【內科學】藥物性肝病

1、藥物性肝病 概述 Drug induced liver injury，DILI 指使 用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產 物引起的肝臟損傷。 年發(fā)病率1-10/10萬人 常見藥物：抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結 核藥等 3 11001100種以上的藥物明確種以上的藥物明確 可以導致藥物性肝病可以導致藥物性肝病 中草藥同樣可以導致中草藥同樣可以導致 嚴重的藥物性肝病嚴重的藥物性肝病 4 引起肝損害的藥物 肝損害構成比（%） 西藥55 中草藥45 203例藥物性肝損害的相關藥物 肝損害構成比(%) 抗生素（包括抗真菌藥） 降血糖類藥 抗甲亢藥 解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風濕） 抗結核類 鎮(zhèn)靜、抗驚厥類 抗腫

2、瘤藥 心血管藥 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 病因和發(fā)病機制 中毒性：可預測性，直接毒性，劑量依賴，中毒性：可預測性，直接毒性，劑量依賴， 可復制可復制 特異體質性：不可預測性，非劑量依賴，特異體質性：不可預測性，非劑量依賴， 不可復制不可復制 過敏性過敏性( (免疫特異體質免疫特異體質):):可伴過敏癥狀可伴過敏癥狀 代謝性代謝性( (代謝特異體質代謝特異體質):):與藥酶遺傳多態(tài)性相與藥酶遺傳多態(tài)性相 關關 藥物主要作用于肝 臟細胞的細胞膜、 肝小管、內質網、 囊泡、線粒體等部 位，或通過誘導細 胞的凋亡，從而導 致肝損傷 Lee WM

3、. N Engl J Med 2003;349:474-85. 代謝異常 CYP450酶活性降低或消失 CYP450酶激活產生的親電子和自由基代謝 物與大分子物質結合，產生毒性 機體針對CYP450中間代謝物與蛋白質、DNA 所組成的復合物產生抗體 線粒體損傷 線粒體膜通透性改變或破裂 破壞線粒體的氧化磷酸化，干擾線粒體呼 吸鏈，抑制ATP 合成 抑制線粒體脂肪酸氧化 藥物代謝產物引起線粒體DNA損傷 免疫損傷 藥物及代謝產物激活肝內天然免疫細胞， 釋放大量的炎性介質，引起肝損傷 通過獲得性免疫反應引起肝組織損傷 遺傳因素 CYP450酶及HLA抗原的遺傳多態(tài)性 細胞因子IL-10、IL-14

4、、TNFa的遺傳多態(tài) 性 臨床分型 急性藥物性肝?。鹤畛Ｒ?，3個月 急性藥物性肝病 肝細胞損傷型：ALT上升至正常上限的2倍， 或ALT/ALP5；常于停藥后12月恢復正常； 組織學特征為肝細胞壞死斑匯管區(qū)嗜酸性 粒細胞、淋巴細胞浸潤 膽汁淤積型：ALP2倍正常值上限，或 ALT/ALP2，組織學特征為毛細膽管型膽 汁淤積。 混合型：ALT和ALP均2倍上限，ALT/ALP比 值25 慢性藥物性肝病 包括：慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉積癥、 肝纖維化及肝硬化、膽汁淤積、硬化性膽 管炎、肉芽腫性病變和腫瘤等。 實驗室及輔助檢查 實驗室檢查： ALT和AST 膽紅素 ALP和?-GT 影像學檢查： B超、CT 肝組織活檢 診斷及鑒別診斷 根據用藥史、停藥后的恢復情況、再用藥 時的反應、肝細胞損傷及膽汁淤積的證據。 RUCAM評分系統 治療 治療原則：停用和防止再使用導致肝損傷 的相關藥物，早起清除和排泄體內藥物， 并盡可能避免使用藥理作用或化學結構相 同或相似的藥物，其次是對已存在肝損傷 或肝衰竭患者進行對癥支持治療 治療 還原性谷胱甘肽（GSH） 甘草類藥物 多烯磷脂酰膽堿 S-腺苷蛋氨酸 熊去氧膽酸（UDCA） 人工肝治療 肝移植 預后 多數預后好 肝損傷嚴重預后差 病死率：肝細胞型12.7%，膽汁淤積型7.8%， 混合型2.4% 預