殘留溶劑頂空分析方法驗證方案模版最新版本

1、方案批準起草者日期：質(zhì)量研究室審核日期：QC審核日期：法規(guī)事務(wù)部審核日期：QA審核日期：批準日期：注：在方案批準部分簽字表明簽字者同意方案中規(guī)定的檢測項目檢測方法和記錄要求。在執(zhí)行 本方案的過程中可能會出現(xiàn)影響嚴格執(zhí)行本方案的偏差，對較小的偏差將通過偏差報告的形式 來解決，對于關(guān)鍵性偏差，如對方法的調(diào)整、對參數(shù)或接受標準的調(diào)整必須制定出增補方案并 按照原方案批準程序得到批準才能進行。所有的偏差報告和增補方案必須在提交驗證報告供批 準時一同提交。精選word范本，供參考!1.概述 32.參考資料 43. 職責(zé) 44. 色譜系統(tǒng)及色譜條件 4.5. 器材與試劑 5.6. 驗證試驗 56.1 系統(tǒng)適

2、應(yīng)性 5.6.2 專屬性 6.6.3 耐用性 7.6.4 定量限 7.6.5 檢測限 8.6.6 線性與范圍 8.6.7 準確度 9.6.8 精密度 1.1.7.再驗證周期 1.2.8.偏差及糾正措施 1.2.9.最終審核和批準 1.2.藥品殘留溶劑頂空分析方法草案 1.4精選 word 范本，供參考！1. 概述1.1根據(jù)ICH對藥品中殘留溶劑含量的要求及 鹽酸噻氯匹定生產(chǎn)工藝，必須控制 鹽酸噻氯匹 定生產(chǎn)工藝中使用到的溶劑 乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的殘留量。限度分 別為：乙醇W 5000ppm、丁酮W 5000ppm、甲苯W 890ppm、DMF 880ppm。1.2

3、分析方法草案見附件。1.3本分析方法屬于雜質(zhì)定量分析，因此需要驗證的項目有：系統(tǒng)適應(yīng)性、專屬性、線性、準確度、檢測限、定量限、精密度、耐用性，具體參數(shù)及接受標準要求見下表：項目參數(shù)接受標準系統(tǒng)適應(yīng)性殘留溶劑峰面積的RSD- 理論塔板數(shù)(N) 拖尾因子仃)分離度(R)(殘留溶劑間)(1) RSD 10.0%(2) N 昌0000(3) T 2.0(4) R 盪0專屬性溶劑和已知雜質(zhì)的干擾(1) 空白溶液圖譜中目標峰出峰位置附近無顯著 干擾峰。(2) 供試品-標準溶液圖譜中目標峰與相鄰峰的 分離度應(yīng)不小于1.5。(3) 對各殘留溶劑出峰位置進行定位，用RRT表示。線性及范圍研究范圍為：定量限，10

4、% , 20% ,40% , 60% , 80% , 100% , 120% 殘留溶 劑限度水平，進行線性研究(1) 列岀殘留溶劑濃度與峰面積的線性回歸方程，要求相關(guān)系數(shù)不小于0.99 ;(2) Y軸截距絕對值與100%線性濃度水平響應(yīng) 值比值應(yīng)小于5%。(3) 計算殘差平方和；(4) 報告Y軸截距95%置信區(qū)間(5) 每個濃度水平三次重復(fù)進樣峰面積RSD不大于10%。檢測限信噪比S/NS/N在35范圍內(nèi)定量限信噪比S/N(1) S/N在1015范圍內(nèi)(2) 定量限應(yīng)不高于殘留溶劑限度的50%(3) 三次重復(fù)進樣定量限溶液準確度(回收率)選取 80%、100%、120% 三種濃度，每一濃度配制

5、3份，用9次測定結(jié)果評價方 法的回收率。(1) 單一回收率應(yīng)在 80.0%120.0%之間(2) 各濃度水平內(nèi)的回收率及各濃度水平回收率 平均值之間的RSD不大于2.0%。(3) 報告平均回收率95%置信區(qū)間精密度重復(fù)性實驗員A、儀器1測定標準溶液峰面積RSD不大于10.0%中間精密度實驗員A、儀器1連續(xù)三 天測定同一實驗人員不同日期之間峰面積的RSD不超過 10.0%實驗員A、使用儀器2測 疋同一實驗人員在不同儀器之間峰面積的RSD不超過10.0%實驗員B、使用儀器1測疋不同實驗員，采用相同儀器，供試品峰面積結(jié)果的RSD不超過10.0%耐用性1.改變流速(土 XX%)同“系統(tǒng)適應(yīng)性要求”2.

6、改變初始柱溫(土 XX C)3改變色譜柱的批號2. 參考資料ICH Q3C (R3), November 2005.ICH Q2 (R1), November 2005. Residual Solve nts, Un ited States Pharmacopoeia 31, November 2007. 10000分離度（R） : 2.0殘留溶劑間）拖尾因子（T） : .06.1.1溶液配制空白溶液：DMI。標準儲備溶液：精密稱取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g置于已有20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，混勻。標準溶液：移取標

7、準儲備溶液 10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用 DMI稀釋至刻度，混勻。即得 乙醇250舊/ml、丁酮250馮/ml、甲苯44.5用/ml、DMF44/ml。分別移取5.0ml空白溶液、標準溶液，置于頂空瓶中，密封，即得。6.1.2分析色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下列順序進樣分析:編號名稱進樣次數(shù)1空白溶液12標準溶液66.2專屬性目的：對分析方法準確可靠測定被分析物的能力進行測試。接受標準空白溶液圖譜中目標峰出峰位置附近無顯著干擾峰。供試品-標準溶液圖譜中目標峰與相鄰峰的分離度應(yīng)不小于1.5。對各殘留溶劑出峰位置進行定位，用RRT表示。6.2.1溶液配制注：分別配制各殘留溶劑限度水平的定位溶液

8、，及殘留溶劑混合定位溶液（標準溶液）。乙醇定位溶液：稱取乙醇0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀釋至 刻度，混勻。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀釋至刻度，混勻。濃度250 /ml。丁酮定位溶液：稱取丁酮0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀釋至 刻度，混勻。移取上述溶液 10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀釋至刻度，混勻。 丁酮250 jjg/ml。DMF定位溶液：稱取DMF0.044g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，混勻。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以D

9、MI稀釋至刻度，混勻。DMF44 舊/ml。甲苯定位溶液：稱取 甲苯0.0445g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋 至刻度，混勻。移取上述溶液 10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀釋至刻度，混勻。 甲 苯 44.5 舊/ml標準溶液：配制同“6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項下。供試品-標準溶液：稱取0.25g供試品，置20ml頂空瓶中，向其中加入5.0ml標準溶液，密封，即得供試品-標準溶液。分別移取5.0ml空白溶液、標準溶液、各定位溶液，置于頂空瓶中，密封，即得。6.2.2分析色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下列順序進樣分析：編號名稱進樣次數(shù)1空白溶液22標準溶液63r乙醇定位溶液

10、14丁酮定位溶液15甲苯定位溶液16r DMF定位溶液17供試品-標準溶液18標準溶液16.3耐用性目的：確認在測定條件有微小變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。接受標準各項改變測試結(jié)果均應(yīng)滿足系統(tǒng)適應(yīng)性要求。6.3.1柱溫改變試驗(%)，其他條件不變。原柱溫：40 C改變后柱溫 (1) 39 C( 2) 41C溶液配制：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項下。分析進樣：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項下。6.3.2改變載氣流速(%),其他色譜條件不變。原載氣流速：4.8ml/mi n改變后載氣流速：(1) 4.6ml/min (2) 5.0 ml/min溶液配制：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項下。分析進樣：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)

11、性”項下。6.3.3改變色譜柱批號，其他色譜條件不變。用同一型號、不同批號的色譜柱對系統(tǒng)適應(yīng)性進行測試。溶液配制：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項下。分析進樣：同6.1系統(tǒng)適應(yīng)性”項下。6.4定量限(S/N)在儀器系統(tǒng)穩(wěn)定后，連續(xù)進樣空白溶液3次，記錄空白溶液圖譜基線噪聲值。按信噪比在1015范圍的要求，配制定量限溶液，進樣3次。以下式計算信噪比(S/N):2HS/N = 一h上式中：H定量限溶液圖譜中待測殘留溶劑峰高；h 空白溶液圖譜中在待測殘留溶劑出峰位置附近的基線噪聲。如有可能，基線噪聲范圍應(yīng)對稱地覆蓋待測殘留溶劑出峰位置。接受標準：殘留溶劑定量限應(yīng)不大于其限度的50%，3次重復(fù)進樣所得目標峰面積

12、RSD不大于10%。6.5檢測限在儀器系統(tǒng)穩(wěn)定后，連續(xù)進樣空白溶液3次，記錄空白溶液圖譜基線噪聲值。按信噪比（S/N）35范圍之內(nèi)的要求，配制檢測限溶液。信噪比 （S/N）計算方法同“ 6.4定量限”項下。6.6線性與范圍目的：測試在給定的范圍內(nèi)，待測物的響應(yīng)值與供試品中被分析物的濃度成正比例關(guān)系的程度。注：線性范圍從各待測殘留溶劑定量限到標準溶液濃度的120%，共8個點，分別為：定量限、10%水平、20%水平、40%水平、60%水平、80%水平、100%水平、120%水平。殘留溶劑線性范圍最低濃度應(yīng)為定量限濃度；若殘留溶劑定量限溶液圖譜峰面積大于某濃度水平線性溶液圖譜中殘留溶劑峰面積，則該濃

13、度水平溶液及以下各濃度水平溶液不計算。接受標準用峰面積和與其相對的濃度繪制標準曲線y=mx+b。計算殘差平方和；I %bias I 5%相關(guān)系數(shù)不小于0.99。報告Y軸截距95%置信區(qū)間。每個濃度水平溶液三次重復(fù)進樣所得峰面積RSD%不大于10%。%bias=100b/（mC+b）其中： C為100%水平線性溶液濃度，/mlm為線性曲線斜率b為線性曲線Y軸截距6.6.1溶液配制空白溶液：DMI。標準儲備溶液： 精密稱取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g置于已有 20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，混勻。其中 乙醇2500馮/ml、

14、丁酮 2500 jjg/ml、甲苯 445 曲/ml、DMF440 用/ml標準溶液：移取標準儲備溶液 10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用 DMI稀釋至刻度，混勻。即得 乙醇250舊/ml、丁酮250馮/ml、甲苯44.5用/ml、DMF44/ml。線性溶液：按照下列水平配制各水平線性溶液。水平(%)標準儲備溶液體積(ml)容量瓶體積(ml)濃度(g g/ml)乙醇丁酮甲苯DMF12065030030053.452.810055025025044.544.08045020020035.635.26035015015026.726.44025010010017.817.620150505

15、08.98.810110025254.454.4定量限按6.5定量限濃度662分析在獲得穩(wěn)定的基線后，按下列順序進樣分析:編號名稱進樣次數(shù)1空白溶液22標準溶液63定量限溶液3410 %線性溶液3520 %線性溶液3640 %線性溶液37標準溶液1860 %線性溶液3980 %線性溶液310100 %線性溶液311120 %線性溶液312標準溶液16.7準確度目的：考察殘留溶劑分析方法測定結(jié)果與真實值或參考值接近的程度。注：分別向供試品中加入 80%、100%、120%濃度水平稀釋溶液，得三個水平準確度溶液。 每個水平配制三份。接受標準單一回收率應(yīng)在 80.0%120.0%之間各濃度水平內(nèi)的回

16、收率及各濃度水平回收率平均值之間的RSD不大于10.0%。報告平均回收率95%置信區(qū)間6.7.1溶液配制空白溶液：DMI。標準溶液：同“ 6係統(tǒng)適應(yīng)性”項下。80 %稀釋液：稱取乙醇0.20g、丁酮0.20g、甲苯0.0356g、DMF0.0352g 置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，用DMI稀釋至刻度，混勻。80 %準確度溶液：稱取供試品0.25g，置20ml頂空瓶中，加入80 %稀釋液5.0ml，密封瓶蓋，即得。同法配制三份。100 %稀釋液：稱取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044

17、g，置于已有 20ml DMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，移取上述溶液 10ml，置100ml容量 瓶中，用DMI稀釋至刻度，混勻。100 %準確度溶液：稱取供試品0.25g，置20ml頂空瓶中，加入100 %稀釋液5.0ml，密封瓶蓋，即得。同法配制三份。120 %稀釋液：稱取乙醇0.30g、丁酮0.30g、甲苯0.0534g、DMF0.0528g，置于已有 20ml DMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀釋至刻度，移取上述溶液 10ml，置100ml容量 瓶中，用DMI稀釋至刻度，混勻。120 %準確度溶液：稱取供試品0.25g，置20ml頂空瓶中，加入120 %稀釋液5.0ml，密封瓶蓋，即得。同法配制三份。6.7.2分析在獲得穩(wěn)定的基線后，按下列順序進樣分析：編號名稱進樣次數(shù)1空白溶液12標準溶液63供試品溶液114供試品溶液21580 %準確度溶液116 80 %準確度溶液21780 %準確度溶液318100 %準確度溶液119100 %準確度溶液2110100 %準確度溶液3111120 %準