BNP與心力衰竭的相關(guān)介紹

1、bnp與心力衰竭的相關(guān)介紹 2013-12-05 心力衰竭 充血性心力衰竭（congestive heart failure，chf），簡 稱心衰，是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足 夠的前負荷但由于心臟收縮功能障礙，導(dǎo)致收縮期排血能力 下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。是 許多心血管病如急性心肌梗死、擴張性心肌病、瓣膜病、先 天性心臟病的后期表現(xiàn)，其中尤以左心衰更為常見。 心衰的分類及特點 一一 左心衰竭：肺循環(huán)淤血癥狀左心衰竭：肺循環(huán)淤血癥狀 二二 右心衰竭：體循環(huán)淤血癥狀右心衰竭：體循環(huán)淤血癥狀 三三 全心衰竭：同時具有左右心衰表現(xiàn)，但以其中全心衰竭：同時具有左

2、右心衰表現(xiàn)，但以其中 之一為主之一為主, ,左心衰癥狀可由右心衰出現(xiàn)而減輕左心衰癥狀可由右心衰出現(xiàn)而減輕 四四 舒張型心力衰竭：舒張型心力衰竭： 心室舒張期主動松馳能力受損和心心室舒張期主動松馳能力受損和心 肌僵硬度增加致左室舒張期充盈受損，左室舒張肌僵硬度增加致左室舒張期充盈受損，左室舒張 末壓力增高，使肺靜脈壓力增高而導(dǎo)致肺淤血。末壓力增高，使肺靜脈壓力增高而導(dǎo)致肺淤血。 常見于冠心病高血壓性心臟病心功能不全早期或常見于冠心病高血壓性心臟病心功能不全早期或 原發(fā)性肥厚型心肌病原發(fā)性肥厚型心肌病 臨床特點：臨床特點： 1 1 心肌肥厚心肌肥厚 2 2 心腔大小正常心腔大小正常 3 3 左心室

3、射血分數(shù)正常左心室射血分數(shù)正常 4 4 左室舒張期充盈降低左室舒張期充盈降低 5 5 左室舒張末壓力增高（超聲左室舒張末壓力增高（超聲 心動圖示心動圖示a a峰峰e e峰）峰） 心衰的實驗室檢查 1.x線檢查 心影增大 肺淤血 2.超聲心動圖 收縮功能，測射血分數(shù)（ef值） 正常 50%，運動時至少增加5%。40%為收縮 功能不全的標準。 舒張功能，測e/a比值 e峰為舒張早期心 室充盈期，a峰為心室舒張晚期心室充盈值， 正常e/a比值不小于1.2，舒張功能不全時e 峰下降，a峰增高，e/a比值降低，主要反 應(yīng)舒張功能。 3.放射性核素心血池顯像，核磁共振成像 （mri）檢查判斷心腔大小及心臟

4、收縮 舒 張功能。 4心-肺吸氧運動實驗 測定患者對運動的耐受量，反應(yīng)心功能 狀態(tài)。 5.定量bnp檢測。 1 1）bnpbnp是一個較可靠的是一個較可靠的chfchf診斷指標，其升高程度和診斷指標，其升高程度和chfchf 嚴重程度相一致?，F(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查嚴重程度相一致?，F(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查bnpbnp， bnpbnp陽性者，再作超聲和其他進一步檢查。陽性者，再作超聲和其他進一步檢查。 2 2）bnpbnp有很高的陰性預(yù)測價值，有很高的陰性預(yù)測價值，bnpbnp正?？膳懦乃サ恼？膳懦乃サ?存在。存在。 3 3）在呼吸困難患者，）在呼吸困難患者，bnpbnp是一個

5、將來發(fā)生是一個將來發(fā)生chfchf的較強的的較強的 預(yù)示因子。預(yù)示因子。 4 4）單純）單純bnpbnp診斷診斷chfchf的正確率的正確率83.483.4，如結(jié)合其他實驗，如結(jié)合其他實驗 室檢查，診斷正確率可達室檢查，診斷正確率可達9090以上。以上。 bnpbnp有極高的陰性預(yù)測價值（有極高的陰性預(yù)測價值（96%96%），根據(jù)），根據(jù)bnpbnp可排除可排除 9696的非心衰患者。的非心衰患者。 chfchf時聯(lián)合測定時聯(lián)合測定ctntctnt和和bnpbnp，可判斷，可判斷chfchf的惡化程度。的惡化程度。 b b 型鈉尿肽型鈉尿肽(brain natriuretic peptide

6、, (brain natriuretic peptide , bnp ,bnp ,又稱腦鈉素又稱腦鈉素) )是繼心鈉素是繼心鈉素(anp) (anp) 后鈉后鈉 尿肽系統(tǒng)的又一成員尿肽系統(tǒng)的又一成員, ,由于它首先是由日本由于它首先是由日本 學(xué)者學(xué)者sudoh sudoh 等于等于1988 1988 年從豬腦分離出來的年從豬腦分離出來的 因而得名因而得名 , ,而實際上它主要來源于而實際上它主要來源于心室心室。 心室壓力、心室容量和心臟負荷是心室壓力、心室容量和心臟負荷是bnpbnp釋放釋放 的主要刺激因素的主要刺激因素 bnp 是一個由是一個由32 個氨基酸殘基構(gòu)成的個氨基酸殘基構(gòu)成的多肽類

7、神多肽類神 經(jīng)激素經(jīng)激素,分子量為分子量為3500。其氨基端第。其氨基端第7 位和第位和第23 位氨基酸殘基位氨基酸殘基(均為半胱氨酸均為半胱氨酸) 通過二硫鍵形成一通過二硫鍵形成一 個環(huán)型結(jié)構(gòu)個環(huán)型結(jié)構(gòu),此即為此即為bnp 的功能域。的功能域。bnp 通過此通過此 構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合,在諸多生理過程中發(fā)揮在諸多生理過程中發(fā)揮 作用。是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素作用。是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固醛固 酮系的拮抗劑。酮系的拮抗劑。 鈉尿肽家族發(fā)現(xiàn)歷程 時間時間 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 2020世紀世紀5050年代年代 gauer gauer 發(fā)現(xiàn)右心房擴張引起利尿及尿發(fā)現(xiàn)

8、右心房擴張引起利尿及尿 鈉排泄鈉排泄 19811981年年 de bold de bold 發(fā)現(xiàn)心房中一種小顆粒含發(fā)現(xiàn)心房中一種小顆粒含 利鈉物質(zhì)利鈉物質(zhì) 19821982年年 needleman and forssmannneedleman and forssmann發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)了anpanp 1988 1988年年 sudohsudoh等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)b b型鈉尿肽（型鈉尿肽（bnp)bnp) 1990 1990年年 sudohsudoh等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)c c型鈉尿肽（型鈉尿肽（cnp)cnp) 1991 1991年年 takeitakei等在鱔魚發(fā)現(xiàn)第四種鈉尿肽等在鱔魚發(fā)現(xiàn)第四種鈉尿肽vnpvnp

9、 1992-1999 1992-1999年年 schweitz schweitz 和和schirgerschirger分別在蛇和人分別在蛇和人 體中發(fā)現(xiàn)體中發(fā)現(xiàn)dnpdnp 研究表明，心臟不僅具有泵血功能，還是一個內(nèi)分泌腺 。目前為止，已經(jīng)確認有兩種多肽由心臟分泌通過心肌 細胞拉伸進入血液循環(huán)。它們分別是心房利鈉肽（anp ）和b-型利鈉肽（bnp）。 anp主要是由心房分泌，而bnp是由心室分泌的。兩種利 鈉肽的生理生化功能相互依賴。它們是平衡機體水鈉代 謝和維持血壓的主要調(diào)控因子。 的起源和應(yīng)激反應(yīng) peptide peptide 全稱全稱 主要起源主要起源 促使其生成的刺激促使其生成的刺

10、激 anp anp 心房促尿鈉排泄縮氨酸心房促尿鈉排泄縮氨酸 心房心房 心房膨脹心房膨脹 bnp bbnp b型促尿鈉排泄縮氨酸型促尿鈉排泄縮氨酸 心室肌心室肌 心室膨脹心室膨脹 cnp ccnp c型促尿鈉排泄縮氨酸型促尿鈉排泄縮氨酸 內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞 內(nèi)皮細胞壞死內(nèi)皮細胞壞死 bnp的生理作用的生理作用 u 抑制腎素血管緊張素醛固酮的分泌， 提高腎小球濾過率，利鈉、利尿 u 舒張血管平滑肌、擴張動靜脈 降低血壓、心臟前 負荷 u 抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣 u 阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng) 、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放 u 抑制纖溶酶原激活物抑制物（pai） 抗血栓形成 心血管系統(tǒng)心血管

11、系統(tǒng)保護作用保護作用 影響影響bnp的因素的因素生理因素生理因素 1. 性別：女性突出 2. 年齡：隨年齡增長而增長 3. 種族：美國黑人相對于白人有更大的差異性 4. 肥胖、bmi：肥胖患者bnp水平低 5. 活動：bnp濃度上升 6. 藥物因素：受體阻滯劑、利尿劑、acei等 影響影響bnp的因素的因素病理因素病理因素 心血管疾病心血管疾病 心力衰竭 心肌缺血 （心絞痛、acs） 高血壓、左室肥厚 房顫 心臟瓣膜病 心臟淀粉樣變性 限制性心肌病 肥厚性心肌病 哮喘、慢性阻塞性肺 疾病、肺動脈高壓、 osas 肺栓塞 腎功能不全 感染、敗血癥 貧血 蛛網(wǎng)膜下腔出血 肝硬化 非心血管疾病非心血

12、管疾病 人心肌細胞首先合成的是含108個氨基酸的b型鈉尿 肽原probnp（bnp前體）。在受到心肌細胞的刺激后（例 如，心肌細胞拉伸），probnp在蛋白酶作用下裂解為含 76個氨基酸的n末端-b型鈉尿肽原（nt-probnp）和32個 氨基酸的c端多肽bnp。兩種多肽都釋放進入血循環(huán)。 在心衰患者中，由于心容量超負荷、心壓升高會使血漿 利鈉肽水平升高。由于bnp主要由心室分泌，因此在診斷 心室功能障礙時，是個直接客觀的標志物。 bnp 和nt-probnp prepro- bnp(134 aa) pro- bnp (108 aa) 信號肽 (26 aa) bnp 77-108nt-prob

13、np 1-76 無活性無活性 有活性有活性 (32 aa) 心肌細胞心肌細胞 血漿血漿 裂解裂解 h2n 1 76 cooh cooh h2n 77 108 bnpnt-probnp lnt- probnp 無生理活性 血液半衰期較長(120min) 血漿和血清穩(wěn)定性好 清除：腎臟 腎病病人水平相對高 bnp的1-10倍 bnp 有生理作用 血液半衰期短(22min) 血漿和血清穩(wěn)定性差 清除：c受體、少數(shù)腎 臟及中性內(nèi)切酶 受腎功能影響小 nt-probnp的臨床意義 -心功能變化疾病的最佳指標 冠脈血栓形成 猝死 死亡 神經(jīng)內(nèi)分泌活化 心肌缺血 冠狀動脈病變 粥樣硬化 左心室肥厚 危險因子

14、 高血壓，高脂血， 糖尿病，吸煙 心肌梗死 心律失常 心肌喪失 心室 重構(gòu) 心室擴大nt-bnp 心力衰竭 心血管的事件鏈：心血管的事件鏈： 心力衰竭通常是心臟疾病發(fā)展的最后階段，。 高血壓，以及高脂血癥、糖尿病和吸煙，均為心血管事 件鏈上最初的危險因子，左心室肥厚或粥樣硬化發(fā)展以 后，患者通常發(fā)展成冠狀動脈疾病，以血栓形成和缺血 為標志，逐漸發(fā)展至心肌梗死。交感神經(jīng)過度激活導(dǎo)致 心肌重構(gòu)，心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生與進展的關(guān)鍵。 心衰是指由于心臟功能障礙而產(chǎn)生的體征和癥狀的臨床 綜合征；導(dǎo)致心力衰竭最常見的原因包括心肌或者心室 功能障礙，瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。 除非進行心臟移植，心力衰竭是無法治愈

15、的。 因此，心衰的早期診斷及規(guī)范治療對逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，阻 斷心血管病的發(fā)生與發(fā)展極為重要。 心力衰竭，尤其在心衰早期是很難確診的。心衰的典 型癥狀，如呼吸急促、踝關(guān)節(jié)腫脹、疲勞等都不具有特 異性，有些病情輕微的患者也沒有表現(xiàn)出典型癥狀，尤 其是老年患者和肥胖患者，即使有這些癥狀也很難解釋 因此，初級醫(yī)療機構(gòu)僅依賴臨床標準作為診斷依據(jù)，診 斷心力衰竭的假陽性率可高達50 %。 超聲心動作為目前診斷的金標準具有局限性：昂貴、費 時、需要專家判斷，而且不能適用于所有病人（肺氣腫 和肥胖病人） 因此，nt-probnp（bnp）作為心臟應(yīng)激、損傷和負荷 增加的標志物，是目前唯一客觀可靠的生化標志物。 中

16、國人群中從不同風(fēng)險的心血管疾病到 心衰的病人數(shù)量，從高血壓等到無癥狀 到有癥狀到最后階段的心衰，數(shù)目巨大 。 目前probnp還是主要用于有癥狀的心衰 病人、冠心病和心梗病人，由于其特性 ，對于早期無癥狀的病人也極具診斷價 值，因此這些不同程度的病人都將是nt- probnp的監(jiān)測對象。 bnp與nyha心功能分級關(guān)系 級別級別 nyhanyha分級標準分級標準 血漿血漿bnpbnp濃度（濃度（pg/ml)pg/ml) 正常人正常人 80 80 心臟有病患但無明顯癥狀，無運動限制心臟有病患但無明顯癥狀，無運動限制 9595 勞累時有輕度癥狀，休息時無癥狀勞累時有輕度癥狀，休息時無癥狀 2212

17、21 勞累時有嚴重癥狀勞累時有嚴重癥狀 ，輕微勞動時有癥狀，輕微勞動時有癥狀， 456456 休息時無癥狀休息時無癥狀 休息時有癥狀休息時有癥狀 10061006 bnp的實驗室檢測 1. 床旁快速檢測類（poct） 2. 免疫化學(xué)發(fā)光法 化學(xué)發(fā)光類產(chǎn)品一般選用兩株針對不同抗原 表位的單克隆抗體，一株為捕獲抗體，一 株為檢測抗體。分別與bnp的c端區(qū)域和環(huán) 狀結(jié)構(gòu)結(jié)合進行測定。 目前bnp/nt-probnp的檢測普遍采用高通 量的免疫發(fā)光或者免疫熒光法。 nt-probnp分析前注意事項 標本采集：無需固定時間和體位，避免劇烈 運動，無日間生理學(xué)波動。 抽血前靜息10-15分鐘， 標本選擇，

18、血清或者血漿。edta抗凝血漿較 血清或肝素血漿檢測結(jié)果低10%-13%。 檢測方法原理檢測方法原理 原理包括一步免疫抗體夾心法和其后的熒光檢測（原理包括一步免疫抗體夾心法和其后的熒光檢測（elfaelfa）。）。 固相管（固相管（sprspr）即可作為固相載體，也可作為移液器。分析試劑預(yù)）即可作為固相載體，也可作為移液器。分析試劑預(yù) 配在試劑條中，可直接完成。配在試劑條中，可直接完成。 分析步驟由儀器完成，樣品轉(zhuǎn)移至含有堿性磷酸酶標志的抗分析步驟由儀器完成，樣品轉(zhuǎn)移至含有堿性磷酸酶標志的抗nt- probnp抗體（結(jié)合物）的微孔中。樣品和結(jié)合物混合在sprspr內(nèi)，內(nèi)， 外反復(fù)循環(huán)，使得抗原

19、能夠與外反復(fù)循環(huán)，使得抗原能夠與sprspr內(nèi)壁上的免疫球蛋白及結(jié)合內(nèi)壁上的免疫球蛋白及結(jié)合 物結(jié)合形成雙抗體結(jié)構(gòu)。物結(jié)合形成雙抗體結(jié)構(gòu)。 未結(jié)合的復(fù)合物通過洗滌清除。未結(jié)合的復(fù)合物通過洗滌清除。 兩步檢測法相繼進行，在每個步驟中底物（兩步檢測法相繼進行，在每個步驟中底物（4-4-甲基甲基- -香豆素香豆素- -磷酸磷酸 鹽）均在鹽）均在sprspr內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)。結(jié)合酶催化底物水解成熒光產(chǎn)內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)。結(jié)合酶催化底物水解成熒光產(chǎn) 物（物（4-4-甲基甲基- -傘形酮），傘形酮），vidasvidas的光掃描儀在的光掃描儀在450nm450nm處自動測定處自動測定 后者熒光強度。熒光強度與抗

20、原濃度成正比。后者熒光強度。熒光強度與抗原濃度成正比。 參考值 年齡75 75 62ng/l時,敏感性85%,特異性83%, 準確性84% （lubien e, et al. circulation, 2002, 105: 595-601） bnp和心力衰竭的治療和心力衰竭的治療 作用：作用： 擴張動、靜脈、冠脈，降低心臟前后負荷， 增加心輸出量 增加腎小球濾過率和濾過分數(shù)，抑制raas系統(tǒng)， 促進利鈉利尿 不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不增加心率，不引起心律失常 2001年8月美國fda批準基因重組人bnp（neseritide， 奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力

21、衰竭 bnp和心力衰竭的治療和心力衰竭的治療 vmac研究bnp&硝酸甘油硝酸甘油&安慰劑（隨機雙盲） 結(jié)果結(jié)果 bnp較硝酸甘油顯著降低肺毛細血管楔壓 7天或6個月的病死率、再住院率差異無顯著性 vmac investigators.jama,2002,287:1531-1540 silver等人研究：bnp&多巴酚丁胺多巴酚丁胺（隨機雙盲） 結(jié)果結(jié)果 bnp組治療時間短，再住院率低，6個月時的病死率亦 低。提示bnp較多巴酚丁胺有效。 silver m,et al.j am coil cardiol,2002,39:798-803 bnp和短暫性心肌缺血和短暫性心肌缺血 穩(wěn)定性心絞痛：穩(wěn)定

22、性心絞痛： 心肌缺血 短暫的左室功能不全 心室壁壓力增高 不穩(wěn)定心絞痛：不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應(yīng)有關(guān) 具有較高的基礎(chǔ)bnp水平的冠心病病人 易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血 短暫性心肌缺血前后bnp升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的嚴重性 以往研究發(fā)現(xiàn)以往研究發(fā)現(xiàn) bnp和短暫性心肌缺血和短暫性心肌缺血 bnp和其他心血管疾病和其他心血管疾病 （1）高血壓、左室肥厚）高血壓、左室肥厚 高血壓患者bnp升高 bnp升高與心肌肥厚程度、相對室壁厚度指數(shù) 相關(guān)，與高血壓程度無關(guān) （2）心臟瓣膜病）心臟瓣膜病 bnp與二狹、主狹 1. 與靜息射血分數(shù)、峰值壓力、瓣口面積 及瓣膜流速呈負相關(guān) 2. 與瓣膜

23、阻力及室壁運動指數(shù)呈正相關(guān) 3. 預(yù)測生存率 bnp和其他心血管疾病和其他心血管疾病 （3）房顫）房顫 房顫與bnp升高有直接關(guān)系 孤立性房顫患者bnp水平比竇性節(jié)律者高 bnp水平反映房顫患者左室功能失調(diào)及左房增大程度 bnp預(yù)示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險性 （4）肥厚性心肌病）肥厚性心肌病 無明確心衰的肥心病患者，血漿bnp水平就有所升高， 其升高與初始的心室重構(gòu)有關(guān) bnp和其他心血管疾病和其他心血管疾病 （5）限制性心肌?。┫拗菩孕募〔?rcm)&縮窄性心包炎縮窄性心包炎(cp) 有相似臨床表現(xiàn)的rcm患者比cp患者的bnp水平高 （825.8172.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001） leya fs, et al. j am coll cardiol, 2005,45(11):1900-2 bnp和其他心血管疾病和其他心血管疾病 （7）心臟淀粉樣變性）心臟淀粉樣變性 bnp升高： 心臟舒張功能障礙 淀粉沉積引起心肌壞死 bnp是心臟淀粉樣變性預(yù)后的預(yù)測因子 約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無臨