血液制品生產(chǎn)過程的自動(dòng)化、管道化、在線檢測。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品的相關(guān)法規(guī) 血液制品安全與質(zhì)量控制體系 法規(guī)架構(gòu) 血液制品管理?xiàng)l例國務(wù)院令（1996年12月30日發(fā)布并 開始施行） 藥品管理法 技術(shù)法規(guī) 技術(shù)

10、標(biāo)準(zhǔn) 中國遏制艾滋病行動(dòng)計(jì)劃（2006-2010） 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 技術(shù)體系技術(shù)體系 - 原料血漿控制 - 生產(chǎn)過程控制 - 病毒滅活/去除工藝 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 艾滋病防治條例艾滋病防治條例 單采血漿站基本標(biāo)準(zhǔn)單采血漿站基本標(biāo)準(zhǔn) 單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范 實(shí)施血液制品生產(chǎn)用原料血漿檢疫期的指導(dǎo)原則實(shí)施血液制品生產(chǎn)用原料血漿檢疫期的指導(dǎo)原則 血液制品管理?xiàng)l例血液制品管理?xiàng)l例 中國藥典（三部）中國藥典（三

11、部） 中國藥典（二部）中國藥典（二部） 藥用輔料管理辦法藥用輔料管理辦法 血液制品管理?xiàng)l例血液制品管理?xiàng)l例 中國藥典（三部）中國藥典（三部） 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 血液制品病毒滅活指導(dǎo)原則血液制品病毒滅活指導(dǎo)原則 生物制品批簽發(fā)管理辦法生物制品批簽發(fā)管理辦法 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則 藥品流通監(jiān)督管理辦法藥品流通監(jiān)督管理辦法 原料血漿管理原料血漿管理 其他原輔料其他原輔料 管理管理 藥品經(jīng)營管理藥品經(jīng)營管理 藥品生產(chǎn)管理藥品生產(chǎn)管理 血液制品遵循的主要技術(shù)法規(guī)血液制品遵循的主要技術(shù)法規(guī) 中國醫(yī)藥集團(tuán)

12、中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 二、血液制品的分離純 化技術(shù)和生產(chǎn)工藝 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品的分離純化技術(shù) 大體上可以分為5類: 1、利用蛋白質(zhì)的親水性和疏水性即溶解度不 同進(jìn)行分離的方法，包括：鹽析法、有機(jī)溶劑 沉淀法、疏水層析法、凍融法、等電點(diǎn)沉淀法 等。 2、根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小不同，形狀和密度差 異進(jìn)行分離的方法，包括：凝膠過濾層析法、 過濾和超過濾、離心和超離心、透析法等。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 china

13、nationalbiotecgroup 血液制品的分離純化技術(shù) 3、利用蛋白質(zhì)帶電性的分離方法：離子交換層析 法、制備電泳法等。 4、利用蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)中的特定位點(diǎn)與配體的 特異親和力進(jìn)行分離、純化的親和層析法。 5、其它方法：利凡諾，聚乙二醇，硫酸鋁鉀等。 應(yīng)多種方法組合 ，符合血漿綜合利用的原則。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 蛋白質(zhì)在溶液中保持穩(wěn)定 根據(jù)蛋白質(zhì)溶解度不同，即按蛋白質(zhì)親水性和疏 水性的差異，進(jìn)行分離的方法（鹽析法、等電點(diǎn)沉淀 法）。 根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小、形狀和密度差異進(jìn)行分離 的方法（凝膠過濾層析法

14、、透析法、超濾法、離心和超離心法 等）。 根據(jù)蛋白質(zhì)所帶電性的不同進(jìn)行分離（離子交換層 析法、制備電泳法等）。 根據(jù)蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)中的特定位點(diǎn)與某種特定配 體的特異親和力進(jìn)行分離（親和層析法）。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 蛋白分離的基本原則 被分離和提純的蛋白質(zhì)應(yīng)盡可能保持天然蛋白質(zhì)的 各種理化和生物學(xué)特性。如白蛋白多聚體含量的控 制、ivig的fc活性的檢測等； 分離過程最大程度地避免或排除微生物及其代謝產(chǎn) 物的污染。如熱原質(zhì)檢測、無菌檢查等； 工藝技術(shù)應(yīng)適應(yīng)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，分離步驟力求簡 便、低消耗、高產(chǎn)出。如由

15、cohn氏法改良后的 kistler和nitschmann法工藝，白蛋白的收率由 20g/l增加到27g/l； 從血漿中可分離出多種蛋白質(zhì)成分，符合血漿綜合 利用的原則。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品的分離純化技術(shù) 血漿蛋白的分離制備方法： 鹽析法（硫酸銨鹽析法） 低溫乙醇法 離子交換層析法、親和層析法 利凡諾沉淀法（已淘汰） 聚乙二醇沉淀法 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 低溫乙醇法五變因素 蛋白濃度 乙醇濃度 溫度 ph 離子強(qiáng)度 五種

16、參數(shù)加以組合，可形成許多種反應(yīng)條件 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 低溫乙醇法優(yōu)點(diǎn) 相對(duì)簡單的操作，產(chǎn)量高，適宜工業(yè)化規(guī)模 生產(chǎn)。 保持蛋白質(zhì)的天然特性。 抑菌作用。 同時(shí)分離多種血漿成分，適于血漿綜合利 用。 乙醇作為主要原材料，價(jià)格低廉，易于獲得。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 白蛋白生產(chǎn)工藝(1) 混合血漿fi+ii+iii上清fiv上清 f

17、v沉淀精制超濾配制巴氏消毒 除菌過濾和分裝培育成品批簽發(fā)放 行 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 白蛋白生產(chǎn)工藝(2) 混合血漿 fi上清 fii+iii上清 fiv 上清 fv沉淀精制 超 濾配制 巴氏消毒除菌過濾和分裝培育成品 批簽發(fā)放行 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 現(xiàn)行生產(chǎn)工藝現(xiàn)行生產(chǎn)工藝 現(xiàn)行生產(chǎn)工藝： 低溫乙醇法（cohn法 / kistler- nitcschmann法） - 低溫乙醇法：離心法 / 壓濾法 - 低溫乙醇法 / 層析技術(shù)

18、中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 柱層析法 離子交換層析、凝膠過濾和親和層析法。 離子交換層析法：采用不同的ph值和離子強(qiáng)度的緩沖液，使帶不同 電荷的蛋白質(zhì)分離。pcc等凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白的制備。 交換劑如： deae-sephadex a-50； deae-sepharose cl-6b； cm-sepharose cl-6b； lysine-sepharose 4b ； sp-sephadex c-50； q-sepharose ff； 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanatio

19、nalbiotecgroup 血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chi

20、nanationalbiotecgroup 無菌灌裝技術(shù)無菌灌裝技術(shù) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 巴氏病毒滅活和低巴氏病毒滅活和低phph孵放病毒滅活技術(shù)孵放病毒滅活技術(shù) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 三、血液制品的安全性 和病毒滅活 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血漿相

21、關(guān)病毒的概念血漿相關(guān)病毒的概念 原料血漿篩查及檢疫期管理原料血漿篩查及檢疫期管理 血液制品生產(chǎn)工藝去除病毒能力血液制品生產(chǎn)工藝去除病毒能力 血液制品病毒滅活血液制品病毒滅活/去除工藝去除工藝 保證血液制品病毒安全性的其他措施保證血液制品病毒安全性的其他措施 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 原料血漿的特殊性原料血漿的特殊性 具有潛在的病毒風(fēng)險(xiǎn)，若獲得起始原材料的過程和生產(chǎn)過程具有潛在的病毒風(fēng)險(xiǎn)，若獲得起始原材料的過程和生產(chǎn)過程 控制不嚴(yán)密，可能導(dǎo)致血源性傳染病感染：控制不嚴(yán)密，可能導(dǎo)致血源性傳染病感染： p甲型肝炎病毒（甲型

22、肝炎病毒（hav） p乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hbv） p丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（hcv） p丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（hdv） p艾滋病病毒（艾滋病病毒（hiv） p巨細(xì)胞病毒（巨細(xì)胞病毒（cmv） p人類細(xì)小病毒（人類細(xì)小病毒（hpv） p朊病毒（朊病毒（cjdv） p其他可通過血液傳播的病毒其他可通過血液傳播的病毒 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 病毒名稱病毒名稱 大小大小 （nm） 病病 毒毒 包包 膜膜 核核 酸酸 傳傳 播播 介介 質(zhì)質(zhì) 全全 血血血液制品血液制品 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hbv）

23、42 dna 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（hcv）30-60 rna 人類免疫缺陷病毒（人類免疫缺陷病毒（hiv）100rna 人嗜人嗜t淋巴細(xì)胞病毒（淋巴細(xì)胞病毒（htlv）90-140 rna 巨細(xì)胞病毒（巨細(xì)胞病毒（cmv）200dna eb病毒（病毒（ebv）150-180dna 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（hav）27-32 rna 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（hdv）28-39 rna 人細(xì)小病毒（人細(xì)小病毒（hpv）18-26 dna 克雅氏?。搜攀喜。╟jd）蛋白質(zhì)源性的傳染因子（朊蛋白蛋白質(zhì)源性的傳染因子（朊蛋白prion protein) 埃博拉病毒（埃博拉病毒（ebol

24、a）、西尼羅病毒（）、西尼羅病毒（west-nile）、）、sars病毒、禽流感病毒？病毒、禽流感病毒？ 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 單采血漿站及單采血漿 血液制品是以人血漿為原料生產(chǎn)的。 原料血漿來自單采血漿站采集的血漿。 單采血漿站由血液制品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置和管理，應(yīng) 遵守血液制品管理?xiàng)l例、單采血漿站基本 標(biāo)準(zhǔn)、單采血漿站管理辦法和單采血漿 站質(zhì)量管理規(guī)范等法律法規(guī)的相關(guān)規(guī)定。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血漿運(yùn)輸和貯存 血漿采集后，應(yīng)在6小時(shí)

25、內(nèi)凍結(jié)，置 -20以下保存，保存期不超過3年。 血漿用專用冷藏車在-15 以下運(yùn)輸。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 檢驗(yàn) 用國家中檢所檢定合格的批批檢試劑測定 hbsag、hiv抗體、hcv抗體、alt、梅毒、 血漿蛋白、抗-hbs等其他抗體含量。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 原料血漿血清學(xué)的檢測：原料血漿血清學(xué)的檢測： hbsaghbsag 抗抗hcvhcv 抗抗hivhiv altalt 梅毒梅毒 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán)

26、 公 司 chinanationalbiotecgroup 原料血漿檢疫期 2008年6月31日后建立原料血漿投料前的 “檢疫期”制度. 血漿采集復(fù)檢合格后放置90天等獻(xiàn)漿員第 二次獻(xiàn)漿檢測合格后投產(chǎn)。減少窗口期傳 染。 若用nat/pcr 檢測，“窗口期”可由90天 縮短至60天. 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 三種病毒的窗口期平均天數(shù)三種病毒的窗口期平均天數(shù) elisanat hcv8223 hiv2211 hbv5934 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecg

27、roup 合格供漿員合格供漿員 供漿員注冊(cè)供漿員注冊(cè) 供血漿者檔案查詢供血漿者檔案查詢 建立首次供漿者檔案建立首次供漿者檔案 新供漿員新供漿員合格供漿員合格供漿員 問詢問詢 合格？合格？ no 拒絕拒絕 yes 體檢體檢 合格？合格？ no yes 血清樣本血清樣本 新供漿員新供漿員 * 血清檢驗(yàn)血清檢驗(yàn) 合格？合格？ no 新供漿員注冊(cè)新供漿員注冊(cè) yes * 血漿采集血漿采集 入漿站血漿庫房入漿站血漿庫房 血漿檢測血漿檢測合格供漿員合格供漿員 合格？合格？ yes 拒絕拒絕 no 運(yùn)輸至血液制品廠家運(yùn)輸至血液制品廠家 * 檢測用試劑經(jīng)國家批批檢和入廠確認(rèn)檢測用試劑經(jīng)國家批批檢和入廠確認(rèn) *

28、 采漿耗材經(jīng)入廠檢驗(yàn)合格采漿耗材經(jīng)入廠檢驗(yàn)合格 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup yes 驗(yàn)收驗(yàn)收 合格？合格？ no sfda監(jiān)督下銷毀監(jiān)督下銷毀 血漿血漿 樣品樣品 血漿抽樣血漿抽樣 yes 保留樣品庫房保留樣品庫房 待檢區(qū)待檢區(qū) * 檢測檢測 血漿投產(chǎn)血漿投產(chǎn)2年后年后 銷毀銷毀 合格？合格？檢疫期檢疫期 yes no 不合格不合格合格？合格？ no 合格血漿合格血漿 qa放行放行 投漿生產(chǎn)投漿生產(chǎn) 永久拒絕永久拒絕 供血漿者淘汰供血漿者淘汰 不合格血漿不合格血漿 省級(jí)監(jiān)督員監(jiān)督銷省級(jí)監(jiān)督員監(jiān)督銷 毀毀/其他用途其他用

29、途 檢測試劑檢測試劑sfda放行放行 檢測試劑使用前蓉生確檢測試劑使用前蓉生確 認(rèn)認(rèn) 保留樣品保留樣品 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 投漿生產(chǎn)投漿生產(chǎn) 檢疫期管理檢疫期管理 生產(chǎn)廠家復(fù)檢生產(chǎn)廠家復(fù)檢 詢問詢問/體檢體檢/血漿采集血漿采集/篩查篩查 單采血漿站單采血漿站 單采血漿站管理辦法單采血漿站管理辦法/漿站漿站gmp 中國藥典中國藥典三部三部 中國藥典中國藥典三部三部 原料血漿檢疫期指導(dǎo)原則原料血漿檢疫期指導(dǎo)原則 gmp 冷鏈運(yùn)輸冷鏈運(yùn)輸 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationa

30、lbiotecgroup 血液制品的病毒安全性控制血液制品的病毒安全性控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup cohns低溫乙醇血漿組分法低溫乙醇血漿組分法低溫乙醇沉淀低溫乙醇沉淀 法生產(chǎn)工藝中可去除一定量的病毒；法生產(chǎn)工藝中可去除一定量的病毒； 過濾法過濾法包括用于包括用于ivig的深層過濾，經(jīng)確證的深層過濾，經(jīng)確證 能大量除去脂包膜和非包膜病毒，模型病毒為能大量除去脂包膜和非包膜病毒，模型病毒為 hbv、hiv、parvovirusb19、hav。 工藝技術(shù)去病毒能力工藝技術(shù)去病毒能力 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技

31、術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 白蛋白三步沉淀病毒白蛋白三步沉淀病毒log減少數(shù)減少數(shù) step ethand （%） ph log reduction fact hiv prv sindbis bev step a195.85 3.3 3.7 4.2 4.2 step 405.85 4.4 5.7 5.4 3.6 step d104.6 0.9 1.7 3.1 1.2 工藝技術(shù)去病毒能力工藝技術(shù)去病毒能力 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup ivig三步沉淀病毒三步沉淀病毒log減少數(shù)減

32、少數(shù) stepethand （%） phlog reduction fact hiv prv sindbis bev step a195.854.0 3.6 3.2 3.4 step b 125.155.3 4.7 4.6 4.1 step c257.04.0 4.7 2.9 3.8 step d2.2 3.0 1.7 2.8 工藝技術(shù)去病毒能力工藝技術(shù)去病毒能力 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品的病毒滅活血液制品的病毒滅活 血液制品安全控制血液制品安全控制 原料血漿安全控制原料血漿安全控制 - 不同層次的病原體檢

33、測方法不同層次的病原體檢測方法 - 檢疫期制度：排除潛在危險(xiǎn)的血漿檢疫期制度：排除潛在危險(xiǎn)的血漿 病毒滅活病毒滅活 / 去除工藝及其效果驗(yàn)證去除工藝及其效果驗(yàn)證 生產(chǎn)與質(zhì)量管理：生產(chǎn)與質(zhì)量管理：cgmp 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 現(xiàn)行原料血漿的安全控制方法 原料血漿：原料血漿： 單采血漿站提供單采血漿站提供 排查：詢問病史、體檢、獻(xiàn)漿員管理系統(tǒng)排查：詢問病史、體檢、獻(xiàn)漿員管理系統(tǒng) 采漿站采漿站 / 血清學(xué)檢測（初篩）：血清學(xué)檢測（初篩）：hbsag、hcv抗體、抗體、hiv-1/

34、2抗體、抗體、 梅毒和梅毒和alt 血液制品生產(chǎn)企業(yè)血液制品生產(chǎn)企業(yè)/ 血清學(xué)復(fù)檢：血清學(xué)復(fù)檢：hbsag、hcv抗體、抗體、hiv-1/2抗體、抗體、 梅毒和梅毒和alt 檢測試劑：國家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的、中國藥品生物制品檢定所逐批檢測試劑：國家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的、中國藥品生物制品檢定所逐批 檢定合格的產(chǎn)品檢定合格的產(chǎn)品 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 原料血漿病毒安全控制體系 血源性疾病傳播的潛在危險(xiǎn)血源性疾病傳播的潛在危險(xiǎn)/ 艾滋病等血源性疾病艾滋病等血源性疾病 的控制的控制 現(xiàn)行原料血漿病毒檢測方法的靈敏度限制現(xiàn)行

35、原料血漿病毒檢測方法的靈敏度限制 - 獻(xiàn)漿員管理：有效的身份識(shí)別系統(tǒng)獻(xiàn)漿員管理：有效的身份識(shí)別系統(tǒng) 病原體篩選病原體篩選 ： 高靈敏度方法（高靈敏度方法（nat） 原料血漿原料血漿“檢疫期檢疫期”存放：排除病毒檢測的窗口存放：排除病毒檢測的窗口 期期 - 原料血漿跟蹤系統(tǒng)：獻(xiàn)漿后追蹤原料血漿跟蹤系統(tǒng)：獻(xiàn)漿后追蹤 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血漿的檢疫期制度 血漿的檢疫期制度是對(duì)混漿投料前的原料血漿進(jìn)血漿的檢疫期制度是對(duì)混漿投料前的原料血漿進(jìn) 行固定時(shí)間放置和回顧檢驗(yàn)的血漿處理方法。行固定時(shí)間放置和回顧檢驗(yàn)的血漿處理方法

36、。 - 使投料血漿的病毒污染程度降至最低使投料血漿的病毒污染程度降至最低 - 國外企業(yè)通常將原料血漿在混漿投料前冷凍放國外企業(yè)通常將原料血漿在混漿投料前冷凍放 置置90天天 - 電腦化血漿跟蹤系統(tǒng)：跟蹤檢測結(jié)果電腦化血漿跟蹤系統(tǒng)：跟蹤檢測結(jié)果 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品的病毒滅活 / 去除工藝 病毒滅活的必要性病毒滅活的必要性 病毒的窗口期病毒的窗口期 試劑靈敏度限制導(dǎo)致漏檢試劑靈敏度限制導(dǎo)致漏檢 人為差錯(cuò)引起漏檢人為差錯(cuò)引起漏檢 已知經(jīng)血傳播尚未檢測的病毒：細(xì)小病毒已知經(jīng)血傳播尚未檢測的病毒：細(xì)小病毒b19

37、、巨細(xì)胞病、巨細(xì)胞病 毒（毒（cmv） 可能經(jīng)血傳播但尚未檢測的病毒可能經(jīng)血傳播但尚未檢測的病毒 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 病毒滅活 / 去除工藝 國家藥監(jiān)局規(guī)定：血液制品生產(chǎn)工藝必須國家藥監(jiān)局規(guī)定：血液制品生產(chǎn)工藝必須 包括病毒滅活包括病毒滅活/去除步驟去除步驟 血漿蛋白制品的生產(chǎn)：包括一步或兩步病血漿蛋白制品的生產(chǎn)：包括一步或兩步病 毒滅活毒滅活/去除工藝步驟去除工藝步驟 病毒滅活病毒滅活/去除方法：去除方法： 須經(jīng)國家藥品管理部須經(jīng)國家藥品管理部 門批準(zhǔn)后方可使用門批準(zhǔn)后方可使用 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物

38、技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 經(jīng)血液傳播的病毒 hbv：雙鏈：雙鏈dna ；脂包膜；脂包膜 ；40-45 nm hcv：單鏈：單鏈rna ；脂包膜；脂包膜 ；40-50 nm hiv：單鏈：單鏈rna；脂包膜；脂包膜；80-130nm hav：單鏈：單鏈rna ；非脂包膜；非脂包膜28-30nm 細(xì)小病毒細(xì)小病毒b19：單鏈：單鏈dna；非脂包膜；非脂包膜；18-26nm 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 病毒滅活方法：病毒滅活方法：1、巴氏消毒法 巴氏消毒法（巴氏消毒法（60/1

39、0h） 即在即在600.5連續(xù)加熱連續(xù)加熱10-11小時(shí)。小時(shí)。 白蛋白采用這個(gè)方法進(jìn)行病毒滅活，通常是在除菌過濾、分裝到最終容白蛋白采用這個(gè)方法進(jìn)行病毒滅活，通常是在除菌過濾、分裝到最終容 器以后進(jìn)行加熱處理。通常，為防止蛋白質(zhì)變性，在除菌過濾前器以后進(jìn)行加熱處理。通常，為防止蛋白質(zhì)變性，在除菌過濾前 要加入低濃度的辛酸鈉或辛酸鈉與要加入低濃度的辛酸鈉或辛酸鈉與n-乙酰色氨酸作為保護(hù)劑。乙酰色氨酸作為保護(hù)劑。 幾十年的臨床使用情況證明，采用低溫乙醇法和巴氏滅活方法生產(chǎn)的白幾十年的臨床使用情況證明，采用低溫乙醇法和巴氏滅活方法生產(chǎn)的白 蛋白對(duì)肝炎病毒和蛋白對(duì)肝炎病毒和hiv是安全的。是安全的。

40、 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 2、干熱法(80/72h) 凍干品加熱法凍干品加熱法 蛋白質(zhì)凍干除去水分以后可以耐受蛋白質(zhì)凍干除去水分以后可以耐受60-80或更高溫度。在或更高溫度。在80以上加以上加 熱可以產(chǎn)生令人滿意的對(duì)熱可以產(chǎn)生令人滿意的對(duì)hbv、hcv、hiv和和hav的病毒滅活效果。的病毒滅活效果。 凍干品加熱法一般多用于凝血因子類產(chǎn)品。由于凍干后病毒也更穩(wěn)定，凍干品加熱法一般多用于凝血因子類產(chǎn)品。由于凍干后病毒也更穩(wěn)定， 因此，必須進(jìn)行在規(guī)定條件下的病毒滅活驗(yàn)證。因此，必須進(jìn)行在規(guī)定條件下的病毒滅活驗(yàn)證。 凍

41、干品加熱法的病毒滅活效果受產(chǎn)品的水分殘留量、組成成分如蛋白質(zhì)、凍干品加熱法的病毒滅活效果受產(chǎn)品的水分殘留量、組成成分如蛋白質(zhì)、 糖、鹽和氨基酸的含量以及冰凍與凍干時(shí)間的影響。糖、鹽和氨基酸的含量以及冰凍與凍干時(shí)間的影響。 由于病毒滅活對(duì)水分殘留量特別敏感，因此要根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果設(shè)置允許的由于病毒滅活對(duì)水分殘留量特別敏感，因此要根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果設(shè)置允許的 水分殘留限度，并保持瓶間殘留水分的差異處于限度內(nèi)。水分殘留限度，并保持瓶間殘留水分的差異處于限度內(nèi)。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 3、s/d法 s/d法法 tnbp(0.3%)

42、/cholate(0.2%)（30/6h） tnbp(0.3%)/tween-80(1%)（24/6h） tnbp(0.3%)/triton-100(1%)（24/46h） 有機(jī)溶劑與去污劑的混合物（有機(jī)溶劑與去污劑的混合物（s/d）能夠破壞包膜）能夠破壞包膜 病毒的脂膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受到破壞的病毒無法與感病毒的脂膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受到破壞的病毒無法與感 染細(xì)胞結(jié)合。但該方法不能滅活非脂包膜病毒。染細(xì)胞結(jié)合。但該方法不能滅活非脂包膜病毒。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 4、低ph法 （ph：.000.20;24,21天） 低低ph

43、法法 在某些酸性條件下在某些酸性條件下, 脂包膜病毒可以被滅活。免疫球蛋脂包膜病毒可以被滅活。免疫球蛋 白經(jīng)低白經(jīng)低ph如如ph4）處理，可以有效滅活幾種脂包膜病毒。）處理，可以有效滅活幾種脂包膜病毒。 如在免疫球蛋白生產(chǎn)中，通常采用如在免疫球蛋白生產(chǎn)中，通常采用20-22，ph4.1培育培育 21天。天。 滅活條件如滅活條件如ph值、孵放時(shí)間和溫度、胃酶含量、蛋白值、孵放時(shí)間和溫度、胃酶含量、蛋白 質(zhì)濃度、溶質(zhì)含量等因素，可能影響滅活效果，應(yīng)確定這質(zhì)濃度、溶質(zhì)含量等因素，可能影響滅活效果，應(yīng)確定這 些參數(shù)允許變化的幅度。些參數(shù)允許變化的幅度。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公

44、 司 chinanationalbiotecgroup 5、（亞甲基藍(lán)）法 m mb在白色熒光在白色熒光45000lux照射小時(shí)。照射小時(shí)。 mb法已用于臨床血漿的病毒滅活法已用于臨床血漿的病毒滅活 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 6、熒光法 補(bǔ)骨脂補(bǔ)骨脂s-59(150m)結(jié)合結(jié)合uva(3j/cm2) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 7、納米膜過濾法 使用20nm或50nm的膜過濾。 8、射線法 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司

45、 chinanationalbiotecgroup 病毒去除方法病毒去除方法 沉淀沉淀 層析（離子交換或親和層析）層析（離子交換或親和層析） 納米膜過濾納米膜過濾 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 血液制品常用病毒滅活方法血液制品常用病毒滅活方法 1.人血白蛋白：巴氏消毒法人血白蛋白：巴氏消毒法 （60 / 10小時(shí)）小時(shí)） 2.ivig / imig（包括特異性免疫球蛋白）：（包括特異性免疫球蛋白）： - 低低ph孵放法孵放法 （ph4） - 巴氏消毒法巴氏消毒法 - 低低ph孵放法加納米膜過濾孵放法加納米膜過濾 - 巴氏

46、消毒法加低巴氏消毒法加低ph孵放法孵放法 - s/d法法 3. 人凝血因子人凝血因子: - s / d法法 （有機(jī)溶劑（有機(jī)溶劑 / 去污劑）去污劑） - s/d法法 / 100 、30分鐘，分鐘， 干熱法：干熱法：80 、72小時(shí)。小時(shí)。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 四、血液制品的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 質(zhì)量控制體系質(zhì)量控制體系 - 國家批簽發(fā)管理 - 檢測實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證體系 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán)

47、 公 司 chinanationalbiotecgroup 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系 國家標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn) - - 中國藥典中國藥典 - sfda- sfda標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) - - 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) - - 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn) - - 內(nèi)部考核和放行標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部考核和放行標(biāo)準(zhǔn) 參考標(biāo)準(zhǔn)參考標(biāo)準(zhǔn) - who- who、 uspusp、bpbp、epep 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 安全性安全性 有效性有效性 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 血液制品生產(chǎn)的質(zhì)量控制血液制品生產(chǎn)的質(zhì)量控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司

48、 chinanationalbiotecgroup 安全性安全性 原材料的質(zhì)量控制原材料的質(zhì)量控制 生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制 成品的質(zhì)量控制成品的質(zhì)量控制 外源性污染的控制外源性污染的控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 安全性安全性 原材料的質(zhì)量控制原材料的質(zhì)量控制 供應(yīng)商的質(zhì)量審核供應(yīng)商的質(zhì)量審核 原材料的質(zhì)量檢驗(yàn)原材料的質(zhì)量檢驗(yàn) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 安全性安全性 生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生

49、產(chǎn)工藝驗(yàn)證 防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染 防腐劑和穩(wěn)定劑防腐劑和穩(wěn)定劑 中間品保存和效期中間品保存和效期 血液制品生產(chǎn)中應(yīng)注意的問題血液制品生產(chǎn)中應(yīng)注意的問題 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 安全性安全性 成品成品的質(zhì)量控制的質(zhì)量控制 成品外觀檢測成品外觀檢測 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn) 無菌試驗(yàn)無菌試驗(yàn) 熱原質(zhì)試驗(yàn)熱原質(zhì)試驗(yàn) 異常毒性試驗(yàn)異常毒性試驗(yàn) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 外源性污染的控制外源性污染的控制 產(chǎn)品單支污染的控制產(chǎn)品單支污染的控制

50、 熱原的控制熱原的控制 al3+含量的控制含量的控制 不溶性微粒的控制不溶性微粒的控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 單支污染的控制單支污染的控制 自動(dòng)灌裝系統(tǒng)自動(dòng)灌裝系統(tǒng) 嚴(yán)格的檢疫孵放過程嚴(yán)格的檢疫孵放過程 分裝車間良好的凈化控制分裝車間良好的凈化控制 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 熱原的控制熱原的控制 鱟試驗(yàn)的應(yīng)用生產(chǎn)過程，原液，成品鱟試驗(yàn)的應(yīng)用生產(chǎn)過程，原液，成品 微生物限度控制微生物限度控制 主要原材料主要原材料 助濾劑，濾板的吸附作用助

51、濾劑，濾板的吸附作用 過濾分離的去熱原作用過濾分離的去熱原作用 全封閉的分離系統(tǒng)降低熱原二次污染的機(jī)會(huì)全封閉的分離系統(tǒng)降低熱原二次污染的機(jī)會(huì) 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup al3+含量的控制含量的控制 鋁離子的來源：鋁離子的來源： 原材料：助濾劑、濾板原材料：助濾劑、濾板 內(nèi)包材：膠塞、瓶子內(nèi)包材：膠塞、瓶子 鋁離子的去除：超濾鋁離子的去除：超濾 2005年版年版中國藥典中國藥典：人血白蛋白鋁離：人血白蛋白鋁離 子子200ug/l 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiote

52、cgroup 不溶性微粒的控制不溶性微粒的控制 微粒污染的危害微粒污染的危害 注射液中常出現(xiàn)的微粒有：炭黑、碳酸鈣、橡膠屑、纖注射液中常出現(xiàn)的微粒有：炭黑、碳酸鈣、橡膠屑、纖 維素、玻璃屑、紙屑、細(xì)菌、真菌及芽孢、結(jié)晶等。維素、玻璃屑、紙屑、細(xì)菌、真菌及芽孢、結(jié)晶等。 微粒污染的危害：異物微粒引起的病理現(xiàn)象：微粒污染的危害：異物微粒引起的病理現(xiàn)象： （1）肺肉芽腫和肺水腫；）肺肉芽腫和肺水腫； （2）靜脈炎；）靜脈炎； （3）過敏反應(yīng)；）過敏反應(yīng)； （4）局部組織栓塞與壞死）局部組織栓塞與壞死 （5）腫瘤形成或腫瘤樣反應(yīng)。）腫瘤形成或腫瘤樣反應(yīng)。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán)

53、公 司 chinanationalbiotecgroup 不溶性微粒的控制不溶性微粒的控制 微粒污染的來源及控制微粒污染的來源及控制 潔凈室內(nèi)的發(fā)塵量，潔凈室內(nèi)的發(fā)塵量，90左右來自人員，為此，必須采左右來自人員，為此，必須采 取隔離人體污染的衛(wèi)生措施。取隔離人體污染的衛(wèi)生措施。 室內(nèi)微粒的其他污染源室內(nèi)微粒的其他污染源 空氣空氣 室內(nèi)墻體、地面室內(nèi)墻體、地面 設(shè)備、容器設(shè)備、容器 物料物料 進(jìn)入潔凈室的物品進(jìn)入潔凈室的物品 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 靜脈輸注產(chǎn)品滲透壓的控制靜脈輸注產(chǎn)品滲透壓的控制 人血白蛋白：滲透

54、壓摩爾濃度應(yīng)為210360mosmol/kg。 以成品中蛋白濃度為以成品中蛋白濃度為5%25%（滲透壓理論值約為（滲透壓理論值約為1070 mosmol/kg）、鈉離子不得過）、鈉離子不得過160mmol/l（含氯化（含氯化 鈉、辛酸鈉，鈉、辛酸鈉，n均以均以1.84計(jì)的滲透壓理論值為計(jì)的滲透壓理論值為294mosmol/kg）計(jì)算，本品滲透壓理論值最大約）計(jì)算，本品滲透壓理論值最大約360 mosmol/kg， 靜注人免疫球蛋白（ph4）：滲透壓摩爾濃度不得低于240 mosmol/kg。（參考ep） 序號(hào)樣品滲透壓（mosmol/kg）目測法 分光光度法 od值溶血率 1 陰性對(duì)照管 （0

55、.9%nacl） 285未溶血0.029 20.72%nacl226未溶血0.0230 30.63%nacl201未溶血0.0371.7% 40.54%nacl174微溶血0.08311.6% 50.45%nacl146溶血0.49198.9% 60.36%nacl115溶血0.49399.4% 7陽性對(duì)照管溶血0.496100% 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 有效性有效性 免疫球蛋白抗體效價(jià)：免疫球蛋白抗體效價(jià)：抗抗hbs每克蛋白質(zhì)應(yīng)不低于每克蛋白質(zhì)應(yīng)不低于 6.0iu;白喉抗體每克蛋白質(zhì)應(yīng)不低于白喉抗體每克蛋白質(zhì)應(yīng)不

56、低于3.0hau; ivig: fc活性、活性、igg亞類齊全；亞類齊全； 凝血因子活性：凝血因子活性：凝血因子特異活性應(yīng)凝血因子特異活性應(yīng)1.0iu/mg蛋白；蛋白； 效價(jià)或蛋白含量的限量要求效價(jià)或蛋白含量的限量要求: 如如ivig的的igg含量應(yīng)含量應(yīng) 50g/l；白蛋白蛋白總量應(yīng)；白蛋白蛋白總量應(yīng)標(biāo)示量；特免的抗體效價(jià)應(yīng)標(biāo)示量；特免的抗體效價(jià)應(yīng) 100iu/ml; 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 1.保持天然的分子結(jié)構(gòu)和完整的識(shí)別、保持天然的分子結(jié)構(gòu)和完整的識(shí)別、 效應(yīng)功能效應(yīng)功能 2. igg亞類齊全，符合正常人血

57、漿配比。亞類齊全，符合正常人血漿配比。 3. 具有廣譜抗體。具有廣譜抗體。 4. ig g完整性和完整性和fc段活性的測定段活性的測定 如何評(píng)價(jià)如何評(píng)價(jià)ivig的有效性的有效性 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 指在規(guī)定的制劑有效期內(nèi)，或經(jīng)過運(yùn)輸、貯存等指在規(guī)定的制劑有效期內(nèi)，或經(jīng)過運(yùn)輸、貯存等 環(huán)境因素影響后，任能到達(dá)原規(guī)定的合格指標(biāo)。環(huán)境因素影響后，任能到達(dá)原規(guī)定的合格指標(biāo)。 中國醫(yī)藥集團(tuán) 中 國 生 物 技 術(shù) 集 團(tuán) 公 司 chinanationalbiotecgroup 不同制劑的特殊要求不同制劑的特殊要求 白蛋白類：白蛋白類：多聚體（多聚體（5%）、引起降壓反應(yīng)的物質(zhì)）、引起降壓反應(yīng)的物質(zhì) （細(xì)菌內(nèi)毒素（細(xì)菌內(nèi)毒素1.67eu/ml、pka 35iu/ml）、外源性）、外源性 污染物（鋁離子污染物（鋁離子 200ug/l ）；）； 免疫球蛋白類：免疫球蛋白類：裂解物含量裂解物含量(分子大小分布分子大小分布