穩(wěn)定性考察驗證指南[1].

1、1.1 穩(wěn)定性實驗在這里你會找到以下問題的答案：為什么需要進行穩(wěn)定性試驗？存在什么樣的穩(wěn)定性試驗？運輸條件是如何確定的？怎樣的程序和特殊要求是需要特別加以考慮的（指南）？文件的要求是什么？如何降低成本，以及在哪些領域能降低成本？數(shù)據(jù)應該如何評估（推測）？如何處理穩(wěn)定性試驗的超標及超出趨勢結(jié)果？10.5 定義藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)的能力。穩(wěn)定型試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、科學依據(jù) ，以保障臨床用藥的安全有 效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，

2、并確定藥品可以或預期可以 在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。10.6 應用范圍穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標準的建立緊密相關(guān)。其具有階段性特點，貫穿原料藥（ api）,制劑產(chǎn)品及中間產(chǎn)物的藥品研究與開發(fā) 的全過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。10.7 原則研發(fā)階段：應進行全面的穩(wěn)定性實驗，以得到注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定包裝、儲存條件、復驗周期（ api而言）和有效期。已上市階段：產(chǎn)品上市后，應進行適當?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與

3、生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后因變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。10.8 穩(wěn)定性分類按照中國藥典2010版及法規(guī)要求，我國的穩(wěn)定性研究可以分為以下幾類：影響因素實驗加速穩(wěn)定性實驗長期穩(wěn)定性實驗持續(xù)穩(wěn)定性實驗各公司根據(jù)需求及法規(guī)規(guī)定，還可以進行中間產(chǎn)品放置時間穩(wěn)定性實驗，批量放大及上市后變更（如生產(chǎn)設備變更，原輔料變更，工藝調(diào)整等）穩(wěn)定性實驗以及特殊目的穩(wěn)定性實驗，例如對偏差調(diào)查等的支持性實驗。10.9 要點10.9.1 基本要求 （參考中國藥典 2010）穩(wěn)定性試驗應遵循具體問題具體分析的基本原則，其設計應根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性劑型的特點

4、和具體的處方及工藝條件進行。一般性要求如下：a.影響因素實驗用1批原料藥或1批制劑進行。加速實驗和長期穩(wěn)定性試驗用3批供試品進行。b.原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。 藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少 應為10000片，膠囊劑至少應為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等， 每批放大規(guī)模 的數(shù)量至少應為各項試驗所需總量的 10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量， 根據(jù)情況令定。c.供試品的質(zhì)量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模

5、生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標準 一致。d.加速試驗與長期試驗所用的供試品的包裝與上市產(chǎn)品一致。e.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含 降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物的檢查。f.由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。10.9.2 樣品儲存10.9.2.1 標準儲存條件（按照氣候帶不同區(qū)域有不同要求）四個氣候帶的分類表氣候帶溫度相對濕度mbar*i溫帶2

6、1c45%11.2n亞熱帶25 c60%19.0m熱帶（干熱）30 c35%15.0na熱帶30 c65%30.0wb30 c75%*mbar:水飽和蒸汽壓各國家/地區(qū)被相應分配到以下氣候帶：氣候帶i主要有英國，北歐，加拿大，俄羅斯氣候帶n主要有美國，日本，南歐（地中海地區(qū)）氣候帶出主要有伊朗，伊拉克，蘇丹氣候帶iv b主要有巴西，氣候帶iv a主要有加納，印度尼西亞，尼加拉瓜，菲律賓基于這種分類，表明大約 90%的全球藥品市場位于溫帶或亞熱帶氣候帶。在 ich指導 原則q1 a中的氣候帶i和h ,已經(jīng)作為標準貯藏條件。我國總體屬于亞熱帶（n）,部分地區(qū)屬濕熱帶（iv a）,按照中國藥典 20

7、10版規(guī)定， 長期穩(wěn)定性實驗采用溫度為 25c 2c、相對濕度 60%10% ,或溫度為30c 2c、相 對濕度65% 5%,與ich （美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會）采用條件基本一致。具體實驗儲 存條件見下表：標準貯藏條彳（依據(jù) ich q1a （r2）和ich q1f）對于氣候帶1和n溫度相對濕度長期試驗研究25 c 2 c60% 5%中間條件30 c 2 c65% 5%加速試驗研究40 c 2 c75% 5%對于氣候帶山和iv長期試驗研究30 c 2 c65% 5%或 75% 5%加速試驗研究40 c 2 c75% 5%長期穩(wěn)定性實驗或?qū)崟r試驗：參考產(chǎn)品在指定期限內(nèi)能保持質(zhì)量穩(wěn)定的實驗條件，

8、長期試驗選擇哪種實驗條件 -氣候帶i & n 255 c /60%rh ）或者m& iv （ 30 c /65%rh 或30c/75%rh）進行，由廠家自行決定。加速穩(wěn)定性試驗：條件至少高于長期穩(wěn)定性試驗條件15c,用于加快降解反應的速度，使得相應的質(zhì)量變更發(fā)生在早期階段。中間條件：是指在加速條件下因質(zhì)量 “顯著變化”或供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標 準而采用的替代條件，這也被稱為后備條件。按照中國藥典規(guī)定，應在30c2c, 65%土5%的情況下（可用 na2cro4飽和溶液）進行，時間仍為 6個月。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：1、形狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規(guī)定，及晶型

9、、水分等超出標準規(guī)定2、含量測定超出標準規(guī)定3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標準規(guī)定4、結(jié)晶水發(fā)生變化藥物制劑的“顯著變化”應包括：1、含量測定中發(fā)生 5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫 學的效價指標2、任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定3、形狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、 硬度、每掾給藥劑量等）超出標準規(guī)定。4、ph值超出標準規(guī)定5、制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定如果選擇氣候帶出和iv的條件作長期穩(wěn)定性研究，中間條件可以排除。除此之外，如下表描述的附加的標準條件應用于對溫度較不穩(wěn)定的產(chǎn)品:溫度選擇性制劑的標準貯藏條件溫度相對濕

10、度冷藏5c 3c監(jiān)測冷凍貯藏-20c 5c備注：fda草案中規(guī)定的冷凍溫度為- 15c 2c （ fda , 1998）。fda規(guī)定的吸入粉劑和氣霧劑貯藏條件的描述見下表:吸入粉劑和氣霧劑的標準貯藏條件（依據(jù)fda ）溫度相對濕度長期試驗研究25 c 2 c75% 5%加速實驗研究40 c 2 c75% 5%10.9.2.2 包裝穩(wěn)定性試驗樣品的包裝應與擬上市產(chǎn)品的包裝一致，應緊密，避光（如需要）。原料藥可采用模擬小包裝， 所用材料和封裝條件應與大包裝一致。通常，對于原料藥，水蒸汽滲透性試驗用于包材的分級，例如通過硅膠吸收水分的重量測定所得，試驗條件為23 c /75%rh下儲存14天。原料藥

11、包裝分類（依據(jù)水蒸氣滲透性）嚴密性分類水蒸氣滲透性/天/升極密封a 0.5mg密封b& 2.0 mg滲透c& 14.0 mg極易滲透d& 14.0 mg10.9.2.3 樣品的準備取樣：穩(wěn)定性樣品取樣應按照規(guī)定和需求進行，科學、合理、具有代表性。詳見第七章“取樣”樣品量：通常，應儲存足夠量的樣品用于穩(wěn)定性研究， 如需要，應確保所有試驗都可以重復進行。 許多公司選擇儲存雙倍的全檢樣品量 即使選擇簡化試驗方案設計 （例如，括弧法和矩陣） 時，也必須按照全面設計的方案儲存所有的樣品樣品標識：儲存于每個條件下的樣品應作適當標示，反映出產(chǎn)品的名稱，批號，儲存條件和穩(wěn)定性研究的初始時間等信息。例如10.9

12、.2.4 設備要求用于穩(wěn)定性試驗樣品貯存的設備應按要求進行確認，校正及定期維護，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點測定應建議與設備驗證/再驗證同步進行。具體參考“實驗室設備的驗證及校正/維護章節(jié)。樣品儲存設備（恒溫恒濕箱）必須進行監(jiān)控（計算機系統(tǒng)自動監(jiān)控或者手工記錄等），維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍內(nèi)。此監(jiān)控檢查必須正確記錄。 計算機系統(tǒng)自動監(jiān)控應實行訪問控制，相關(guān)人員須接受進行培訓。設備應有報警系統(tǒng)掾控制系統(tǒng)故障失控，必須于緊急計劃中規(guī)定后續(xù)行動，并對異常情況有及時的記錄和調(diào)查。超出要求的情況及相應的處理措施，參見質(zhì)量保證模塊“偏差系統(tǒng)”樣品應有足夠的儲存空間，同時應考慮備用設備或其它應

13、急措施。如 1、委托有資質(zhì)的 第三方負責樣品的貯存，委托應嚴格按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行，詳見第十四章“產(chǎn)品的檢驗”中“委托檢驗”部分。 2、降低儲存條件，如：40c/75%rh條件下樣品逐步地轉(zhuǎn)移至30c/75%rh, 30c/65%rh , 30c/環(huán)境自然濕度，25c/60%rh, 25c/環(huán)境自然濕度。30c/65%rh條件下樣品可逐步轉(zhuǎn)移至30c/環(huán)境自然濕度，25c/60%rh, 25c/環(huán)境自然濕度。25c/60%rh條件下樣品可轉(zhuǎn)移至 25c/環(huán)境自然濕度。30c/75%rh條件下樣品可逐步轉(zhuǎn)移至 30c/65%rh ,30c/環(huán)境自然濕度，25c/60%rh 25c/環(huán)境自然濕度

14、。10.9.2.5挑戰(zhàn)性試驗儲存條件10.9.2.5.1.1影響因素試驗按照中國藥典2010版規(guī)定，如下試驗條件分別用于原料藥及制劑的影響因素的測定原料藥制劑目的探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解 其穩(wěn)定性的影響因素和可能 的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制 劑生產(chǎn)工2、包裝、貯存條件 和建立降解產(chǎn)物的分析方法 提供科學依據(jù)?？疾熘苿┨幏降暮侠硇耘c生 產(chǎn)工2和包裝條件試驗批次1 （如試驗結(jié)果小明顯，應加試兩批樣品）樣品形式將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤 成w 5mm的薄層，疏松原料 藥攤成w 10mm的薄層去除外包裝，置于開口容器中wj溫試驗60c放置10days,于第5天，第10天取樣檢

15、測。40c作為 備份條件高濕試驗于25c, ,90%5%rh條件下放置10天，于第5天，第10 天取樣檢測，75% 5%作為備份條件，（備注：除按照穩(wěn)定性 重點考察項目要求檢測外，同時應準確稱量試驗前后供試品 的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕5%以上，則于備份條件下試驗）。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部 放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇nacl飽和溶液（相對濕度 75% 1%, 15.660 c） , kno3飽和溶 液（相對濕度 92.5%, 25c）強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500 ix500 ix的條件下放置

16、10天，于第5 天和第10天取樣，檢測。設備：采用定型設備“可調(diào)光照箱”， 也可用 光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)只使達到規(guī)定照度）當進行強度試驗時，如產(chǎn)生過多降解產(chǎn)物時，試驗條件可以適當調(diào)整根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時，可以設計其他試驗，如考察 ph值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。 10.9.2.5.1.2反復低溫或凍融試驗對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品須通過低溫或凍融試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗的一部分。具體方法如下：低溫試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應在28c條件下2天，然后再40c加速條件下考察2天，取樣檢測。凍融試驗應包括三次循環(huán)，每次應在10c至

17、20c條件下2天，然后再40c加速條件下考察2天，取樣檢測。10.9.2.6特殊儲存條件除ich標準儲存條件以外，對于特定的產(chǎn)品，尚需測定進一步的儲存條件下的質(zhì)量穩(wěn) 定性。例如：半滲透包裝產(chǎn)品的儲存條件（包裝于pe安甑或pr瓶中的洗液，svps & lvps鼻噴劑,眼藥等）半滲透包裝的標準貯藏條件對于氣候帶1和u溫度相對濕度長期試驗研究25 c 2 c40% 5%中間條件30 c 2 c65% 5%加速試驗研究40 c 2 c最大25% 5%對于氣候帶山和iv長期試驗研究30 c 2 c35% 5%加速試驗研究40 c 2 c最大25% 5%如果藥物制劑使用密閉容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃

18、安甑）包裝，環(huán)境濕度對此 影響極小，則水分測定并不是必需的。在這種情況下，建議貯藏條件可以參照下表：一般來 說，在這些試驗中，相反，樣品往往是儲存在正常氣候箱中。密閉包裝的貯藏條件溫度相對濕度長期試驗研究25 c 2 c環(huán)境中間條件30 c 2 c環(huán)境加速試驗研究40 c 2 c環(huán)境擬冷藏的藥物制劑的貯藏條件參照下表擬冷藏藥物的貯藏條件溫度相對濕度長期試驗研究5c 3c貯藏加速試驗研究25 c 2 c環(huán)境若制劑擬深冷凍貯藏，參考以下建議表在這種情況下，不推薦進行加速試驗研究。但應對一批樣品在略高的溫度下（如：5c3c或25c 2c）放置適當?shù)臅r間進行測試，以了解允許的短期偏離標簽貯藏條件的溫

19、度波動（短途運輸）范圍。擬冷凍貯藏藥物的標準貯藏條件溫度相對濕度長期試驗研究-20c 5c一備注：fda草案中規(guī)定的冷凍溫度為 15 c 5c （fda, 1998）10.9.3 樣品提取10.9.3.1.1.1 原則樣品必須按照穩(wěn)定性試驗計劃從恒溫恒濕箱和其他儲存條件下按時取出樣品可以在一個允許的時間偏差范圍內(nèi)取出。例如對于試驗點間隔至少為一年， 則偏差為一個月是可以接受的。對于短期試驗點，允許的時間偏差應適當減少，并應予相應的sop 中予以規(guī)定。例如，在第三個月的試驗點，早于或晚于 2周的預設時間是可以接受的對于加速試驗條件， 樣品一般不推薦早于計劃取樣時間取出。另外，對于有效期月試驗點的

20、樣品必須取出并進行檢驗。任何附加于計劃外的試驗間隔點取樣，必須經(jīng)由責任授權(quán)人簽字批準，并登記在冊， 必須保證有足夠的樣品用于余下的穩(wěn)定性研究。從恒溫恒濕箱取出的穩(wěn)定性試驗樣品應存放于適宜的位置等待試驗，并有明顯標示。樣品取出后，應作標記，并登記于相應的記錄中，進行試驗。10.9.3.1.1.2 文件穩(wěn)定性計劃：按照要求， 應準備每年的穩(wěn)定性試驗計劃，并得到相應負責人的批準，以用于指導穩(wěn)定性試驗計劃的實施。穩(wěn)定性試驗樣品記錄：每次取出的樣品數(shù)量必須記錄。10.9.4 分析10.9.4.1 原則所有的穩(wěn)定性試驗樣品都需按照試驗方法進行試驗，穩(wěn)定性特征試驗項目應規(guī)定于穩(wěn)定性試驗草案中。試驗室對從貯存

21、條件下取出的樣品應在標準操作規(guī)程中明確規(guī)定完成分析的時間，并必須在指定實限內(nèi)完成，以避免試驗數(shù)據(jù)缺少取出時間點的代表性。例如，對于一個月的試驗點樣品，推薦于2周之內(nèi)完成測試，對于其他試驗點的樣品，建議自實際取樣日后 4周之內(nèi)完成測試，6周內(nèi)完成報告。在完成分析之前，取出的樣品應在推薦條件下貯存 （如冷藏等） 10.9.4.2試驗點的設計由于穩(wěn)定性研究的目的是考察質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化。考察時間點應基于對藥品性質(zhì)的認識穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某

22、些環(huán)境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間。各法規(guī)對中間間隔點稍有不同，但都比需覆蓋整個的產(chǎn)品生命周期例如,試驗時間表長期試驗研究ich0、 3、 6、 9、 12、 18、 24、 36、 48、 60 月ghp, 20100、3、6、9、12、18、24、36月，如效期長于，36個月， 則每年一次直至有效期止加速試驗研究ich0、 3、 6 月gh.p, 20100、 1、 2、 3、 6 月usa0、 2、 4、 6 月japan0、1.5、3、6 月10.9.4.3 考察項目的定義穩(wěn)定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期內(nèi)易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、

23、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標。一般地，考察項目可分為物理、化學、生物 學和微生物學等幾個方面。具體品種的考察項目設置參考如下的中國藥典規(guī)定：附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目參考表劑型穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有美物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種 性質(zhì)選定的考察項目口服乳劑性狀、含量、分層現(xiàn)象、有美物質(zhì)口服混懸性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、 水分

24、，軟膠囊要檢查內(nèi)容物后無沉淀氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總掾次、每掾主 藥含量、霧滴分布注射劑性狀、含量、ph值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應考察無 菌粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、 有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布栓劑性狀、含量、融變時限、有美物質(zhì)噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、功關(guān)物質(zhì)、霧滴 分布軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度糊齊性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)貼劑（透皮 貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠

25、劑應檢 查分層現(xiàn)象沖洗劑、洗 劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混 懸型），沖洗劑應考察尤由眼用制劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、ph值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼 劑還應考察無菌度；眼丸劑應考察粒度與無菌度搽劑、涂 劑、涂膜劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混 懸型），涂膜劑還應考察成膜性丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限耳用制劑性狀、含量、有美物質(zhì)，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑 分別按相關(guān)劑型要求檢查糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、ph值口服溶液劑性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)鼻用制劑性狀、ph值、含量、

26、有關(guān)物質(zhì)，鼻用散劑、噴霧劑與半 固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化，如有可能應說明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗重點考察降解產(chǎn)物。10.9.4.4 消耗性試驗這種試驗是為了模擬多劑量容器的應按規(guī)定禁止使用（如糖漿、口服溶液、軟膏劑、滴眼液） 。根據(jù)包裝上的說明，當產(chǎn)品含量只剩余10 時即應該禁止使用。其次對化學和微生物性質(zhì)（如無菌）分析和評價。這些調(diào)查結(jié)果將用于包裝信息，例如滴眼液應在開瓶10 天內(nèi)使用，超過期限則必須妥善處置。10.9.4.5 靜脈注射劑的兼容性試驗許多的 api 都具有在

27、塑料表面聚集的趨勢， 從而引起次劑量的浸出。 因此，所用的塑料容器和其他組分必須進行試驗， 同時另外一種材質(zhì)的塑料必須被選定 （例如： 硬塑料代 替軟塑料） 。如果需要，過濾性檢查試驗必須進行。10.9.4.6 橡膠塞和塑料組分的兼容性試驗這些兼容性試驗專屬 用于液體制劑和無菌粉針制劑。 fda 推薦，除了使用藥典中描述的標準萃取溶劑進行試驗外，應附加更靈敏更專屬的試驗。例如口服溶劑，樣品倒置存放，然后用 gc/ms 或其他適宜的方法分析內(nèi)容物可能的污染。外觀檢測非常重要，例如口服溶 劑蓋子內(nèi)的橡膠塞即為已知的污染源。10.9.4.7 光學穩(wěn)定性（ ich q1 b ）原則按照ich q1a

28、（r2）規(guī)定，新原料藥和產(chǎn)品的光照試驗的分析是必須的。中規(guī)定了一般實驗條件。這個試驗的目的是為了證明光照的影響不會引起質(zhì)量上的不可接受的變化。一般來說，一批制劑產(chǎn)品的試驗即足夠。 api 的試驗是強度挑戰(zhàn)試驗的一部分，應于研發(fā)早 期進行。光源光源必須符合 d65/id65 的標準。 id65 相當于室內(nèi)簡介日光標準。如具有紫外-可見輸出的人造日光熒光燈、氙燈或鹵素燈也是適合的。若光源發(fā)射光低于 320nm ，應濾光除去。另外，樣品可暴露于冷白色熒光燈和光譜范圍為 320400nm 的近紫外熒光燈。試驗條件試驗進行時，溫度必須加以考慮使得光線的影響可以獨立評估。 如必要，一個包裹與opaque

29、膜中的控制樣品必須放置于樣品室（黑暗控制） 。曝光必須至少為 1200kiux.h, 并 且由紫外成分產(chǎn)生的能量必須至少為 200w.h/m2 。apiapi 的屬性必須在試制階段納入考慮避免照射過程中升華，熔融或發(fā)生其他變化。 api 必須在所需的適宜的容器和陰涼處進行試驗。 必須備注出： 在早期的研發(fā)階段的挑戰(zhàn)性試驗 中，特意采用光降解方法進行雜質(zhì)研究，而后來的調(diào)查重點是分析樣品的保護措施。制劑產(chǎn)品最初使用未包裝的樣品試驗。 如發(fā)生不能接受的變化， 增加保護， 首先以初級包裝開始，然后次級包裝（即市售包裝） 。 基于試驗結(jié)果， 其包裝必須改進， 和/或配方更改。 如同 api 一樣，產(chǎn)品的

30、特性必須加以考慮，并且使用密閉容器排除外部影響。參數(shù)分析照射后，樣品的物理特性必須檢測-主要為外觀，含量和雜質(zhì)。制劑產(chǎn)品還包括崩解時限和溶出度試驗。然后，必須確定必要的防護方式。評估一旦分析試驗完成，必須評估結(jié)果。 基于 api 或制劑產(chǎn)品在研發(fā)階段的經(jīng)驗，對比質(zhì)量標準做出判斷。 相應的有有助于保護產(chǎn)品質(zhì)量被負面影響的保護措施必須隨后確定。10.9.4.8 微生物分析防腐：無菌以及非無菌藥品均可能含有防腐劑以保護制劑不受細菌和真菌污染。 在批準的貨架 效期結(jié)束時， 在研發(fā)過程中必須確定最低含量。 當?shù)陀谔幏街械姆栏瘎?（如乙醇） 需求量時， 最低限度必須經(jīng)過微生物挑戰(zhàn)試驗確認，以確定安全范圍（

31、 usp） 。 fda 建議在貨架效 期內(nèi)的初次、末次時間點及每一年，與防腐劑含量測定同時進行分析。微生物限度：在非無菌藥品的穩(wěn)定性試驗中， 應進行定期核查的微生物限度的符合情況。 美國藥典或 歐洲藥典的規(guī)定同樣適用。無菌試驗：在穩(wěn)定性試驗開始時，應對每一個批樣品進行無菌檢查。fda還建議應在貨架效期每年及結(jié)束時驗證內(nèi)包裝的完整性。這個測試必須有足夠的專屬性和敏感度來檢測不合格品的 缺陷。美國藥典中的無菌試驗（usp）是用來確定樣本大小的。根據(jù) fda的規(guī)定，已通過完整性測試的樣品，可同時用于其他物理化學調(diào)查。但在任何情況下都不要將這些樣品進行儲存及在以后重復使用。fda還明確指出，通過完整性

32、測試被分析放行的樣品不能用于無菌試驗的替代品。熱原和內(nèi)毒素：熱原和內(nèi)毒素的檢查必須在穩(wěn)定性試驗的開始和適當?shù)臅r間間隔點進行。大多數(shù)的非腸道用藥，試驗僅需在開始和效期結(jié)束即足夠。 對于干物質(zhì)制造或溶液密封于安珀瓶中， 只需 在開始進行試驗。塑料容器和可旋蓋的玻璃容器，至少在開始和結(jié)束時試驗。試驗方法和標準參見第十七章“微生物”章相應章節(jié)。10.9.4.9 中間產(chǎn)品放置時間的研究持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期儲存時，應在相應的環(huán)境條件下，評估其 對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應考慮對儲存時間較長的中間

33、產(chǎn)品進行考察。此特殊穩(wěn)定性試驗用以建立原料藥用于生產(chǎn)前的貯存時間以及需采取的防護措施。類似的調(diào)查也需進行去測定生產(chǎn)中間階段產(chǎn)品，如半成品包裝前的最長貯存時間及包裝容器。fda 一般接受30天的放置時間，更長的時限需要 至少一批產(chǎn)品被用于證明指定的適宜的包裝條件下的 放置時間選擇。通常，以下幾個方面需涵蓋在研究中：批次：至少一批，工藝驗證中，批驗證批次可同時用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨包裝包裝：模擬擬定的包裝形式貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件，（如可用恒溫恒濕箱）或真實的貯存條件（如生產(chǎn)的儲存間）取樣點：預期的最長儲存時間點及設計中間點關(guān)鍵試驗項目：參考穩(wěn)定性試驗的重點考察項目，并結(jié)合劑

34、型與藥品的特性，設計專署試驗。例如一片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，如下階段可以適用于進行中間產(chǎn)品放置時間的研究產(chǎn)品生產(chǎn) 階段試驗項目包裝貯存時間點原料分包 裝后含量，雜質(zhì)2層pe袋/鐵桶，內(nèi)有5 克十燥劑生產(chǎn)儲存間(1825c) /(3065%rh)0,1,2,4 周終混顆粒水分，含量， 雜質(zhì)2層pe袋/鐵桶，內(nèi)有5 克十燥劑生產(chǎn)儲存間(1825c) /(3065%rh)0,1,2,4 周裸片（片 芯）水分，含量，雜質(zhì)，溶出度2層pe袋/鐵桶，內(nèi)有5 克十燥劑生產(chǎn)儲存間(1825c) /(3065%rh)0,1,2,4 周包衣液微生物限度， 干物質(zhì)玻璃瓶（密閉）冰箱（28c）0,1,2 周半包裝品（包

35、衣 后）水分，含量，雜質(zhì)，溶出度2層pe袋/鐵桶，內(nèi)有5 克十燥劑生產(chǎn)儲存間(1825c) /(3065%rh)0, 2, 4,8周10.9.4.10 運輸條件的分析原則除標示的儲存條件外，轉(zhuǎn)運條件也必須關(guān)注。有時從制造商庫房到藥房的長途路線是必 須監(jiān)控的。必須保證藥品到達最終客戶是完整無損的。適當時，須進行轉(zhuǎn)運驗證。驗證或調(diào)查過程中，藥品必須與記錄溫濕度的記錄儀同時發(fā)送，藥品的質(zhì)量需隨后通過試驗調(diào)查， 從溫濕度記錄儀logger中得到的數(shù)據(jù)需評估。條件定義轉(zhuǎn)運條件一般如下規(guī)定:運輸條件類別名稱描述a深冷凍運輸在-15 c以卜/、間斷運輸和臨時存儲b不間斷冷藏運輸在+2+8c溫度卜/、間斷運輸

36、和臨時存儲c冷藏運輸在+2+8 c溫反下短暫間斷運輸和臨時存儲d受控在30 c以下短暫斷運輸和臨時存儲（最大周期1個月）e運輸和臨時存儲沒有特殊要求必要的運輸驗證按如下程序進行:產(chǎn)品被列為處于研發(fā)階段，必須進行檢查以確定在特定的條件下該產(chǎn)品是否會繼續(xù)保持 包裝的完整。新產(chǎn)品經(jīng)過三次運輸并在此期間進行數(shù)據(jù)記錄和評估。評估運營商，以確定他們是否能符合如上表指定的條件，并簽訂商業(yè)和質(zhì)量協(xié)議定期檢查運營商對條件的承諾，例如每隔兩年。10.9.5 簡化方案設計10.9.5.1 目的：為了將穩(wěn)定性研究的人員和財務的付出保持在盡可能低的花費上，基于ichqid,可以如下進行簡化試驗，目的為減少費用和試驗室的

37、消耗，同時必須避免任何信息丟 失。10.9.5.2 原則：保證法規(guī)及比需的基本要求。括號法括號法是一種穩(wěn)定性試驗的設計方案，它對某些設計因子（如規(guī)格、包裝大小和/或填充量）處在極端狀態(tài)的樣品，與完整設計方案一樣，在所有時間點進行試驗。這種方案假設： 任何中間狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性可以用被試驗的極端樣品的穩(wěn)定性所代表。括號法可以應用于處方相同或相近的多個規(guī)格的樣品研究中。例如由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同規(guī)格的膠囊。凡粉末混合物在質(zhì)量上是一致而其數(shù)量上不同時，必須提供理由。但是，括號法 不適合用于質(zhì)量上不同（其他輔料）的粉末混合物。應用實例涵括法fh150mg75mg100mg批次123456

38、789包裝規(guī)格15mltttttt100ml500mlttttttt=已測試樣品備注：所有的樣品必須按照全面設計來存儲，括號法只能應有于最終的分析。如果無法確認被選擇受試的規(guī)格或容器尺寸和/或填充量確實是處在極端狀態(tài)，那么應用括號法是不合適的。矩陣定義：用統(tǒng)計學設計作為基礎，僅在特定的試驗點對選定的子因子進行試驗。樣品的子集變化從一個點到下一個點。一般來講，所有的因子必須 在開始和效期點進行試驗。一般以1/2或1/3比例減少，但真實的節(jié)約應低于此值。設計方案假設受試的每個樣品子集的 穩(wěn)定性代表著所給時間點上所有樣品的穩(wěn)定性（同一制劑、次級包裝系統(tǒng)影響、設計因子、 需考慮因素 etc）。應用實例

39、以1/2減少量的矩陣設計矩陣法1 （1/2設計，減少1/2）劑量50mg100mg批次123123試驗次數(shù)（月）0tttttt3ttt6ttt9ttt12tttttt13.1.1上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗藥品在注冊階段進行的穩(wěn)定性研究，一般并不是實際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確認上市藥品穩(wěn)定的最終依據(jù)在藥品獲得批準上市后， 應采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期實驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更，一般應進行相

40、應的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并于變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。13.1.1.1 追蹤（持續(xù)）穩(wěn)定性實驗目的：保證按照固定驗證過的生產(chǎn)參數(shù)制造的產(chǎn)品質(zhì)量維持在穩(wěn)定的趨勢要求：至少每年一批必須放置于穩(wěn)定性試驗，穩(wěn)定性報告必須定期更新?？梢园慈缦略O計方案實施：僅在長期穩(wěn)定性報告中標示的儲存條件下儲存在所有初級包裝材料中儲存儲存足夠量的樣品以推動以年度為基礎的試驗直至有效期僅反析穩(wěn)定性涉及的因子推薦每年進行測定，至少在有效期的開始，中間和結(jié)束點進行分析矩陣是被接受的出口美國的產(chǎn)品年度分析13.1.1.2 承諾穩(wěn)定性實驗（或理解為用于注冊的穩(wěn)定性實驗？）目的：特殊

41、類型的穩(wěn)定性，其報告與試驗方案應提交給權(quán)威機構(gòu)要求：應用于下面的情況原料藥和藥品制劑轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)上的穩(wěn)定性研究，即生產(chǎn)的前 3批產(chǎn)品已獲得批準，從變更引發(fā)的穩(wěn)定性研究，例如生產(chǎn)的改變、處方或包裝的改變、廠房的變更。權(quán)威機構(gòu)申請補交數(shù)據(jù)例如，如果新產(chǎn)品申請用的現(xiàn)有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不是來自于3批生產(chǎn)批次，則，則需承諾將最初三批生產(chǎn)批次放于長期穩(wěn)定性實驗和加速穩(wěn)定性實驗。13.1.2評估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估的基本概念與單-多因素研究及全部-降低設計的研究相同。從正式的穩(wěn) 定性研究得到的數(shù)據(jù)， 以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應進行評估， 以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能 影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。 每個屬性應分開評估，并

42、應全面評估判斷所復驗期或有 效期，儲存、包裝條件，一般如下確定：貯存條件的確定應綜合影響因素實驗、 加速實驗和長期實驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品愛流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按規(guī)范術(shù)語描述包裝材料容器的確定一般先根據(jù)影響因素實驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。有效期的確定藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終又效期得確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95% 可信度進行統(tǒng)計分析，得出和理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小， 則取其平均值

43、為有效期， 如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品很穩(wěn)定，則可以不作統(tǒng)計分析。如下 ich 具體原則可供參考13.1.2.1 欲貯存于室溫的 api 復驗周期和藥品有效期 的數(shù)據(jù)評估在加速儲存條件下無明顯變化a. 長期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示很小或無改變和很小或無可變性：無需統(tǒng)計學評估，但須提交證據(jù)說明。復驗期和有效期限可以外推至最長支持數(shù)據(jù)實限的兩倍但不超過12 個月b. 長期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨著時間推移有變化和/或變異：如果一個或幾個因子的變化顯著， 長期數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析是權(quán)宜于測定復驗期和有效期。 如果存在批間或其他因素變異，其復驗期和有效期限不能超出所提交的合

44、格數(shù)據(jù)的時限。 如果變化源于特定因素，特定復驗期或有效期可以指定到不同的計量產(chǎn)品。外推法允許調(diào)和，取決于有效的數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)不能作統(tǒng)計評估或統(tǒng)計評估未作， 復驗期和有效期限可以延長到 1.5 倍的最長長期支持數(shù)據(jù)，最大允許延長期限為 6 個月。數(shù)據(jù)可以做統(tǒng)計評估， 如已做統(tǒng)計評估， 復驗期和有效期限可以延長到 2 倍的支持數(shù)據(jù)的最長實限，最多允許12 個月，支持性數(shù)據(jù)要求來自注冊研究。加速儲存條件下明顯變化中間存儲條件的數(shù)據(jù)可以使用。a. 中間存儲條件無明顯變化：數(shù)據(jù)不能統(tǒng)計分析或未評估：復驗期和有效期限可以延長最多 3 個月于支持的長期數(shù)據(jù)的實限。支持數(shù)據(jù)要求與注冊批次數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析：如完

45、成統(tǒng)計分析，復驗期和有效期限可以延長至1.5 倍的支持數(shù)據(jù)，最多允許6 個月b. 中間存儲條件有明顯變化：如明顯變化發(fā)生在一個或幾個因素， 復驗期和有效期限不能長于支持數(shù)據(jù)的實限。 另外， 復驗期和有效期限有可能被要求短于長期研究的支持數(shù)據(jù)實限。13.1.2.2 欲貯存于冰箱中（ 2-8）的 api 復驗周期和藥品有效期的數(shù)據(jù)評估原則同室溫儲存產(chǎn)品。因其不穩(wěn)定性，外推效期需謹慎，另外，無中間儲存條件。在加速儲存條件下無明顯變化a. 長期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示很小或無改變和很小或無可變性：無需統(tǒng)計學評估，但須提交證據(jù)說明。復驗期和有效期限可以外推至最長支持數(shù)據(jù)實限的 1.5 倍但不超過6個月b. 長

46、期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨著時間推移有變化和/或變異：數(shù)據(jù)不能作統(tǒng)計評估或統(tǒng)計評估未作， 復驗期和有效期限可以延長到 1.5 倍的最長長期支持數(shù)據(jù)，最大允許延長期限為 3 個月。數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析：如完成統(tǒng)計分析，復驗期和有效期限可以延長至1.5 倍的支持數(shù)據(jù)，最多允許6 個月加速儲存條件下明顯變化變化發(fā)生于3 個月和 6 個月之間a. 長期數(shù)據(jù)用于指定復驗期和有效期限的基礎， 如外推法不可能，效期必須再取決于數(shù)據(jù)的有效性縮短。統(tǒng)計分析可以適用。b.變化發(fā)生在前3個月與上相同。 另外，對穩(wěn)定性有影響的超出儲存溫度的行動需討論。13.1.2.3 欲貯存于冷凍（ -20）的 api 復驗周期和藥品有

47、效期的數(shù)據(jù)評估長期數(shù)據(jù)用于標定復驗期和有效期。另外，一批可以儲存于高溫（ 5 度或 25 度）儲存條件的 短實限的穩(wěn)定性影響。作最長三個月試驗，以得到數(shù)據(jù)證明超出1.1.3 3 數(shù)據(jù)匯總所有的穩(wěn)定性試驗結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下章“文件”方式報告，以 保證從連續(xù)的樣品點產(chǎn)生的信息可以易于比較。1.1.4 4 統(tǒng)計分析的程序這一分析的目的是為了建立一個高可信度的復驗期或貨架期， 以確保將來在相似條件下生產(chǎn)、 包裝和貯藏的所有批次的樣品的定量特性在此期間內(nèi)能符合認可標準的要求。 一旦采用一種統(tǒng)計分析方法去分析注冊批次的數(shù)據(jù)， 則應采用相同的統(tǒng)計方法進行后續(xù)穩(wěn)定性承諾批次的數(shù)據(jù)?；貧w分析

48、是評價定量特性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復驗期或貨架期的一種合適的方法。 定量特性與時間的關(guān)系決定了這些數(shù)據(jù)是否需要進行轉(zhuǎn)換進行線性回歸分析。平均值的 95% 單側(cè)置信水平和定量特性交叉分析用于確定隨時間減少的定量特性 （如含量） 的復驗期或貨架期。而平均值的 95%單側(cè)置信水平上限將應用于隨時間增加的定量特性（如降解產(chǎn)物） 。該程序可用于評估單批或經(jīng)適當?shù)慕y(tǒng)計分析后合并的多批次產(chǎn)品的復驗期或貨架期。備注：如果一種 統(tǒng)計分析用于注冊批次，那么相同的統(tǒng)計程序應用于相應的承諾穩(wěn)定性批次。線性回歸、合并檢驗和統(tǒng)計模型一般可應用于穩(wěn)定性分析的定量結(jié)果評價13.2 文件13.2.1 標準操作規(guī)程必須建立標準操作

49、流程去描述穩(wěn)定性試驗的程序和要求，復檢期/有效期聲明和推薦儲存條件和轉(zhuǎn)運條件的測定13.2.2 穩(wěn)定性實驗草案穩(wěn)定性草案是穩(wěn)定性研究的基本部分，應涵蓋藥品有效期，應至少包括以下內(nèi)容：每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次；相關(guān)的物理、 化學、 微生物和生物學檢驗方法， 可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；檢驗方法依據(jù)；合格標準；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗間隔時間（測試時間點） ；貯存條件 （應采用與藥品標示貯存條件相對應的 中華人民共和國藥典 長期穩(wěn)定性試驗的標準條件） ；檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應說明理由。所有的穩(wěn)定性草案必須有責任授權(quán)人批準后執(zhí)行， 注冊穩(wěn)定性相關(guān)的試

50、驗草案須經(jīng)由注冊部相關(guān)責任人復核并批準。 穩(wěn)定性試驗草案必須在穩(wěn)定性研究啟動之前得到相關(guān)責任人的批準。如果在市產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性程序不同于初始的長期穩(wěn)定性試驗研究， 則必須提交書面證明，作為上市批準檔案的一部分。13.2.3 計劃每年的年度必須準備下一年的“年度穩(wěn)定性計劃“ 一旦新的穩(wěn)定性研究被啟動，補充性的“年度穩(wěn)定性計劃”必須相應準備。如果需要，及時更新“年度穩(wěn)定性計劃”添加補充性的計劃內(nèi)容。必須按照 “年度穩(wěn)定性計劃”進行穩(wěn)定性試驗管理。13.2.4 記錄取樣 : 樣品必須按照 穩(wěn)定性試驗計劃按時取出，并及時記錄于相應的記錄中，同時，樣品必須轉(zhuǎn)移至相關(guān)實驗室登記及隨后的分析試驗， 分析記錄

51、應及時出具。 原則詳見 “原始數(shù)據(jù)管理”章節(jié)。13.2.5 報告穩(wěn)定性報告應包含穩(wěn)定性研究中收集的所有相關(guān)的數(shù)據(jù)， 也包括對正在進行的或已完成的穩(wěn)定性 研究所得結(jié)果的科學的數(shù)據(jù)評估和結(jié)論 . 一般的，穩(wěn)定性報告被要求按時撰寫和更新 .穩(wěn)定性報告須涵蓋下列部分，包括但不限于以下所列條款 :所選的批次產(chǎn)品性能的匯總介紹產(chǎn)品有效期批生產(chǎn)信息分析試驗和質(zhì)量標準試驗結(jié)果與穩(wěn)定性試驗草案的偏差結(jié)論數(shù)據(jù)表適當?shù)内厔莘治龊徒y(tǒng)計分析適當?shù)慕y(tǒng)計分析圖表穩(wěn)定性試驗報告應由責任分析師撰寫/更新，并經(jīng)由責任授權(quán)人批準。長期穩(wěn)定性試驗和持續(xù)穩(wěn)定性試驗應定期報告匯總， 建議每年至少以中期報告或數(shù)據(jù)匯總表的形式報告一次。所有

52、穩(wěn)定性研究完成后，應出具最終的穩(wěn)定性報告。13.2.6 年度趨勢分析與評估在年度產(chǎn)品回顧的報告中，在回顧期限內(nèi)從事的所有穩(wěn)定性研究均需加以描述和評估，對于復驗期/ 有效期的支持結(jié)論必須明確定義。13.3 超出質(zhì)量標準 oos/超出趨勢或預期ooe數(shù)值的調(diào)查處理13.3.1 原則：應對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。 任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢， 都應向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告； 企業(yè)還應考慮是否可能對已上 市藥品造成影響，必要時應實施召回。調(diào)查程序參見“實驗室調(diào)查”章節(jié)，如下描述。13.3.2 程序：13.3.2.1 在市產(chǎn)品的 oos/ ooe 的調(diào)查處理a

53、.持續(xù)穩(wěn)定性試驗oos/ ooe的調(diào)查處理原則：任何超出標準和超出趨勢的結(jié)果必須進行調(diào)查，并采取相應的措施質(zhì)量警報：一旦追蹤穩(wěn)定性試驗oos 結(jié)果被確認，生產(chǎn)商的質(zhì)量保證部必須被書面通知，最好在短期內(nèi)完成報告可能的召回：如果質(zhì)量警報包含潛在的召回，召回的調(diào)查程序必須遵守產(chǎn)品失敗的調(diào)查： 必須在制造方質(zhì)量保證部的領導下， 進行全面的產(chǎn)品失敗調(diào)查 （見 模 塊） ，對于即將生產(chǎn)的批次必須采取相應的措施。產(chǎn)品評估： 在相關(guān)質(zhì)量團隊的領導下， 包含所有涉及的操作的全面的的產(chǎn)品質(zhì)量評估必須進行，并需決定緊急行動，包含采取的召回，以保證現(xiàn)有的和將來批次的產(chǎn)品質(zhì)量。此評估應在 20 個工作日之內(nèi)完成。相關(guān)質(zhì)量團隊的組成：推薦為如下領導：穩(wěn)定性試驗室