靜脈血栓的診斷和治療

1、 v靜脈血栓形成（venous thrombosis）是指 纖維蛋白、紅細(xì)胞以及不等量的血小板和 白細(xì)胞在靜脈內(nèi)形成凝塊。 v1845年virchow提出血栓形成三大因素： 血管壁損傷 血流改變 血液成分異常 v靜脈血栓栓塞（vte）主要包括: 深部靜脈血栓形成（dvt） 肺栓塞（pe） 急性肺動(dòng)脈高壓癥 vdvt患者中合并pe者達(dá)50%， vpe中15%可發(fā)展為肺梗塞（pi） v80%的pe是靜脈血栓形成后的血栓拴子脫落 所致。 vvte的危險(xiǎn)因子的危險(xiǎn)因子 遺傳性：遺傳性：抗凝血酶缺乏，蛋白c缺乏、蛋白s 缺乏，factor v leiden(pvl)，凝血酶原 g20210a。 獲得性：

2、獲得性：年齡，惡性腫瘤，抗磷脂抗體， vte病史。 混合性：混合性：高同型半胱氨酸血癥，高因子viii， 高因子，高因子，apc抵抗，異常纖維蛋 白原血癥，高纖維蛋白原。 暫時(shí)性：暫時(shí)性：大型損傷，妊娠，哺乳，口服避 孕劑，雌激素替代治療，長(zhǎng)期制動(dòng)。 o 第一次發(fā)生dvt的患者中，33%存在一 種或多種危險(xiǎn)因素，而23%可能為基因問(wèn) 題。 o 基因缺陷在西歐各國(guó)常稱為易栓癥 （thrombophilia）。 危險(xiǎn)因子健康組 （n=474) 病人 (n=474) 有家族史病人 fv1691a3.020.045.0 凝血酶原 20210a 2.36.218.0 蛋白c缺乏0.83.15.7 蛋白s

3、缺乏1.31.15.7 afiii缺乏0.21.14.3 v與與vte確定關(guān)系的遺傳基因確定關(guān)系的遺傳基因 抗凝蛋白缺乏抗凝蛋白缺乏 主要有at-、pc、ps三種。 純合子pc或ps缺乏可致極嚴(yán)重的血栓特征。 此缺陷為常染色體顯性遺傳。 在dvt中占5%10%， at-缺乏高于pc與ps缺乏。 fv leiden（fvl） fv有一處的單個(gè)氨基酸被替代（即有一處的單個(gè)氨基酸被替代（即506位位 glnarg）而不能被）而不能被pc分解，稱分解，稱fvl。 fvl雜合子攜帶者血栓形成的危險(xiǎn)比對(duì)照雜合子攜帶者血栓形成的危險(xiǎn)比對(duì)照 組高組高7位，而位，而fvl純合子者則高純合子者則高80倍。倍。 f

4、vl在中國(guó)人中罕見(jiàn)。在中國(guó)人中罕見(jiàn)。 高纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原血癥高纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原血癥 纖維蛋白原5.0g/l，vte的危險(xiǎn)度增加4倍； 55%的異常纖維蛋白原血癥并無(wú)癥狀，25% 者有輕度出血，有血栓形成傾向者僅20%； 為常染色體顯性遺傳； vte發(fā)病率中約0.8%。 凝血酶原凝血酶原20210a異常異常 1996年poort在易栓癥家族中找到凝血酶原 的多態(tài)性，即3-ut區(qū)基因改變20210a/g （20210位點(diǎn)核苷酶ga突變）。 導(dǎo)致vte的危險(xiǎn)度達(dá)24倍，一般病例中檢 出率為6.2%。 高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥 輕、中度高同型半胱氨酸血癥可見(jiàn)于基

5、因缺 陷獲得性、葉酸、鈷胺與吡多醇缺乏，慢 性腎功不全。 純合子缺陷在fvl攜帶者可增加vte的危險(xiǎn) 度。 fv、f、f與與tafi的高水平的高水平 血漿fv水平增高已證實(shí)為vte的危險(xiǎn)因 素 v年齡年齡 年齡是一個(gè)獨(dú)立而重要的因素，75歲者 vte發(fā)病率每年上升1%。 v口服避孕劑（口服避孕劑（oc） 中青年婦女的中青年婦女的vte患者，其中患者，其中oc者占者占 1/22/3?；颊哐獫{中促凝物質(zhì)（?；颊哐獫{中促凝物質(zhì)（fv、 、）增加，抗凝物質(zhì)（）增加，抗凝物質(zhì)（at、ps）減）減 低，而致凝血酶形成。低，而致凝血酶形成。 v激素替代療法（激素替代療法（hrt） 用用hrt的更年期婦女血栓

6、形成的危險(xiǎn)增加的更年期婦女血栓形成的危險(xiǎn)增加 24倍，且雌激素的劑量與致栓危險(xiǎn)無(wú)線倍，且雌激素的劑量與致栓危險(xiǎn)無(wú)線 性關(guān)系。如性關(guān)系。如fvl或凝血酶原或凝血酶原20210a與與hrt 并存時(shí)致栓危險(xiǎn)度為并存時(shí)致栓危險(xiǎn)度為11倍。倍。 v婦女妊娠期與哺乳期婦女妊娠期與哺乳期 妊娠高凝狀態(tài)顯著： 血漿中纖維蛋白原、fv水平升高，ps低，血 小板活化，pai-i增加，血栓形成的危險(xiǎn)度比正 常人高10倍。 at缺乏的孕婦，如不抗凝則dvt危險(xiǎn)率高達(dá) 50%， pc與ps缺乏的危險(xiǎn)率為3%10%與6%。 妊娠為vte的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，若有基因缺 陷則危險(xiǎn)度更高， 產(chǎn)后比妊娠期vte的危險(xiǎn)高35倍。

7、v外科手術(shù)創(chuàng)傷外科手術(shù)創(chuàng)傷 手術(shù)對(duì)組織損傷致凝血系統(tǒng)激活、麻醉、 輸血、體外循環(huán)，患者體位等均成為血栓 形的誘因。 膝、髖關(guān)節(jié)成型手術(shù)vte發(fā)病為30%50%， 腹部手術(shù)為30%，頭顱損傷，脊柱、骨盆、 骨折致拴高達(dá)5060%。 v制動(dòng)制動(dòng) 臥床可致dvt已成共識(shí)。麻痹、疾病、手 術(shù)分娩后，長(zhǎng)途旅行等，均干擾了肌肉收 縮泵的作用，致靜脈回流減少而淤塞。 一般認(rèn)為臥床72小時(shí)，坐立位8小時(shí)可 致vte。 v惡性腫瘤惡性腫瘤 癌癥中并發(fā)vte的發(fā)生率為10%20%。癌 細(xì)胞分泌出類組織因子與癌性促凝物質(zhì)使 血液呈高凝狀態(tài)，是致血栓的重要原因。 約有5%的患者，在血栓形成后一年才確診 有癌癥。40歲

8、的特發(fā)性vte應(yīng)作排癌檢 查。 v抗磷脂抗體（抗磷脂抗體（apa） apa包括狼瘡樣抗凝物和抗心磷脂抗體，致 拴率為25%50%。 它改變內(nèi)皮細(xì)胞的pgi2/txa2之間的平衡， 增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的組織因子表達(dá)， 抑制蛋白c系統(tǒng)， 激活血小板使txb2生成增多， 增強(qiáng)pai-l的活性作用而有利于血栓形成。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) dvt的先兆常為腿部逐漸加重的疼痛，持的先兆常為腿部逐漸加重的疼痛，持 續(xù)性、活動(dòng)和行走加劇，患肢比對(duì)側(cè)明顯續(xù)性、活動(dòng)和行走加劇，患肢比對(duì)側(cè)明顯 腫大。腫大。 重癥近端重癥近端dvt可致下肢靜脈回流嚴(yán)重受阻，可致下肢靜脈回流嚴(yán)重受阻， 伴動(dòng)脈痙攣，而出現(xiàn)患肢劇痛，嚴(yán)重腫脹、伴動(dòng)

9、脈痙攣，而出現(xiàn)患肢劇痛，嚴(yán)重腫脹、 蒼白或紫紺。蒼白或紫紺。 下肢下肢dvt的近期并發(fā)癥為肺血栓栓塞的近期并發(fā)癥為肺血栓栓塞 （pe），拴子較大者可致死。），拴子較大者可致死。dvt遠(yuǎn)期遠(yuǎn)期 并發(fā)癥主要為栓塞后綜合征，深靜脈功并發(fā)癥主要為栓塞后綜合征，深靜脈功 能不全引起淺靜脈高壓，患肢持續(xù)水腫、能不全引起淺靜脈高壓，患肢持續(xù)水腫、 靜脈曲張、皮炎、色素沉著、潰瘍等。靜脈曲張、皮炎、色素沉著、潰瘍等。 因子計(jì)分 癌癥活動(dòng)期（發(fā)病3天，近期行手術(shù)（4周內(nèi)）+1 癥狀側(cè)小腿有凹陷性水腫+1 沿深靜脈區(qū)局部壓痛+1 表淺靜脈擴(kuò)張（非曲張）+1 臨床診斷為其他疾病的可能性dvt2 vpe 疑為pe者由

10、下列癥狀而無(wú)明顯可解釋的 原因構(gòu)成： 胸痛（70%）、呼吸困難（25%）、暈厥 或休克（5%）、咳嗽（40%），同時(shí)有 dvt的癥狀（30%）。 體征：呼吸急促（70%）、心動(dòng)過(guò)速 （33%）dvt征象（10%）， 胸片：胸膜腔滲液，肺野可見(jiàn)帶形膨脹 不全，半側(cè)膈肌升高。 低碳酸血癥與低氧血癥常見(jiàn)。 a 典型癥狀和體征典型癥狀和體征 有下列兩項(xiàng)以上者 新產(chǎn)生的呼吸困難 胸痛 氧飽和度92% 咯血 胸膜摩擦音 有下列1項(xiàng)以上者 心率90次/分 體溫37.8和38.5 腿痛或腫脹 胸部x光影響與pe相符合 b 嚴(yán)重的癥狀和體征嚴(yán)重的癥狀和體征 有下列一項(xiàng)以上的癥狀和體征 暈厥 收縮壓90mmug，

11、 心率100次/分 呼吸衰竭 右心衰（新發(fā)生的頸靜脈壓升高，右束的支 阻滯） vc危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 12周內(nèi)作手術(shù)，用全麻 臥床休息3天不活動(dòng) 過(guò)去有dvt或pe病史 12周內(nèi)有下肢骨折或作石膏固定 下肢癱瘓 有dvt或pe家族史 活動(dòng)性癌 生產(chǎn)后6周以內(nèi) vd二聚體二聚體 交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶溶解后形成d二聚體， 但測(cè)定方法不同其精確度變異很大。 感染、炎癥，癌癥與壞死均可使纖維蛋白增 多，故纖維蛋白對(duì)vte的特異不強(qiáng)。 elsia測(cè)d二聚體敏感度高達(dá)99%，特異性為 45%，陰性預(yù)檢值為98%， d二聚體500ug/l時(shí)，臨床上有vte者，概 率極低僅為0.2%，目前已將d二聚體測(cè)定作 為

12、診斷vte的首選篩選項(xiàng)目。 v靜脈造影（靜脈造影（venography,vg） vg是目前公認(rèn)的診斷vte最可靠的方法（金 指標(biāo)）。 主要表現(xiàn)：靜脈內(nèi)充盈缺損，應(yīng)除外血管外壓 迫因素造成假象，或造影劑注射方法不當(dāng)造成 靜脈未充盈而誤診。 vg優(yōu)點(diǎn)：能證實(shí)有無(wú)血栓，血栓大小和確切 部位。 vg缺點(diǎn)：為有創(chuàng)性檢查，不宜作無(wú)癥狀dvt 篩選試驗(yàn)。 v彩色多普勒超聲顯像彩色多普勒超聲顯像 下肢靜脈加壓超聲顯像是非創(chuàng)傷性檢查，對(duì) dvt而言，其敏感性97%，特異性98%，陰性 預(yù)檢值為98%，即靜脈超聲正常的病人中， 98%的受檢者無(wú)真正血栓。但對(duì)遠(yuǎn)端vdt敏感 性較低（73%）。 靜脈超聲探查可顯示出

13、靜脈結(jié)構(gòu)清晰、靜脈內(nèi) 血流速度和血流方向及將血流反射波頻率轉(zhuǎn)換 為聲響。 超聲診斷dvt的標(biāo)準(zhǔn)： 按壓探頭靜脈腔不能完全塌陷，是dvt的 最重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 靜脈腔內(nèi)有細(xì)小光點(diǎn)或光團(tuán)，無(wú)彩色顯示。 栓塞部位遠(yuǎn)端血流減慢，不隨呼吸改變。 v肺掃描肺掃描 灌注肺掃描為一非創(chuàng)傷性檢查。 用99mtc標(biāo)記巨聚清蛋白靜脈注入進(jìn)行血流掃 描，pe患者因肺動(dòng)脈分支阻塞，致放射性顆粒 不能達(dá)到毛細(xì)血管而呈掃描缺損。 炎癥、腫瘤、結(jié)核等均可致氣道狹窄，或肺部 充滿液體時(shí)，因低氧而誘發(fā)肺血管收縮而呈現(xiàn) 缺損。 疑為pe患者，其肺掃描結(jié)果中“無(wú)診斷意義” 可高達(dá)70%，但是其中至少25%為pe。因此應(yīng) 各種檢查配合

14、更為重要。 v螺旋螺旋ct（hct） hct掃描快速，觀察肺動(dòng)脈分支到最小的節(jié)段 水平。 hct檢查變異系數(shù)較寬，敏感性53%100%， 特異性73%100%，與技術(shù)有關(guān)。 ct及mri對(duì)頗內(nèi)血栓形成更重要。 hct檢查結(jié)果正常時(shí)并不能排除pe，需結(jié)合 臨床概率和其它檢查而定。hct證明血管腔內(nèi) 充盈缺損才可診斷pe，hct可用于肺掃描不能 診斷的pe者的輔助檢查，mri診斷pe的精確度 與hct相類似。 v肺動(dòng)脈造影肺動(dòng)脈造影 為pe診斷中的標(biāo)準(zhǔn)程序，但失敗率高 （17%），因此檢查死亡者0.2%0.5%，而 能證實(shí)pe者僅8%，疑為大塊性pe者，應(yīng)填 加斟酌。 vte診斷程序診斷程序 目前

15、，以臨床評(píng)估，elisa法測(cè)d二聚體測(cè)定， 靜脈加壓超聲顯像（cug）檢查組成無(wú)創(chuàng)傷性 診斷dvt模式。 474 例研究表明：先用d二聚體水平500ug/l 排除128例（27%），d二聚體水平500ug/l有 238例，進(jìn)行cug檢查，顯示為dvt者109例 （ 占患數(shù)23%），臨床概率高，而cug正常者， 僅2例經(jīng)靜脈造影證實(shí)有dvt，占0.4%。 疑為疑為dvt d-dimer 陽(yáng)性陽(yáng)性 陰性陰性 cug 排除排除dvt 陽(yáng)性陽(yáng)性 陰性陰性 按按dvt治療治療 臨床概率臨床概率 低低/中中 高高 排除排除dvt 靜脈造影或重復(fù)超聲顯像靜脈造影或重復(fù)超聲顯像 陰性陰性 陽(yáng)性陽(yáng)性 排除排除d

16、vt 按按dvt治療治療 v復(fù)發(fā)性復(fù)發(fā)性dvt診斷診斷 復(fù)發(fā)性dvt的診斷很困難，第一次發(fā)性血栓 形成后，深靜脈持續(xù)異常。近端dvt發(fā)生后 一年之內(nèi)，約50%的患者，近端靜脈超聲檢 查仍然異常。 超聲證明一個(gè)新的股靜脈或腘靜脈無(wú)張力存 在，或血管直徑增加大4mm。 股靜脈或腘靜脈張力正?？膳懦龔?fù)發(fā)性dvt 與以前超聲相比，股靜脈、腘靜脈的直徑增 加不足1mm，則可排除dvt復(fù)發(fā)，若在 14mm之間，應(yīng)作靜脈造影證實(shí)，是否復(fù)發(fā)。 vpe的診斷或排除的診斷或排除 診 斷： 肺血管造影，血管腔充盈缺損。 hct檢查，肺段或中心肺動(dòng)脈的血管腔充盈缺 損。 通氣灌注肺掃描：高概率，中度/高度臨床懷 疑。

17、 排除pe： 肺血管造影正常 通氣灌注肺掃描正常 d二聚體正常 hct正常伴： a . 臨床低度懷疑pe b . d二聚體正常 c . 近端靜脈超聲檢查正常 v抗凝療法抗凝療法 vte 的治療目的：的治療目的： 消除癥狀，減輕患者痛苦。 防止vte擴(kuò)大、復(fù)發(fā)、減低死亡率。 使栓塞血管重新開(kāi)放。 dvt的經(jīng)典治療方案是先用低分子量肝素（lmwh） 或普通肝素（ufh）5天，然后改用維生素k拮抗劑 維持治療3月。目前主張同時(shí)給予lmwh與口服抗 凝劑（oas）。避免更換藥物時(shí)出現(xiàn)高凝狀態(tài)。 靜脈血栓的早期治療： 一旦靜脈血栓診斷成立，對(duì)無(wú)抗凝禁忌者， 立即開(kāi)始用肝素或低分子量肝素抗凝。 研究結(jié)果顯

18、示：安慰劑組pe有5/19例死亡， 而抗凝16例無(wú)死亡。 抗凝劑量要足夠才能預(yù)防pe和dvt復(fù)發(fā)。 隨機(jī)對(duì)照研究顯示：皮下注射抗凝者vte復(fù) 發(fā)危險(xiǎn)率為25%。而靜脈注射者為2%，p 0.01。測(cè)定肝素的水平在0.20.4u/ml認(rèn)為適當(dāng)， 它與aptt在1.52.5倍相一致。 靜注肝素方案靜注肝素方案 靜脈肝素5000u后按1280u/h，滴注，6小 時(shí)后測(cè)aptt。 靜注肝素8040u/kg，然后18u/kg持續(xù)靜滴， 6h后測(cè)aptt。 肝素抗凝效應(yīng)變化大，肝素可非特異性 與血漿蛋白結(jié)合，與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的內(nèi) 皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合，因此減少了與 at相互作用的數(shù)量而減輕抗凝作用， 凝血期血

19、小板活化釋放pf4 和vwf高分 子量多聚體，均可影響肝素的抗凝效應(yīng)。 lmwh 分子量是ufh的1/3，與血漿蛋白和內(nèi)皮 細(xì)胞結(jié)合較少，有較強(qiáng)的生物活性，半 衰期較長(zhǎng)，不需監(jiān)測(cè)，極少或不引起肝 素相關(guān)性血小板減少，等優(yōu)點(diǎn)。 大量研究認(rèn)為： lmwh可治療亞大塊pe。 lmwh與ufh各自劑量相同的情況下，qd與 bib療效無(wú)區(qū)別。 lmwh與ufh在所有研究終點(diǎn)中（復(fù)發(fā)率、 大出血率、死亡率）無(wú)顯著差異。 治療方案：可lmwh單用，或先用ufh后 用lwmh均可。 療程：所有病例3個(gè)月，青年人第二次vte， 老年人原因不明者6個(gè)月，青年人原因不明 者，兩年。 肝素致hit后禁用oas，建議用

20、水蛭素。 出血率與劑量相關(guān)和與年齡相關(guān)。 劑量抗f抗fvte大出血 dalteparin500u140150601.020.86 enoxaparin 40mg (400u) 1001102530 0.691.6 tinzaparin50u/kg8090450.540.25 arixtra arixtra為戊聚糖鈉的制劑，由5個(gè)糖鏈 單位構(gòu)成。選擇性抑制fa的活性與 at結(jié)合后效應(yīng)增加300倍。皮下注射 生物制利用度為100%，注射后25分達(dá) 最高濃度的50%，半生存期17h， 不論年齡、性別、體重、手術(shù)類型與 持續(xù)時(shí)間，每日一次2.5mg皮下注射 即可。 在預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)成型術(shù)后vte發(fā)生，

21、可 在術(shù)后6h用2.5mg，之后每日一次，7-10d 即可。 目前未見(jiàn)誘發(fā)hit，無(wú)抗原性，老年人或 中度腎衰者使用亦安全。 ximelagafran 系口服直接抗凝血酶藥物系口服直接抗凝血酶藥物 它在體外對(duì)凝血酶無(wú)抑制作用，口服后小腸 吸收，體內(nèi)代謝成中間產(chǎn)物后轉(zhuǎn)變成可直接 結(jié)合凝血酶的melagatran。 優(yōu)點(diǎn)： 發(fā)揮作用塊，對(duì)已發(fā)生血栓者不需先注射肝 素。 吸收不受食物或其它藥物的影響，抗凝效果 穩(wěn)定。 不需要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（治療“窗”較寬）。 血漿半存期34h，一天給藥二次，抗凝效果 佳。副作用：出現(xiàn)無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高 （6%），系可逆性。 有報(bào)告：ximelagafran 24mg b

22、id, po.12d,與對(duì) 照組enoxaparin 30mg bid ,12d相比，前者vte 發(fā)率為7.9%，后者4.6%，大出血率為0.8%和 0.9%，效果相當(dāng)。 v溶拴治療有利弊之爭(zhēng) 利：溶拴藥物可迅速溶解血栓，促進(jìn)血管再 通。快速康復(fù)，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，防止pe發(fā) 生，控制右心衰，降低死亡率。 弊：可并發(fā)大出血、增加死亡率，溶拴可導(dǎo) 致pe發(fā)生，溶拴劑昂貴、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 v單用sk治療73例dvt，與單用ufh治療69 例，其pts發(fā)生率依次為42.5%、69.6%， vsk治療dvt血栓溶解率達(dá)61.5%，而肝素 組僅16.4%，但出血危險(xiǎn)分別為16%和4.8%。 v總的說(shuō)來(lái)，早期

23、溶拴，其血栓溶解率比抗 凝治療高，但出血率及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)增加。 v溶拴治療適應(yīng)征溶拴治療適應(yīng)征 大塊性pe者。因有低血壓、嚴(yán)重缺氧、右 心衰，應(yīng)立即溶拴治療挽救生命。 下肢髂股dvt。特別是癥狀嚴(yán)重，有早期 壞疽征象者。 v溶拴治療的禁忌證，主要為顱內(nèi)出血，新溶拴治療的禁忌證，主要為顱內(nèi)出血，新 近手術(shù)或創(chuàng)傷近手術(shù)或創(chuàng)傷 v溶拴藥物溶拴藥物 目前臨床上常用藥物都屬于纖溶酶原活化劑。 如鏈激酶（sk）,尿激酶（uk），重組組織型 纖溶酶原激活劑（rt-pa）。它與纖容酶原結(jié) 合形成復(fù)合物，而激活纖溶酶原引起溶血栓 反應(yīng)。 主要缺點(diǎn)是與纖維蛋白的結(jié)合能力很低，可 引起全身性纖溶激活，血漿纖維蛋白原明顯 下降和出血傾向。 sk和uk是目前國(guó)內(nèi)主要的溶拴藥物，它是第 一代溶拴藥。 rt-pa為第二代溶拴藥物，纖維蛋白、rt-pa和 纖溶酶原結(jié)合成三體復(fù)合物而激活纖溶酶原， 變成纖溶酶，它不被2抗纖溶酶破壞，故 增加了纖溶酶的作用。 第三代溶拴藥，有：茴香酰纖溶酶原鏈激 酶復(fù)合物（