初級藥師考試復(fù)習(xí)筆記——藥劑學(xué)制劑新技術(shù)緩釋控釋制劑經(jīng)皮吸收制劑

1、百度文庫12藥劑學(xué) 制劑新技術(shù)、緩釋控釋制劑、經(jīng)皮吸收制劑、制劑新技術(shù)1.固體分散技術(shù) 定義：是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)r高分子聚合物：聚乙二醇類（PEG）、聚維酮類（PVP） 表面活性劑類：泊洛沙姆 188、聚氧乙烯類（PEO）、J有機酸類：枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸等 |糖類：殼聚糖、葡萄糖、半乳糖、蔗糖 醇類：甘露醇、山梨醇、木糖醇 纖維素衍生物：羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲基纖維（乙基纖維素（EC）、含季銨基的聚丙乙烯酸樹脂（包括r水溶性載體材料（速釋作用）載體材料難溶性載體材料:聚羧乙烯（CP）巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻油蠟，均可制成緩釋固體分散體

2、r纖維素類：鄰苯二甲酸醋纖維素（cap）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（-聚丙烯酸樹脂類： eudragitLIOO、eudragitSlOO簡單低共熔混合物（藥物僅以微晶形式分散在載體材料中形成物理混合物）固態(tài)溶液（藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散）共沉淀物（無定形物）制備方法：熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法、研磨法、雙螺旋擠壓法I腸溶性載體材料固體分散體的類型速釋與緩釋原理HPMC）E、RL、RS等幾種）、膽固醇、谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、3 -HPM-CP ）、羧甲乙纖維素（CMEC八藥物的高度分散狀態(tài)：分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)狀態(tài)、微晶狀態(tài)、無定形狀態(tài)

3、；載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物溶出 載體材料可提高藥物的可潤濕性/-載體材料保證藥物的高度分散性/載體材料對藥物有抑晶作用速釋E體材料對藥物溶出的促進作用-緩釋：藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均有緩釋作用。原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥 物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)擴散，故釋放緩慢2包合技術(shù)r定義：指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。 j主分子：包合材料組成I客分子：藥物特點：溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物不良氣味或味道，調(diào)節(jié)釋放速度，提高生物

4、利用度，降低刺激性、毒副作用包合材料影響因素環(huán)糊精（CYD）：以B -CYD最為常用，通常是單分子包合物，大多數(shù)環(huán)糊精與藥物可以達到摩爾比1:1包合，無機物多數(shù)不宜用環(huán)糊精包合、，灶j水溶性環(huán)糊精衍生物：葡萄糖衍生物、羥丙基衍生物、甲基衍生物I環(huán)糊精衍生物 脂溶性環(huán)糊精衍生物：常用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使具有緩釋性-藥物的極性或締合作用的影響-包合作用競爭性的影響制備方法：飽和水溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、超聲法3納米乳與亞微乳的制備技術(shù)內(nèi)米乳：粒徑為10100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng) 定義 疋乂 L亞納米乳：粒徑為100500nm

5、的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)特點：提高藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收、使藥物緩釋、控釋或具有靶向性天然乳化劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、清蛋白、絡(luò)蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、膽固醇合成乳化劑：常用非離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯丙烯共聚物類、蔗糖脂肪酸酯類、單硬脂酸甘油酯；非離子型乳化劑口服一般認(rèn)為沒有毒性，靜脈給藥有一定毒性，其中泊洛沙姆188毒性很低助乳化劑：正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等r形成條件：需要大量乳化劑、需要加入助乳化劑步驟：確定處方t配制納米乳自乳化：環(huán)孢素納米乳濃液膠囊劑口服后

6、在消化道內(nèi)與體液相遇，自動乳化形成0/W型納米乳I修飾納米乳：用聚乙二醇（PEG）修飾的納米乳可增加表面的親水性，減少被巨噬細胞的吞噬，明顯延長在血液循環(huán)中滯留的時間4微囊與微球的制備技術(shù)微囊和微球的粒徑范圍為1250m宀、J微囊：利用天然或合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊。 疋義-微球：使藥物溶解和（或）分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型微小球狀實體，稱微球（掩蓋藥物的不良氣味及口味提高藥物的穩(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激丿使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用于儲存藥物微囊化目的減少復(fù)方藥物的配伍變化、可制備緩釋或控釋制劑使藥物濃集于靶區(qū)，調(diào)高療效

7、，降低毒副作用 可將活細胞或生物活性物質(zhì)包囊囊材天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖Y半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、乙基纖維素（EC）、甲基纖維素厶、亠、古 r生物不降解且不受 pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠I合成咼分子囊材 t 生物可降解的囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA ）、丙交酯乙交酯共聚物（/與丙交酯嵌段共聚物等，特點是無毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高,口（MC）、羥丙甲基纖維（HPMC ）PLGA ）、聚乳酸-聚乙二醇嵌斷共聚物（PLA-PEG ）、& -己內(nèi)酯 可用于注射-單凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而

8、凝聚成囊的方法，這種凝聚是可逆的，調(diào)節(jié)至滿意囊形后用甲醛固化廣物理化學(xué)法*復(fù)凝聚法：使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法，復(fù)合材料有明膠和阿拉伯膠弘/I溶劑-非溶劑法：在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法制備物理機械法：噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸浮法、多空離心法、鍋包衣法I化學(xué)法：界面縮聚法、輻射交聯(lián)法藥物釋放機制：擴散、囊壁的溶解、囊壁的消化與降解影響藥物釋放速度的因素：微囊與微球的粒徑、微囊囊壁的厚度、載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)（明膠乙基纖維素苯乙烯馬來酐共聚物聚酰胺）、藥物的性質(zhì)、工藝條件、介質(zhì)的pH、介

9、質(zhì)的離子強度5納米囊與納米球的制備技術(shù)固體脂質(zhì)納米球（SLN ）:指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米球。6.脂質(zhì)體的制備技術(shù)定義：脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子形成的薄膜中間所得的超微型球狀載體分類：單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體理化性質(zhì)：相變溫度、電性靶向性Y緩釋性特點降低藥物毒性提高藥物穩(wěn)定性制備材料：磷脂、膽固醇制備方法：薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法作用機制：吸附T脂交換T內(nèi)吞T融合給藥途徑：靜脈、肌內(nèi)和皮下注射；口服或經(jīng)眼部、肺部、鼻腔和皮膚給藥 評價方法：形態(tài)、粒徑及其分布；包封率和載藥量；滲漏率；藥物體內(nèi)分布二、緩釋、控釋制劑1概述.-緩釋制劑：指在

10、規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢的非恒速釋放藥物（一級速度過程）控釋制劑：指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢的恒速的釋放藥物（零級速度過程）減少給藥次數(shù)，避免夜間給藥，增加患者用藥的順應(yīng)性特點J學(xué)藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，避免某些藥物對胃腸道的刺激性，有利于降低藥物的毒副作用 增加藥物治療的穩(wěn)定性I可減少用藥總劑量，可用最小劑量達到最大藥效/阻滯劑：疏水性強的脂肪類或蠟類材料（動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯；腸溶： 親水凝膠骨架材料：HPMC溶蝕性骨架材料：疏水性強的脂肪類或蠟類材料（動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁

11、酯等） 不溶性骨架材料：不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或無毒塑料等（EC、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氧乙烯、聚乙烯、乙烯CMC、PVA、右旋糖酐）載體材料骨架材料包衣材料，曽稠劑：水溶性高分子材料（明膠、聚維酮、八r通過減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達到延長藥效的目的溶出原理 方法：制成溶解度小的鹽類或酯類、與高分子化合物生成難溶性鹽類、控制顆粒大小、丑r通過水不溶性膜擴散、通過含水性孔道的膜擴散、通過聚合物骨架擴散I釋藥原理2擴散原理 方法：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度、制成乳劑、植入劑、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合：親水凝膠骨架片（親水性藥物主要以藥物的擴散

12、和凝膠層的不斷溶蝕為主；難溶性藥物主要以骨架溶蝕為主） 滲透壓原理：結(jié)構(gòu)包括片芯、包衣膜（水不溶性聚合物：CA、EC、EVA等）、釋藥小孔尙子交換作用：通過樹脂進行交換，當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換團接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來CAP、HPMCP、HPMCAS 等）-醋酸乙烯共聚物等）2緩控釋制劑的設(shè)計與評價（與藥物理化性質(zhì)有關(guān)的因素藥物的溶解度：一般而言，溶解度大于ml的藥物較易制備緩控釋制劑_藥物穩(wěn)定性：對一些在小腸環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁酶代謝的藥物，不適于設(shè)計成緩控釋制劑或定位釋藥制劑油/水分配系數(shù)/I其他性質(zhì)：分子量在 500700的藥物較易制備成緩控釋制劑與藥物動力學(xué)性質(zhì)相關(guān)的

13、因素f設(shè)計考慮因素設(shè)計的內(nèi)容藥物的吸收：在胃腸道整段或較長部位都能吸收且不會引起較大不良反應(yīng)的藥物是制備緩控釋制劑的良好候選藥物 y生物半衰期：ti/2為28h的藥物最適合制備緩控釋制劑I藥物代謝：首過效應(yīng)大的藥物（普萘洛爾、美托洛爾等）制成緩控釋制劑的生物利用度比普通制劑低藥物劑量：一般認(rèn)為，單次給藥劑量lg是普通制劑的最大劑量，此限量對緩控釋制劑同樣適用與藥理學(xué)性質(zhì)相關(guān)的因素-治療指數(shù)（ti）晝夜節(jié)律與生理性性質(zhì)相關(guān)的因素藥物的運行狀態(tài)：消化期內(nèi)給藥，藥物可在胃中停留幾個小時，消化間期給藥，藥物可能被迅速送入小腸 食物的影響、藥理活性強、溶解度小或受pH影響顯著、吸收不規(guī)則或受生理影響顯著

14、、藥物的選擇：不適宜制成緩控釋制劑的藥物有一次劑量很大（大于）|/ 長、抗菌素給藥時間：生物利用度在普通制劑的劑量的設(shè)計tl/2很短或很24h給藥一次80%120%范圍內(nèi)，吸收主要在小腸，宜設(shè)計12h給藥一次；除小腸外，在大腸也有一定吸收，宜設(shè)計方法：轉(zhuǎn)籃法（水溶性藥物）、槳法（難溶性藥物）、小杯法（小劑量藥物）、轉(zhuǎn)瓶法（小丸劑）、流室法（微丸劑） 介質(zhì)：最佳釋放介質(zhì)為除去空氣的新鮮蒸餾水，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工腸液等 開始2h,考察藥物是否投突釋，要求釋放30%中間的取樣時間點，用于考察釋藥特性，要求釋放50%最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全

15、，要求釋放75%廠體外釋放度試驗質(zhì)量評價第一點 第二點 第三點 體內(nèi)生物利用度與生物等效性的評價 體內(nèi)外相關(guān)性評價3靶向制劑廣定義：載體將藥物通過局部給藥或全身給藥血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。 三要素：定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解靶向性評價：相對攝取率丿f被動靶向制劑：2、靶向效率te、峰濃度比Ce利用藥物載體，是藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。如乳劑、脂質(zhì)體、微球、納米粒等長循環(huán)脂質(zhì)體：脂質(zhì)體表面經(jīng)過適當(dāng)修飾，可避免單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬，延長在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時間|修飾的脂質(zhì)體T免疫脂質(zhì)體：在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，具有對靶細胞分子

16、水平上的識別能力，可提高脂質(zhì)體的專一靶向性主動靶向制劑JL糖修飾的脂質(zhì)體：不同的糖基結(jié)合在脂質(zhì)體表面，到體內(nèi)可產(chǎn)生不同的分布/前體藥物：抗癌藥前體藥物、腦部靶向前體藥物、結(jié)腸靶向前體藥物/V物理化學(xué)靶向制劑修飾的微球前體藥物和藥物大分子復(fù)合物-磁性靶向制劑Y栓塞靶向制劑1熱敏靶向制劑.藥物大分子復(fù)合物：藥物與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向的研究pH敏感的靶向制劑三、經(jīng)皮吸收制劑/經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)-缺點皮膚生理結(jié)構(gòu):藥物透皮吸收的途徑經(jīng)皮吸收制劑的分類影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（TDDS ）或稱經(jīng)皮治療制劑（TTS）砰免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活J可維持恒定的最佳

17、血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用延長有效作用時間、減少用藥次數(shù)通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體間差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時停止用藥 因皮膚屏障，僅限于強效藥y大面積使用可對皮膚產(chǎn)生刺激或過敏性喀在皮膚代謝和儲庫作用表皮、真皮、皮下脂肪組織（表皮是影響藥物吸收的主要屏障）透過角質(zhì)層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收（離子型藥物及水溶性大分子的主要吸收途徑） 膜控釋型：由背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層、防粘層組成。粘膠分散性：藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成骨架擴散型微貯庫型：兼具膜控釋型和骨架擴散型的特點r皮膚的水合作用角質(zhì)層厚度（足底和手掌腹部前臂前額耳后和陰囊） 皮膚條件皮膚的結(jié)合作用與代謝作用藥物劑量和藥物的濃度：一般條件下，給藥面積不超過 分子大小及脂溶性Y pH 與 pKaT