2018年新藥1期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南

1、附件新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南一、前言為幫助新藥注冊(cè)申請(qǐng)人（藥品企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和科研人員） 申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)與審評(píng)效率，保護(hù)受試者安全 與權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，特發(fā)布本技術(shù)指南。本指南闡述了新藥在我國(guó)開展首次臨床試驗(yàn)時(shí)需要向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心） 提供的信息。本指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，提高I 期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量；通過規(guī)范I期臨床試驗(yàn)資料的數(shù)據(jù)要求，縮短新藥研發(fā)周期，加快新藥上市進(jìn)程。本指南適用于創(chuàng)新藥和改良型新藥，包括化學(xué)藥品和治療 用生物制品（細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品除外）。二、咨詢與溝通交流如果申請(qǐng)人在研發(fā)及申請(qǐng)臨床

2、試驗(yàn)過程中有疑問，可通過藥審中心網(wǎng)站查詢相關(guān)指導(dǎo)原則， 也可以按照相關(guān)規(guī)范通過藥審中 心網(wǎng)站 申請(qǐng)人之窗”就相關(guān)問題進(jìn)行咨詢。遞交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前， 申請(qǐng)人可按照藥物研發(fā)與技術(shù) 審評(píng)溝通交流管理辦法所規(guī)定的方法與工作程序，申請(qǐng)與藥審 中心召開臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議。申請(qǐng)人與藥審中心間的溝通有助于提高臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的質(zhì)量，加快后續(xù)研究與審評(píng)的進(jìn)程。三、I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的技術(shù)要求（一）資料格式及內(nèi)容I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的申報(bào)資料應(yīng)以紙質(zhì)資料和電子資料方式 提交，電子資料可以 CD的形式送交。格式和內(nèi)容可參照研究人 用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH ）通用技術(shù)文件（CTD） 的要求整理提交。（二）介紹性

3、說明和總體研究計(jì)劃介紹性說明應(yīng)包括新藥的名稱、 所有的活性成分、藥理作用 類別、結(jié)構(gòu)式（如果已知）、劑型、制劑處方、給藥途徑、臨床 試驗(yàn)?zāi)康牡取Ｈ绻兴芯克幬镉糜谂R床的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)提供簡(jiǎn)短概述，包括在其他國(guó)家的研究和上市的經(jīng)驗(yàn)；若沒有，標(biāo)題下寫無?？傮w研究計(jì)劃應(yīng)總結(jié)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)依據(jù)，主要為擬定的適應(yīng)癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案（劑量、給 藥間隔、給藥持續(xù)時(shí)間等）、藥物安全性評(píng)價(jià)方法、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì) 劃等，根據(jù)已有信息預(yù)期的任何安全性（重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)、 重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、重要的缺失的資料等）的風(fēng)險(xiǎn)論證。（三）研究者手冊(cè)研究者手冊(cè)是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的藥學(xué)、 非臨床與臨床

4、研究（如有）資料總結(jié)，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息，以保證受試者安全。當(dāng)有新的重要信息時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)更新研究者手冊(cè)，使其包括對(duì)研究藥物的所有重要研究信息的總結(jié)。更新的研究者手冊(cè)應(yīng)及時(shí)報(bào)送藥審中心。研究者手冊(cè)的格式和內(nèi)容可參照ICH E6有關(guān)章節(jié)撰寫。研究者手冊(cè)應(yīng)包括如下內(nèi)容：1. 封面頁(yè)：包括藥物名稱，注冊(cè)申請(qǐng)人名稱，完稿或更新日期以及版本號(hào)；2. 目錄：列出所有的一級(jí)標(biāo)題、二級(jí)標(biāo)題以及相應(yīng)的頁(yè)碼；3. 保密聲明；4. 概述：介紹藥物種類，擬定適應(yīng)癥及藥理特征；5. 新藥名稱與理化性質(zhì)：簡(jiǎn)要說明藥物的名稱、化學(xué)名（如有）、分子量、分子式、結(jié)構(gòu)式（如有）、理化特性、劑型、根據(jù) 已有的穩(wěn)

5、定性數(shù)據(jù)擬定的臨時(shí)效期、保存條件、使用注意事項(xiàng)等；6. 非臨床研究結(jié)果6.1藥理作用：應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗(yàn) 結(jié)果。6.2毒理研究：分項(xiàng)列出安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試 驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌試 驗(yàn)以及其他毒性試驗(yàn)。如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行， 需要說明理由和依據(jù)。6.3非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究：應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代 謝及排泄（ADME ）。如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行， 需要說明理由和依據(jù)。7. 已有臨床研究或使用資料（如有）：應(yīng)包括國(guó)內(nèi)或國(guó)外現(xiàn)有的所有臨床試驗(yàn)信息及文獻(xiàn)資料。7.1人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)7.2有效性7.3安全性7

6、.4上市情況8. 其他若尚未有新藥使用信息，應(yīng)基于對(duì)已有的非臨床和臨床研究 結(jié)果的總結(jié)，提供申請(qǐng)人認(rèn)為相關(guān)的信息：可能包括特殊人群、 安全性信息、警告及注意事項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、藥物相互作用、 藥物過量等。9. 參考文獻(xiàn)（四）臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包含下列信息：1. 研究背景，簡(jiǎn)述藥物的適應(yīng)癥情況，簡(jiǎn)述藥物已有的臨床 有效性及安全性資料（如有）；2. 試驗(yàn)?zāi)康模?. 預(yù)計(jì)參加的受試者數(shù)量；4. 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述；5. 給藥計(jì)劃描述，包括持續(xù)時(shí)間、起始劑量、劑量遞增方案 和終止條件、給藥方案并描述首劑量確定依據(jù)和方法；6. 檢測(cè)指標(biāo)、對(duì)受試者安全性評(píng)價(jià)至關(guān)重要的相關(guān)試驗(yàn)詳細(xì) 信息，如受試

7、者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測(cè)；7. 中止研究的毒性判定原則和試驗(yàn)暫停標(biāo)準(zhǔn)。(五) 藥學(xué)研究信息新藥的藥學(xué)研究隨著藥物研究進(jìn)展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。對(duì)于新藥申請(qǐng)I期臨床研究的藥學(xué)研究資 料，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律， 重點(diǎn)關(guān)注對(duì)計(jì)劃研究的受試者安全 性相關(guān)的藥學(xué)研究信息(如基于現(xiàn)有知識(shí)對(duì)雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查專屬性、靈敏度的方法學(xué)驗(yàn)證，潛在遺傳毒性雜質(zhì)分析 和控制，生物新藥的免疫原性和免疫毒性等)。根據(jù)藥學(xué)部分所提供的信息， 當(dāng)對(duì)安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù) 據(jù)不足以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)， 應(yīng)暫緩臨床試驗(yàn)。產(chǎn)生擔(dān)憂的原因 可能包括但不限于以下情形：(1) 新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)或制劑輔料具有已

8、知毒性或極可能具有 毒性；(2) 在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目期間，新藥不能 保持穩(wěn)定性；(3) 新藥的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性，或者新藥中含量 在鑒定限以上的雜質(zhì)未進(jìn)行充分鑒定且未對(duì)其潛在的毒性進(jìn)行 評(píng)估；(4) 存在動(dòng)物源性成分的生物安全性問題；(5) 主細(xì)胞庫(kù)或工作細(xì)胞庫(kù)未經(jīng)過充分鑒定。申請(qǐng)人應(yīng)分析已有藥學(xué)研究信息是否顯示潛在的人體風(fēng)險(xiǎn)， 并對(duì)這些潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論， 闡述為控制或監(jiān)測(cè)該風(fēng)險(xiǎn)所計(jì)劃 采取的措施。對(duì)于具有生物毒性、帶有放射性核素等的新藥，或涉及生物 安全性風(fēng)險(xiǎn)的新藥，應(yīng)按照國(guó)際通用的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供相 關(guān)研究資料、研究計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)控制措施。1.化學(xué)藥品藥學(xué)研究信息新藥

9、申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)動(dòng)物研究用樣品及擬進(jìn)行人體試驗(yàn)用樣品進(jìn) 行分析比較（可列表說明），如有差異需討論差異可能對(duì)臨床安 全性造成的影響，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。對(duì)申請(qǐng)I期臨床研究的化學(xué)藥品需要提供下列藥學(xué)研究資 料，同時(shí)，按照附件表格總結(jié)整理和提供化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表并電子提交。1.1原料藥信息1.1.1生產(chǎn)廠商應(yīng)遞交原料藥生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)）的完整地址。1.1.2制備工藝應(yīng)提供原料藥制備工藝資料，包括反應(yīng)流程圖，注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等。對(duì)于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息。 對(duì)于無菌原料藥需提供滅

10、菌 /除菌工藝和無菌保證措施。1.1.3結(jié)構(gòu)確證應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法、圖譜及簡(jiǎn)要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。1.1.4理化性質(zhì)應(yīng)列出已研究的可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關(guān)鍵理化特性。如可能，列明不同介質(zhì)（如不同pH ）中的具體溶解度數(shù)據(jù)。1.1.5質(zhì)量控制應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、分 析方法，提供代表性圖譜。 在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完 整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等 關(guān)鍵驗(yàn)證信息。應(yīng)提供樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)。應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分析結(jié)果、 潛在遺傳毒性

11、雜質(zhì)控制策略 和分析信息?？蓞⒄誌CH M7指南研究并提交報(bào)告。1.1.6穩(wěn)定性應(yīng)提供原料藥穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法， 可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究 數(shù)據(jù)，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持新藥的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。在確保臨床試驗(yàn)期間藥物的穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上， 逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)， 支持進(jìn)一步的臨 床開發(fā)。1.1.7包裝及貯存應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。1.2制劑信息1.2.1劑型及產(chǎn)品組成應(yīng)列表說明制劑的處方組成及用量，對(duì)于制劑工藝中使用但最終去除的組分也應(yīng)列出。

12、制劑中的輔料應(yīng)符合藥用要求；對(duì)于國(guó)內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。122生產(chǎn)廠商名稱與地址應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)用制劑生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)） 的完整地址。1.2.3生產(chǎn)工藝和工藝控制應(yīng)提供生產(chǎn)工藝信息， 包括工藝流程圖。對(duì)于無菌制劑應(yīng)提 供滅菌工藝和無菌保證措施； 非常規(guī)工藝制劑應(yīng)提供較詳細(xì)的工 藝描述。1.2.4質(zhì)量控制應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 說明檢查項(xiàng)目可接受的限度、 分析 方法、代表性圖譜。雜質(zhì)報(bào)告方式可參照 ICH Q3A和Q3B。應(yīng)根 據(jù)劑型、產(chǎn)品特點(diǎn)等設(shè)置適宜的質(zhì)控項(xiàng)目和分析方法。對(duì)于以積累數(shù)據(jù)為目的，但不作為制劑放行條件的檢測(cè)項(xiàng)目， 應(yīng)予以注明。在藥品開發(fā)初期，

13、不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資 料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、 靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的檢驗(yàn)報(bào)告書。應(yīng)提供制劑降解途徑、降解產(chǎn)物的初步 研究結(jié)果?？蓞⒄誌CH Q3B。1.2.5穩(wěn)定性應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料， 列明采用的分析方法， 可用列 表形式提交代表性樣品 （如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、 擬用于臨 床試驗(yàn)的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料， 應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù) 在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短， 可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。126包裝和貯存條件應(yīng)

14、列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對(duì)于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需提供信息并按照 要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。127其他對(duì)于臨床需要進(jìn)行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應(yīng)提 供相關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。1.3安慰劑信息如臨床試驗(yàn)方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的處方、 生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量控制和檢驗(yàn)結(jié)果等研究資料。2.生物制品藥學(xué)研究信息提供藥學(xué)研究結(jié)果的摘要性小結(jié)資料，對(duì)于擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中低于藥典控制基本要求，或者低于通用的技術(shù)指導(dǎo)原則要求的質(zhì) 控項(xiàng)目給予闡釋說明；對(duì)于藥學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)并需要提請(qǐng)審評(píng)特別 關(guān)注的疑難問題給予重點(diǎn)說明。2.1生產(chǎn)用原材料2.1.1應(yīng)提供生產(chǎn)用起始材料的名稱、來源

15、、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安 全性等信息，生產(chǎn)用起始材料應(yīng)符合現(xiàn)行版 中華人民共和國(guó)藥 典標(biāo)準(zhǔn)或中華人民共和國(guó)藥典三部生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)要求，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)，提供 相應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測(cè)報(bào)告等。2.1.2工程細(xì)胞（菌）建立和鑒定采用基因重組技術(shù)表達(dá)的蛋白，應(yīng)提供氨基酸序列，如對(duì)目的基因進(jìn)行改構(gòu)或突變，申請(qǐng)人可結(jié)合對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能的影響 進(jìn)行初步說明。提供表達(dá)載體的名稱、來源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性， 應(yīng)對(duì)重組表達(dá)載體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定。提供宿主細(xì)胞（菌）及構(gòu)建的工程細(xì)胞（菌）的名稱、來源、安全性、培養(yǎng)特性、生物學(xué)特性（基因型和表型）、傳代歷史（包括馴化過程）、檢定結(jié)果等， 說明是否曾

16、進(jìn)行基因操作引入外源基因序列。2.1.3種子庫(kù)的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性應(yīng)提供種子庫(kù)的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性的研究資料。應(yīng)參照中國(guó)藥典、歐洲藥典、美國(guó)藥典等國(guó)際通用藥典、國(guó)際通用的相關(guān)要求或其他國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)種子庫(kù)進(jìn)行檢定，并提供種子庫(kù)的檢定報(bào)告， 確保無內(nèi)外源因子污染的風(fēng)險(xiǎn)。建立的種子庫(kù)應(yīng)能支持后續(xù)研發(fā)。2.1.4生產(chǎn)用其他原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照工藝流程，以表格形式列明生產(chǎn)中使用的其他原材料 的名稱、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、使用步驟等。生產(chǎn)用其他原材料也應(yīng) 符合現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)或中華人民共和國(guó)藥典三部 生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)要求，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)，

17、并提供相應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測(cè)報(bào)告等。2.2原液2.2.1生產(chǎn)商應(yīng)提供原液生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)）的完整地址。2.2.2原液制備工藝和過程控制應(yīng)按工藝步驟提供流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模、重要生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)提供關(guān)鍵工藝步驟的技術(shù)條件與參數(shù)。對(duì)于純化工藝、偶聯(lián)工藝及其他特殊處理步驟等，應(yīng)明確采用的技術(shù)條件與參數(shù)；對(duì)病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)提供關(guān)鍵工 藝參數(shù)優(yōu)化的研究資料。2.2.3原液制備工藝開發(fā)總結(jié)應(yīng)列表說明工藝開發(fā)中各批次原液的批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以及對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、 藥理毒理研究、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品/參考品等），并提供

18、檢定結(jié)果。對(duì)動(dòng)物藥理毒理研究樣品、擬進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)用樣品進(jìn)行質(zhì)量可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。2.3制劑2.3.1生產(chǎn)商應(yīng)提供臨床試驗(yàn)用樣品制劑生產(chǎn)廠商的名稱及地址。2.3.2劑型及制劑處方應(yīng)說明具體的劑型，并列表說明單位劑量產(chǎn)品的處方組成， 闡述各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。對(duì)于國(guó)內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。233制劑制備工藝和過程控制233.1批處方：以表格的方式列出臨床試驗(yàn)用樣品的批處方 組成。2.3.3.2工藝流程圖：應(yīng)按工藝步驟提供流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)及

19、生產(chǎn)設(shè)備。2.3.4制劑制備工藝開發(fā)總結(jié)應(yīng)列表說明工藝開發(fā)中各批次制劑的批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以及對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、 毒理研究、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品/參考品批等），并提供檢定結(jié)果。列表說明還應(yīng)包括動(dòng)物毒理研究樣品與擬進(jìn)行 I期臨床試驗(yàn)用樣品之間的藥學(xué)可比性分析，從而為后續(xù)的人體 試驗(yàn)提供安全性方面的支持。2.4質(zhì)量研究和質(zhì)量控制2.4.1質(zhì)量研究241.1結(jié)構(gòu)確證在研發(fā)早期，應(yīng)對(duì)樣品進(jìn)行初步結(jié)構(gòu)確證，提交研究數(shù)據(jù)。 完整的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)可在申報(bào)新藥上市時(shí)提交，包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、 二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)等。應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品來

20、源、批號(hào)、數(shù)量。2.4.1.2理化性質(zhì)參照相關(guān)指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品明確的理化性質(zhì)信息。241.3生物學(xué)活性提供生物學(xué)活性測(cè)定方法及標(biāo)準(zhǔn)。241.4有關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)分析包括起始原材料、產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)與工藝相關(guān)物質(zhì)，應(yīng)有相應(yīng) 分析研究。對(duì)于涉及生物毒性、免疫原性的雜質(zhì)，應(yīng)提供敏感、 特異的檢測(cè)方法，擬定嚴(yán)格的控制要求。2.4.2質(zhì)量控制2.4.2.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)分析確定原液及制劑的初 步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以列表形式提供該階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括檢查項(xiàng)目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)。至少應(yīng)提供關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢測(cè)方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。2.4.2.2批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提供代表性工藝的批分析數(shù)據(jù)

21、及代表性批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告，如非臨床試驗(yàn)用樣品和臨床試驗(yàn)用樣品等。2.5 .穩(wěn)定性參照生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能支持I期臨床試驗(yàn)。2.6.包裝材料/容器和其他直接接觸材料應(yīng)列明擬定的包裝和貯存條件。列明擬定的包裝材料/容器和其他直接接觸材料。（六）藥理毒理信息藥理毒理信息應(yīng)包括非臨床研究綜述、藥理作用總結(jié)報(bào)告、毒理研究總結(jié)報(bào)告、 藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)報(bào)告以及各項(xiàng)研究報(bào)告。申請(qǐng)人應(yīng)該提交所有已完成的非臨床試驗(yàn)，包括對(duì)藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使審評(píng)部門可以做出此階段整體評(píng)價(jià)。研究相關(guān)的參考文獻(xiàn)和方案修正也可作為本信息的一部分。1. 非臨床研究綜述非臨床研

22、究綜述應(yīng)提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項(xiàng)試驗(yàn)可采用列表形式列出，在內(nèi)容上應(yīng)包括以下方面的描述。 可參照ICH CTD 2.4的格式和內(nèi)容列出。1.1概述非臨床試驗(yàn)研究的試驗(yàn)策略，試驗(yàn)實(shí)施日期。1.2非臨床研究設(shè)計(jì)的依從性信息及偏離設(shè)計(jì)的情況。1.3受試物與藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。1.4列表說明非臨床試驗(yàn)的總體研究項(xiàng)目與編號(hào)、研究機(jī)構(gòu)、研究地點(diǎn)，非臨床研究綜述應(yīng)有簽字和日期。1.5系統(tǒng)呈現(xiàn)動(dòng)物毒理研究及毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注 可能危害人體安全的信息。1.6非臨床研究結(jié)果對(duì)臨床試驗(yàn)具有支持性的依據(jù)。1.7遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（ GLP ）的聲明。對(duì) 于未完全

23、遵循上述法規(guī)的情況， 應(yīng)說明原因，并提供可能對(duì)試驗(yàn) 結(jié)果造成影響的解釋。2. 藥理學(xué)研究的總結(jié)概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機(jī)制，以及次要藥效學(xué)信息。新藥的藥效學(xué)研究應(yīng)采用公認(rèn)的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)和指標(biāo)來開展，盡量采用更新的體內(nèi)模型來開展作用機(jī)理相關(guān)的有效性研究，并提供藥效與暴露關(guān)系的研究信息。藥效學(xué)研究應(yīng)提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能。有效性信息通常不會(huì)成為延遲 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主要原因。但應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提交。3. 毒理學(xué)研究的總結(jié)應(yīng)提供毒理研究的總結(jié)報(bào)告。應(yīng)闡述毒性反應(yīng)的程度、嚴(yán)重 性和持續(xù)時(shí)間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān) 注重復(fù)給藥毒性反應(yīng)信息、 動(dòng)物死亡、病理

24、學(xué)檢查、局部耐受性、 其他需特別說明問題。 根據(jù)藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增加免疫原性和免疫毒性的深入 研究。毒理研究結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)相關(guān)性的邏輯評(píng)價(jià)，并說明外推人體的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。評(píng)價(jià)因素包括動(dòng)物種屬、動(dòng)物數(shù)量、給藥劑量、給藥周期、暴露量及其與人體最大暴露量的相關(guān)性，毒性試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確說明 NOAEL、MTD和/或STD10、HNSTD劑 量及其暴露量信息。建議以表格形式說明。此外，對(duì)于支持?jǐn)M定臨床試驗(yàn)安全性的各毒理學(xué)研究， 鼓勵(lì) 申請(qǐng)人遞交一份全部數(shù)據(jù)列表， 以適合進(jìn)行詳細(xì)審評(píng)。 為了能夠 說明這些列表清單內(nèi)容，還應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：（1）對(duì)研

25、究的簡(jiǎn)單介紹（如技術(shù)報(bào)告或摘要，包括方法介 紹部分）；（2）該產(chǎn)品毒理研究開發(fā)總體規(guī)劃方案及規(guī)劃修訂說明。支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)周期應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則。4. 藥代動(dòng)力學(xué)的總結(jié)應(yīng)闡述分析方法的可行性、藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和毒性問題引起的生理變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、交叉反應(yīng)性等。如已有人 體研究還應(yīng)比較非臨床研究中動(dòng)物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結(jié)果對(duì)人體潛在不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)作用。具體參見非臨床藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)研究指導(dǎo)原則。5. 各項(xiàng)研究報(bào)告應(yīng)提供已經(jīng)獲得的藥理作用、 毒理研究和藥代動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng) 研究報(bào)告。6. 其他總結(jié)報(bào)

26、告是對(duì)全部試驗(yàn)結(jié)果的全面總結(jié)性報(bào)告， 應(yīng)準(zhǔn)確并與 試驗(yàn)結(jié)果保持一致，應(yīng)完整反映試驗(yàn)情況和數(shù)據(jù)結(jié)果， 并能基于 此做出全面的技術(shù)評(píng)價(jià)。如果I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)遞交時(shí)未獲得各研究的最終毒理學(xué)報(bào) 告，那么可遞交稽核過的報(bào)告草案以及基于報(bào)告草案形成的總結(jié) 報(bào)告。應(yīng)在首次遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后 120天內(nèi)提交各毒理研究最 終報(bào)告。最終報(bào)告中應(yīng)包括所有更改的說明以及必要的分析，說明是否會(huì)影響原有的安全性評(píng)價(jià)。（七）既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)說明如果有既往的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)提供相關(guān)信息概述。如果研究藥物曾經(jīng)在中國(guó)或者其他國(guó)家開展了臨床研究或 者已經(jīng)上市，應(yīng)提供與擬開展試驗(yàn)的安全性或者擬開展試驗(yàn)依據(jù) 有關(guān)的詳細(xì)信息。應(yīng)提

27、供與擬開展試驗(yàn)的安全性有關(guān)的所有已發(fā)表文獻(xiàn)資料 或者對(duì)研究藥物擬開展適應(yīng)癥研究的有效性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，包括與研究藥物既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)有關(guān)的參考文獻(xiàn)列表或者重要的支持 性文獻(xiàn)。除此之外，還應(yīng)根據(jù)已有信息綜合評(píng)估擬開展的臨床研 究，這將有助于支持臨床研究的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、藥物組合、受試人群的選擇。（八）境外研究資料對(duì)于所申報(bào)產(chǎn)品在境外已開展或正在開展的相關(guān)研究，應(yīng)提供原文及中文譯文材料。中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。四、參考文獻(xiàn)1. 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20150205）2. 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20070823）3. 化藥藥品研究資料及圖譜真實(shí)性

28、問題判定標(biāo)準(zhǔn)（20100510）4. 藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513）5. 藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513）6. 非臨床安全性評(píng)價(jià)供試品檢測(cè)要求的Q&A （ 20140513）7. 藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513）8. 新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則(20120515)9. 藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20071121)10. 生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)(20150415)11. 生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則(20080904)12. 生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則(20080904)1

29、3. 治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則(20100506)14. 藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則(試行)(20111207)15.ICH Q3A ( R2) -Impurities in new drug substances16.ICH Q3B ( R2) - Impurities in new drug Products17.ICH E6 ( R1) -Guideline for good clinical practice18.ICH E6 ( R2 ) -Integrated addendum to ICH E6 ( R1)19.ICH M3 (R2 ) -Guidance o

30、n nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trails and marketing authorization for pharmaceuticals20.ICH M4- The Common Technical Document21.ICH M7 (R1) -Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk22.1 CH S6

31、-Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals23CH S9 -Nonclinacal evaluation for anticancer pharmaceuticals24. Content and format of INDs for phase I studies of drugs, including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.25. Guidance for Industry Q&A on

32、 Content and format of INDs for phase I studies of drugs, including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.五、附表化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表1基本信息受理號(hào)原料藥受理號(hào)：制劑受理號(hào)：申請(qǐng)人化合物名稱申請(qǐng)名稱（中、英文）或?qū)嶒?yàn)室代號(hào)現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會(huì)核定：是口否口結(jié)構(gòu)式明晰化合物的立體構(gòu)型分子式分子量劑型及給藥途徑備注：用于1期臨床研究的暫疋劑型規(guī)格備注：用于1期臨床研究的暫疋規(guī)格臨床研究信息擬定的適應(yīng)癥。擬開展的臨床研究項(xiàng)目，受試者人數(shù)和研究周期等。2原料藥信息原料藥合成化學(xué)化學(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等。反應(yīng)式、精制方法提供關(guān)鍵物料的生產(chǎn)商、合成工藝和質(zhì)量控制信息等。及現(xiàn)有試制規(guī)模說明擬定的臨床批次