千噸青霉素生產(chǎn)線的工藝設(shè)計(jì)

1、南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院發(fā)酵設(shè)備及工廠設(shè)計(jì)課程設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)項(xiàng)目名稱：年產(chǎn)1千噸青霉素生產(chǎn)線的工藝設(shè)計(jì)專業(yè)班級(jí)： 生工0903姓名： 學(xué)號(hào)： 指導(dǎo)老師： 2012年12月目錄1 設(shè)計(jì)任務(wù)書2 設(shè)計(jì)說(shuō)明書2.1 項(xiàng)目概述2.2 原材料的選擇2.3生產(chǎn)方法及工藝路線的確定2.3.1 青霉素發(fā)酵工藝流程2.3.2 培養(yǎng)基的特點(diǎn)2.4 生產(chǎn)流程簡(jiǎn)述 2.4.1種子培養(yǎng)2.4.2微生物發(fā)酵2.4.3青霉素提取2.5工藝計(jì)算2.5.1 工藝計(jì)算基礎(chǔ)數(shù)據(jù)2.5.2 發(fā)酵車間的物料衡算2.5.3生產(chǎn)1000t青霉素需無(wú)菌壓縮空氣用量2.5.4 發(fā)酵車間的能量衡算2.5.5 其他衡算2.6 主要設(shè)備的選擇2.6

2、.1 原料處理設(shè)備2.6.2 輸送設(shè)備2.6.3 培養(yǎng)基滅菌設(shè)備2.6.4 空氣壓縮及除菌設(shè)備2.6.5 設(shè)備管道清洗與滅菌2.6.6 無(wú)菌水設(shè)備2.6.7 罐體及管道2.6.71 所選擇的主要罐體設(shè)備表2.6.7.2 發(fā)酵罐幾何尺寸2.6.7.3 冷卻管2.7 車間設(shè)備布置設(shè)計(jì)2.7.1 車間布置原則2.8 安全和環(huán)境保護(hù)2.8.1 廢水的危害2.8.2廢水處理系統(tǒng)2.8.2.1衡量指標(biāo) 2.8.2.2 工藝流程及各塔作用 2.8.2.3 廢水中有機(jī)物的回收處理工段2.8.3廢渣處理系統(tǒng)2.8.3.1廢菌渣的處理機(jī)流程2.8.3.2 污泥處理2.8.4 廢氣處理系統(tǒng)2.8.5 環(huán)境保護(hù)2.8

3、.6 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)2.8.7 勞動(dòng)衛(wèi)生2.8.8 消防2.8.8.1 消防遵循的原則2.8.8.2 消防依據(jù)2.8.8.3 安全防護(hù)消防2.9設(shè)計(jì)參考文獻(xiàn)1、設(shè)計(jì)任務(wù)書項(xiàng)目名稱：年產(chǎn)1000噸青霉素生產(chǎn)線的工藝設(shè)計(jì)1.1建設(shè)規(guī)模、產(chǎn)品方案、生產(chǎn)方法和工作制度1）建設(shè)規(guī)模：年產(chǎn)1000T。2）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：1-乙氧甲酰乙氧6-D（-）-2-氨基-2-乙酰氨基青霉烷酸鹽酸鹽 分子式：C16H18N2O4SHCl 分子量：384.5 性狀：白色結(jié)晶性粉末，易溶于水國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB824587規(guī)定了飼料級(jí)L氨基酸鹽酸鹽產(chǎn)品的質(zhì)量準(zhǔn)。3）生產(chǎn)方法：青霉素按對(duì)其生產(chǎn)的方法分為半合成青霉素和天然青霉素兩種。 天然青霉素

4、生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個(gè)步驟。菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25下培養(yǎng)710天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無(wú)菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無(wú)菌空氣攪拌，在27下培養(yǎng)2428h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無(wú)菌空氣攪拌，在27下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過(guò)程中需補(bǔ)入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過(guò)濾。濾液在pH22.5的條件下，于萃取機(jī)內(nèi)用醋酸丁酯進(jìn)行多級(jí)逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.07.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀

5、鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過(guò)離子交換樹脂（鈉型）而制得。 本次是針對(duì)天然青霉素的發(fā)酵部分設(shè)計(jì)的。產(chǎn)青霉素的菌株分為球狀菌和絲狀菌。工業(yè)生產(chǎn)中主要用的菌株是產(chǎn)黃青霉菌 ，孢子有綠色與黃色，菌落平坦或皺褶，圓形。青霉穗是分生孢子鏈狀的，深層培養(yǎng)菌絲分為球狀和絲狀兩種。大部分發(fā)酵是絲狀菌發(fā)酵。 4)工作制度：年工作日按320d計(jì)1.2目建設(shè)地點(diǎn)及其氣候條件為： 地點(diǎn)：南京市浦口區(qū)年平均氣溫：15.3 歷年平均最高氣溫：38 歷年平均最低氣溫：-4.2 最熱平均相對(duì)濕度：85% 最冷平均相對(duì)濕度：75% 年平均氣壓：101.65mP 夏季平均氣壓：100.45mP 年均風(fēng)速：3.6m/s 年均

6、降落量：1025.6mm 日最大降水量：219.6mm1.3設(shè)計(jì)要求就該項(xiàng)目的發(fā)酵工段或空氣處理系統(tǒng)進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)，要求完成：1.3.1確定合理的工藝路線，提供工藝流程示意圖； 1.3.2進(jìn)行工段的工藝計(jì)算，包括物料、熱量、水、壓縮空氣耗量等平衡計(jì)算，并提供相應(yīng)的工藝計(jì)算平衡圖； 1.3.3對(duì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備及非標(biāo)設(shè)備的數(shù)量進(jìn)行計(jì)算，選定標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備型號(hào)并就至少一種非標(biāo)設(shè)備的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)計(jì)算，提供所需設(shè)備的一覽表并至少提供一種非標(biāo)設(shè)備的總裝圖。 1.3.4繪制帶控制節(jié)點(diǎn)的工藝流程圖； 1.3.5繪制車間設(shè)備布置圖； 1.3.6繪制設(shè)備配管圖； 1.3.7編寫初步設(shè)計(jì)說(shuō)明書。2、設(shè)計(jì)說(shuō)明書2.1 項(xiàng)目概

7、述青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被稱為青霉素G、peillinG、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。 青霉素是抗生素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱。但它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金葡)所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。青霉素結(jié)晶很穩(wěn)定，室溫保存數(shù)年活性不變；水溶液不穩(wěn)定，20萬(wàn)u/ml水溶液于30放置24h效價(jià)下降56%；.不耐熱 ；肌肉注

8、射吸收快而安全 ；作用快,維持時(shí)間短。青霉素一般是以鈉鹽，或者鉀鹽的形式，并于低溫避光處保存。因?yàn)橹苿┲械乃幬锝到猓óa(chǎn)生青霉烯酸）程度與分裝瓶的保管時(shí)間、保管溫度等因素密切相關(guān)。如青霉素溶液中的青霉烯酸的含量在19 、4h 增加2 倍，30 4h 增加10 倍，37 4h 則增加20 倍，由此可知青霉素鈉溶液配成后存儲(chǔ)的時(shí)間越長(zhǎng)、存儲(chǔ)環(huán)境的溫度越高，產(chǎn)生的青霉烯酸就越多，就越容易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)（過(guò)敏性休克）。因此，青霉素鹽應(yīng)該現(xiàn)配現(xiàn)用。鈉鹽或鉀鹽白色結(jié)晶性粉末。無(wú)臭。有吸濕性。易溶于水、生理食鹽水或葡萄糖溶液中。微溶于乙醇，且易失效。不溶于脂肪油或液狀石蠟。遇酸、堿、氧化劑、重金屬等也易失效。水

9、溶液極不穩(wěn)定，干粉密封于小瓶?jī)?nèi)保存，臨用前配制溶液。適用于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、腦膜炎球菌等所引起的感染性疾病。青霉素是內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素，作用機(jī)理如下： （1）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBP），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡； （2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。細(xì)菌具有特定的細(xì)胞壁合成需要的合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins, PBP）當(dāng)-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與PBP結(jié)合后，PBP便失去酶的活性，是細(xì)胞壁的合

10、成受到阻礙，最終造成細(xì)胞溶解、細(xì)菌死亡。PBP按分子量的不同可分為五種：每種又有若干亞型，這些PBP存在于細(xì)菌細(xì)胞的質(zhì)膜中，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的合成起不同的作用。最初青霉素的生產(chǎn)菌是音符型青霉菌，生產(chǎn)能力只有幾十個(gè)單位，不能滿足工業(yè)需要。隨后找到了適合于深層培養(yǎng)的橄欖型青霉菌，即產(chǎn)黃青霉（P. chrosogenum），生產(chǎn)能力為100U/ml。經(jīng)過(guò)X、紫外線誘變，生產(chǎn)能力達(dá)到10001500U/ml。隨后經(jīng)過(guò)誘變，得到不產(chǎn)生色素的變種，目前生產(chǎn)能力可達(dá)6600070000U/ml。青霉素是抗生素工業(yè)的首要產(chǎn)品。2.2 原材料的選擇本設(shè)計(jì)要求以黃豆餅粉和產(chǎn)黃青霉菌為原料，但是，工業(yè)上選擇生產(chǎn)原料時(shí)，

11、不但要考慮工藝上的要求，還要考慮生產(chǎn)管理和經(jīng)濟(jì)上的可行性。在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中，選擇原料一般要考慮到下述要求： (1)因地制宜，就近取材，價(jià)格低廉； (2)原料中可利用成分高，末嚴(yán)重污染，抑制生長(zhǎng)和產(chǎn)酸的物質(zhì)要少或能夠去除，能滿足工藝上的要求；(3)原料資源豐富，便于采購(gòu)運(yùn)輸，適于大規(guī)模儲(chǔ)藏，保證生產(chǎn)上的供應(yīng)。2.3生產(chǎn)方法及工藝路線的確定 2.3.1 青霉素發(fā)酵工藝流程 冷凍管（25C，孢子培養(yǎng)，7天）斜面母瓶（25C，孢子培養(yǎng)，7天）大米孢子（26C，種子培養(yǎng)56h,1:1.5vvm）一級(jí)種子培養(yǎng)液（27C，種子培養(yǎng)，24h,1:1.5vvm）二級(jí)種子培養(yǎng)液（2726C,發(fā)酵,7天,1:0.

12、95vvm）發(fā)酵液。 2.3.2 培養(yǎng)基的特點(diǎn) 碳源的選擇 生產(chǎn)菌能利用多種碳源，乳糖、蔗糖、阿拉伯糖、甘露糖、淀粉和天然油脂。從經(jīng)濟(jì)核算角度，生產(chǎn)成本中碳源占12%以上，對(duì)工藝影響很大。糖與6APA結(jié)合形成糖基6APA，影響青霉素的產(chǎn)量。葡萄糖、乳糖結(jié)合能力強(qiáng)，而且隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。發(fā)酵初期，利用快效的葡萄糖進(jìn)行菌絲生長(zhǎng)。當(dāng)葡萄糖耗盡后，利用緩效的乳糖，使PH穩(wěn)定，分泌青霉素。目前采用淀粉的酶水解產(chǎn)物，葡萄糖化液流加，而不是流加葡萄糖，以降低成本。氮源的選擇 由于玉米漿質(zhì)量不穩(wěn)定，可用黃豆餅粉代替。無(wú)機(jī)鹽包括硫、磷、鎂、鉀等。鐵有毒，控制在30g/ml以下。流加控制根據(jù)殘液PH、尾氣中CO2

13、和O2的含量，殘?zhí)窃?.6%左右，PH開始升高時(shí)加糖。流加硫酸銨、氨水、尿素進(jìn)行補(bǔ)氮，控制氨基氮0.05%。添加前體不加側(cè)鏈前體時(shí)，青霉素生產(chǎn)多種青霉素混合物。因此在合成階段，添加苯乙酸及其衍生物前體，苯乙酰氨、苯乙氨、苯乙酰甘氨酸等均可為青霉素側(cè)鏈的前體，直接摻入青霉素分子中，具有刺激青霉素合成的作用。但濃度大于0.19%時(shí)對(duì)細(xì)胞和合成有毒性，還能被細(xì)胞氧化。需要低濃度流加前體，一次加入量低于0.1%，保持供應(yīng)速率略大于生物合成需要。發(fā)酵過(guò)程中采用補(bǔ)料分批操作法，對(duì)葡萄糖、銨、苯乙酸進(jìn)行緩慢流加,維持一定的最適濃度。葡萄糖的流加，波動(dòng)范圍較窄，濃度過(guò)低使抗生素合成速率減慢或停止。過(guò)高則導(dǎo)致呼

14、吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖濃度調(diào)節(jié)是根據(jù)PH、溶氧量或CO2釋放率予以調(diào)節(jié)。培養(yǎng)基種類特點(diǎn) 發(fā)酵工藝中,按菌種生長(zhǎng)環(huán)境順序，培養(yǎng)基有: A:種子培養(yǎng)基 B:發(fā)酵初始培養(yǎng)基 C:發(fā)酵培養(yǎng)基補(bǔ)料 菌種生長(zhǎng)產(chǎn)青霉菌的菌種在發(fā)酵條件下，深層培養(yǎng)，經(jīng)歷了7個(gè)不同時(shí)期，每個(gè)時(shí)期有其菌體形態(tài)特征。在規(guī)定時(shí)間取樣，通過(guò)顯微鏡檢查（生產(chǎn)上習(xí)慣稱為鏡檢）這些形態(tài)變化，用于過(guò)程控制。第一期：分生孢子萌發(fā)，形成芽管，原生質(zhì)未分化，具有小泡。第二期：菌絲繁殖，原生質(zhì)體具有嗜堿性，類脂肪小顆粒。第三期：形成脂肪包涵體，累積儲(chǔ)藏物，沒有空泡，嗜堿性強(qiáng)。第四期：脂肪包涵體形成小滴并減少，中小空泡，原生質(zhì)體嗜堿性減弱，開

15、始產(chǎn)生抗生素。第五期：形成大空泡，有中性染色大顆粒，菌絲成桶狀，脂肪包涵體消失，青霉素產(chǎn)量最高。第六期：出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)無(wú)顆粒，仍然桶狀，釋放游離氨，PH上升。第七期：菌絲完全自溶，僅有空細(xì)胞壁。14期為菌絲生長(zhǎng)期，3期的菌體適宜為種子。45期為生產(chǎn)期生產(chǎn)能力最強(qiáng)，通過(guò)工藝措施，延長(zhǎng)此期，獲得高產(chǎn)。在第六期到來(lái)之前結(jié)束發(fā)酵。(3)工藝控制及要點(diǎn) 影響發(fā)酵產(chǎn)率的因素基質(zhì)濃度在分批發(fā)酵中，常常因?yàn)榍捌诨|(zhì)量濃度過(guò)高，對(duì)生物合成酶系產(chǎn)生阻遏（或抑制）或?qū)z生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制（如葡萄糖和錢的阻遏或抑制,苯乙酸的生長(zhǎng)抑制）,而后期基質(zhì)濃度低限制了菌絲生長(zhǎng)和產(chǎn)物合成,為了避免這一現(xiàn)象,在青霉素發(fā)酵中通

16、常采用補(bǔ)料分批操作法,即對(duì)容易產(chǎn)生阻遏、抑制和限制作用的基質(zhì)進(jìn)行緩慢流加以維持一定的最適濃度。這里必須特別注意的是葡萄糖的流加,因?yàn)榧词故浅鲎钸m濃度范圍較小的波動(dòng),都將引起嚴(yán)重的阻遏或限制,使生物合成速度減慢或停止。目前,糖濃度的檢測(cè)尚難在線進(jìn)行,故葡萄糖的流加不是依據(jù)糖濃度控制,而是間接根據(jù)pH值、溶氧或C02釋放率予以調(diào)節(jié)。溫度青霉素發(fā)酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別,但一般認(rèn)為應(yīng)在25 C 左右。溫度過(guò)高將明顯降低發(fā)酵產(chǎn)率,同時(shí)增加葡萄糖的維持消耗,降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)化率。對(duì)菌絲生長(zhǎng)和青霉素合成來(lái)說(shuō),最適溫度不是一樣的,一般前者略高于后者,故有的發(fā)酵過(guò)程在菌絲生長(zhǎng)階段采用較

17、高的溫度，以縮短生長(zhǎng)時(shí)間,到達(dá)生產(chǎn)階段后便適當(dāng)降低溫度,以利于青霉素的合成。pH值 青霉素發(fā)酵的最適pH值一般認(rèn)為在6.5左右,有時(shí)也可以略高或略低一些,但應(yīng)盡量避免pH值超過(guò)7.0,因?yàn)榍嗝顾卦趬A性條件下不穩(wěn)定,容易加速其水解。在緩沖能力較弱的培養(yǎng)基中,pH值的變化是葡萄糖流加速度高低的反映。過(guò)高的流加速率造成酸性中間產(chǎn)物的積累使pH值降低;過(guò)低的加糖速率不足以中和蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨或其他生理堿性物質(zhì)代謝產(chǎn)生的堿性化合物而引起pH值上升。溶解氧 對(duì)于好氧的青霉素發(fā)酵來(lái)說(shuō),溶氧濃度是影響發(fā)酵過(guò)程的一個(gè)重要因素。當(dāng)溶氧濃度降30%飽和度以下時(shí),青霉素產(chǎn)率急劇下降,低于10%飽和度時(shí),則造成不可逆

18、的損害。溶氧濃度過(guò)高,說(shuō)明菌絲生長(zhǎng)不良或加糖率過(guò)低,造成呼吸強(qiáng)度下降,同樣影響生產(chǎn)能力的發(fā)揮。溶氧濃度是氧傳遞和氧消耗的一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡點(diǎn),而氧消耗與碳能源消耗成正比,故溶氧濃度也可作為葡萄糖流加控制的一個(gè)參考指標(biāo)。消沫 發(fā)酵過(guò)程泡沫較多，需要加入消沫劑，天然油脂如玉米油，化學(xué)消沫劑如泡敵。少量多次，不適在前期多加入，影響呼吸代謝。菌絲濃度 發(fā)酵過(guò)程中必須控制菌絲濃度不超過(guò)臨界菌體濃度,從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達(dá)到平衡。青霉素發(fā)酵的臨界菌體濃度隨菌株的呼吸強(qiáng)度(取決于維持因數(shù)的大小,維持因數(shù)越大,呼吸強(qiáng)度越高)、發(fā)酵通氣與攪拌能力及發(fā)酵的流變學(xué)性質(zhì)而異。呼吸強(qiáng)度低的菌株降低發(fā)酵

19、中氧的消耗速率，而通氣與攪拌能力強(qiáng)的發(fā)酵罐及黏度低的發(fā)酵液使發(fā)酵中的傳氧速率上升,從而提高臨界菌體濃度。菌絲生長(zhǎng)速度 用恒化器進(jìn)行的發(fā)酵試驗(yàn)證明，在葡萄糖限制生長(zhǎng)的條件下，青霉素比生產(chǎn)速率與產(chǎn)生菌菌絲的比生長(zhǎng)速率之間呈現(xiàn)一定的關(guān)系。當(dāng)比生長(zhǎng)速率低于0.015h-1h的時(shí)候，比生產(chǎn)速率與比生長(zhǎng)速率成正比,當(dāng)比生長(zhǎng)速率高于0.015h-1h時(shí),比生產(chǎn)速率與比生長(zhǎng)速率無(wú)關(guān)D因此,要在發(fā)酵過(guò)程中達(dá)到并維持最大比生產(chǎn)速率,必須使比生長(zhǎng)速率不低0.015h-1h。這一比生長(zhǎng)速率稱為臨界比生長(zhǎng)速率。對(duì)于分批補(bǔ)料發(fā)酵的生產(chǎn)階段來(lái)說(shuō),維持0.015h的臨界比生長(zhǎng)速率意味著每46h就要使菌絲濃度或發(fā)酵液體積加倍,

20、這在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中是很難實(shí)現(xiàn)的。事實(shí)上,青霉素工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)階段控制的比生長(zhǎng)速率要比這一理論臨界值低得多,卻仍然能達(dá)到很高的比生產(chǎn)速率。這是由于工業(yè)上采用的補(bǔ)料分批發(fā)酵過(guò)程不斷有部分菌絲自溶,抵消了一部分生長(zhǎng),故雖然表觀比生長(zhǎng)速率低,但真比生長(zhǎng)速率卻要高一些。菌絲形態(tài) 在長(zhǎng)期的菌株改良中,青霉素產(chǎn)生菌在沉沒培養(yǎng)中分化為主要呈絲狀生長(zhǎng)和結(jié)球生長(zhǎng)兩種形態(tài)。前者由于所有菌絲體都能充分和發(fā)酵液中的基質(zhì)及氧接觸,故一般比生產(chǎn)速率較高；后者則由于發(fā)酵液黏度顯著降低,使氣-液兩相間氧的傳遞速率大大提高,從而允許更多的菌絲生長(zhǎng) (即臨界菌體濃度較高),發(fā)酵罐體積產(chǎn)率甚至高于前者。 在絲狀菌發(fā)酵中, 控制菌絲形態(tài)

21、使其保持適當(dāng)?shù)姆种Ш烷L(zhǎng)度,并避免結(jié)球,是獲得高產(chǎn)的關(guān)鍵要素之一。而在球狀菌發(fā)酵中,使菌絲球保持適當(dāng)大小和松緊,并盡量減少游離菌絲的含量,也是充分發(fā)揮其生產(chǎn)能力的關(guān)鍵素之一。這種形態(tài)的控制與糖和氮源的流加狀況及速率、攪拌的剪切強(qiáng)度及比生長(zhǎng)速率密切相關(guān)。2.4 生產(chǎn)流程簡(jiǎn)述空氣過(guò)濾系統(tǒng)空氣壓縮機(jī)空氣 370.5包裝入庫(kù)減壓濃縮濃縮液青霉素抗生素粉炭脫液氯仿：異丙醇：28氨水=2:1:1層析，氯仿：異丙醇：17氨水=2:1:1作獸用抗生素抗生素洗脫液1.2mol/L H2SO4 Ph 5.0 6.0轉(zhuǎn)鹽轉(zhuǎn)鹽液60 70過(guò)濾活性炭脫色，7 12Kg/100L5.05.5氨水解吸解吸液711樹脂脫色脫色

22、液真空度856KPa濃縮、去氨濃縮液配料池預(yù)熱桶連消器維持罐噴淋冷卻器消泡油實(shí)消無(wú)菌空氣0.10.13mol/L 稀氨洗至PH10.0無(wú)鹽水洗至無(wú)Cl-飽和樹脂洗滌0.4mol/L Hcl洗至無(wú)Ca2+、Mg2+提取維生素B廢液中性溶液至ph6.46.7加NaOH中和酸性溶液發(fā)酵液34120h左右三級(jí)發(fā)酵罐攪拌加水配料配料二級(jí)種子罐35130 38h一級(jí)種子罐種子搖瓶9天種子瓶斜面孢子分過(guò)濾器圖1 青霉素發(fā)酵工藝流程示意圖不同原科的深層發(fā)酵工藝大同小異，主要差別在于前面的原料處理工藝，而在發(fā)酵工段的區(qū)別僅在于兩個(gè)方面，即是否采用種子培養(yǎng)和是否采用補(bǔ)料工藝。2.4.1種子培養(yǎng)如果不采用種子培養(yǎng)，

23、即直接采用孢子懸浮液接種至發(fā)酵罐。采用種子培養(yǎng)，則先將孢子接入種子罐中進(jìn)行培養(yǎng)，然后接入發(fā)酵罐。種子培養(yǎng)的目的是使產(chǎn)黃青霉菌發(fā)芽采用種子培養(yǎng)工藝有下列優(yōu)點(diǎn)：（1）縮短了發(fā)酵罐的發(fā)酵時(shí)間，一般可縮短30h左右，從而提高了設(shè)備利用率。雖然增設(shè)了種子罐，但包括種子罐在內(nèi)的總罐容量較小，節(jié)省設(shè)備投資。（2）種子培養(yǎng)的質(zhì)量易于控制。直接接種孢子到生產(chǎn)罐中時(shí)，相當(dāng)于在生產(chǎn)罐中進(jìn)行種子培養(yǎng)。由于受發(fā)酵條件的制約，生產(chǎn)罐中的營(yíng)養(yǎng)物（如氮源，磷源等）不能過(guò)多，往往不能滿足孢子發(fā)芽和生長(zhǎng)的需要，因此種子發(fā)育較慢。而在種子罐中可以添加適量營(yíng)養(yǎng)物，以促進(jìn)種子快速發(fā)育，并提高其產(chǎn)酸能力。事實(shí)證明可以達(dá)到這種效果。（3）

24、有利于防止雜菌污染。獨(dú)立的種子培養(yǎng)車間比發(fā)酵車間小的多，環(huán)境衛(wèi)生易于控制。在種子罐中單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)，接入孢子的密度約是直接接入生產(chǎn)罐的10倍，加上種子發(fā)育快，受感染的可能性大大降低。而且，生產(chǎn)罐接入菌絲球以后，很快進(jìn)入產(chǎn)酸階段，受感染的可能性小的多。另外，如果出現(xiàn)菌種退化或者在孢子擴(kuò)大培養(yǎng)階段出現(xiàn)染菌，也能在種子培養(yǎng)時(shí)提早發(fā)現(xiàn)，以便即時(shí)采取措施。即時(shí)倒罐，種子罐的損失也只有生產(chǎn)罐的10%。（4）總能耗降低。因?yàn)榉N子單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)，通氣攪拌的動(dòng)力消耗遠(yuǎn)低于在生產(chǎn)罐中培養(yǎng)。此外，由于受雜菌感染的可能性大大降低，從而生產(chǎn)培養(yǎng)基的滅菌強(qiáng)度要求較低，節(jié)省能耗，也避免了高強(qiáng)度滅菌帶來(lái)的一些不良后果。2.4.2微生

25、物發(fā)酵 （1）接種按種前必需對(duì)按種管道進(jìn)行滅菌，滅菌與大罐滅菌同時(shí)進(jìn)行。操作肘，打開生產(chǎn)罐按種口通大氣的閥門，由種子罐閥門站或底部通入蒸汽，使蒸汽經(jīng)過(guò)種子罐出料管和按種管道通到大罐按種口，排入大氣，這樣約20min后，關(guān)小蒸汽，但仍保持少量出汽，直等到大罐內(nèi)發(fā)酵按冷到35以下才關(guān)閉接種口通大氣的閥門，并關(guān)閉蒸汽閥。然后打開接種閥通發(fā)酵罐，關(guān)閉種子罐的閥門，并關(guān)閉蒸汽閥，用無(wú)菌空氣將種子培養(yǎng)液壓入發(fā)酵罐個(gè)，按種操作應(yīng)在半小時(shí)內(nèi)完成。如果種子顧的氣壓突然下降，則表示料液已經(jīng)排完，因?yàn)檫@時(shí)空氣直通到生產(chǎn)罐中，同的，控大罐中的壓力升高。接種后關(guān)閉接種閥，仍打開通大氣的閥門。種子罐與接種管道要及時(shí)清洗，

26、排除殘余料液。接種操作時(shí)應(yīng)該注意種子罐的氣壓不要超過(guò)0.2MPa表壓，以防泄漏等事故發(fā)生，同時(shí)要注意生產(chǎn)罐培養(yǎng)基冷卻到預(yù)定溫度后，冷卻水仍在暢開，造成培養(yǎng)基冷卻過(guò)度。（2）控制 溫度控制 青霉素發(fā)酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別,但一般認(rèn)為應(yīng)在25 C 左右。pH控制：青霉素發(fā)酵的最適pH值一般認(rèn)為在6.5左右,有時(shí)也可以略高或略低一些,但應(yīng)盡量避免pH值超過(guò)7.0溶解氧控制： 對(duì)于好氧的青霉素發(fā)酵來(lái)說(shuō),溶氧濃度是影響發(fā)酵過(guò)程的一個(gè)重要因素。當(dāng)溶氧濃度降30%飽和度以下時(shí),青霉素產(chǎn)率急劇下降,低于10%飽和度時(shí),則造成不可逆的損害。消沫控制： 發(fā)酵過(guò)程泡沫較多，需要加入消沫劑，天然油脂

27、如玉米油，化學(xué)消沫劑如泡敵。少量多次，不適在前期多加入，影響呼吸代謝。菌絲濃度控制：發(fā)酵過(guò)程中必須控制菌絲濃度不超過(guò)臨界菌體濃度,從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達(dá)到平衡。2.4.3青霉素提取青霉素提純工藝流程簡(jiǎn)圖：圖2 青霉素提取工藝流程簡(jiǎn)圖青霉素不穩(wěn)定，發(fā)酵液預(yù)處理、提取和精制過(guò)程要條件溫和、快速，防止降解。 （1）預(yù)處理發(fā)酵液結(jié)束后，目標(biāo)產(chǎn)物存在于發(fā)酵液中，而且濃度較低，如抗生素只有1030Kg/m3，含有大量雜質(zhì)，它們影響后續(xù)工藝的有效提取，因此必須對(duì)其進(jìn)行的預(yù)處理，目的在于濃縮目的產(chǎn)物，去除大部分雜質(zhì)，改變發(fā)酵液的流變學(xué)特征，利于后續(xù)的分離純化過(guò)程。是進(jìn)行分離純化的一個(gè)工

28、序。（2）過(guò)濾發(fā)酵液在萃取之前需預(yù)處理，發(fā)酵液加少量絮凝劑沉淀蛋白，然后經(jīng)真空轉(zhuǎn)鼓過(guò)濾或板框過(guò)濾，除掉菌絲體及部分蛋白。青霉素易降解，發(fā)酵液及濾液應(yīng)冷至10 以下，過(guò)濾收率一般90%左右。菌絲體粗長(zhǎng)10m，采用鼓式真空過(guò)濾機(jī)過(guò)濾，濾渣形成緊密餅狀，容易從濾布上刮下。濾液pH6.27-7.2，蛋白質(zhì)含量0.05-0.2%。需要進(jìn)一步除去蛋白質(zhì)。改善過(guò)濾和除去蛋白質(zhì)的措施：硫酸調(diào)節(jié)pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷吡啶PPB，0.7%硅藻土為助濾劑。再通過(guò)板框式過(guò)濾機(jī)。濾液澄清透明，進(jìn)行萃取。(3)萃取青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游離酸易溶于有機(jī)溶劑，而青霉素鹽易溶于水。利用這一性

29、質(zhì)，在酸性條件下青霉素轉(zhuǎn)入有機(jī)溶媒中，調(diào)節(jié)pH，再轉(zhuǎn)入中性水相，反復(fù)幾次萃取，即可提純濃縮。選擇對(duì)青霉素分配系數(shù)高的有機(jī)溶劑。工業(yè)上通常用醋酸丁酯和戊酯。萃取23次。從發(fā)酵液萃取到乙酸丁酯時(shí)，pH選擇1.8-2.0，從乙酸丁酯反萃到水相時(shí)，pH選擇6.8-7.4。發(fā)酵濾液與乙酸丁酯的體積比為1.5-2.1，即一次濃縮倍數(shù)為1.5-2.1。為了避免pH波動(dòng)，采用硫酸鹽、碳酸鹽緩沖液進(jìn)行反萃。發(fā)酵液與溶劑比例為34。幾次萃取后，濃縮10倍，濃度幾乎達(dá)到結(jié)晶要求。萃取總收率在85左右。所得濾液多采用二次萃取，用10%硫酸調(diào)pH2.03.0，加入醋酸丁酯，用量為濾液體積的三分之一，反萃取時(shí)常用碳酸氫鈉

30、溶液調(diào)pH7.08.0。在一次丁酯萃取時(shí)，由于濾液含有大量蛋白，通常加入破乳劑防止乳化。第一次萃取，存在蛋白質(zhì)，加0.05-0.1%乳化劑PPB。萃取條件：為減少青霉素降解，整個(gè)萃取過(guò)程應(yīng)在低溫下進(jìn)行（10 以下）。萃取罐冷凍鹽水冷卻。(4)脫色萃取液中添加活性炭，除去色素、熱源，過(guò)濾，除去活性炭。(5)結(jié)晶萃取液一般通過(guò)結(jié)晶提純。青霉素鉀鹽在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸鉀-乙醇溶液，青霉素鉀鹽就結(jié)晶析出。然后采用重結(jié)晶方法，進(jìn)一步提高純度，將鉀鹽溶于KOH溶液，調(diào)pH至中性，加無(wú)水丁醇，在真空條件下，共沸蒸餾結(jié)晶得純品。直接結(jié)晶：在2次乙酸丁酯萃取液中加醋酸鈉乙醇溶液反應(yīng)

31、，得到結(jié)晶鈉鹽。加醋酸鉀乙醇溶液，得到青霉素鉀鹽。共沸蒸餾結(jié)晶：萃取液，再用0.5 M NaOH萃取，pH6.4-4.8下得到鈉鹽水濃縮液。加2.5倍體積丁醇，1626，0.67-1.3KPa下蒸餾。水和丁醇形成共沸物而蒸出。鈉鹽結(jié)晶析出。結(jié)晶經(jīng)過(guò)洗滌、干燥后，得到青霉素產(chǎn)品。2.6 主要設(shè)備的選擇2.6.1 原料處理設(shè)備 (1)篩選設(shè)備發(fā)酵工廠原料中混入的雜質(zhì)，如沙土、雜草、磁金屬等，不除去，會(huì)降低原料的出品率，過(guò)度磨損設(shè)備，使設(shè)備發(fā)生故障，嚴(yán)重影響設(shè)備的工作效能，有些雜質(zhì)會(huì)堵塞管道和閥門使生產(chǎn)癱瘓，所以除去雜質(zhì)對(duì)生產(chǎn)及其重要。 圖3 雙曲柄搖動(dòng)篩結(jié)構(gòu) 圖4 電磁振動(dòng)篩結(jié)構(gòu)1篩框；2篩網(wǎng)；3

32、搖桿； 1接觸器；2彈簧；3篩網(wǎng)；4銜鐵4連桿；5偏心軸 5電磁鐵；6電路；7電源；8開關(guān) 發(fā)酵培養(yǎng)基中的一些原料進(jìn)行配料前，需通過(guò)篩選設(shè)備進(jìn)行處理，這樣保證了發(fā)酵的正常進(jìn)行，對(duì)設(shè)備有良好的保護(hù)作用。（2）粉碎設(shè)備錘式粉碎機(jī)、輥式粉碎機(jī)、齒爪式粉碎機(jī)、濕式粉碎機(jī)、球磨機(jī)、超微粉碎機(jī)等。利用機(jī)械力的方法克服固體物料內(nèi)部凝聚力達(dá)到使之破碎的單元操作。粉碎的目的是將固體物料破碎成細(xì)小顆粒，以備進(jìn)一步加工使用，如將薯類、玉米、小麥等粉碎而得到某種粒度的原料，進(jìn)而將其分離制取淀粉。粉碎機(jī)械的選擇一般是根據(jù)被粉碎物料的硬度、大小、物料的性質(zhì)以及操作方法來(lái)選擇合適的粉碎機(jī)械。如下圖幾種粉碎機(jī)： 圖5 雙輥式

33、粉碎機(jī) 圖6 錘式粉碎機(jī)1,3輥?zhàn)樱?固體物料；4機(jī)架 1加料斗； 2螺旋加料器；3-轉(zhuǎn)盤5彈簧；6活動(dòng)軸；7固定軸承 4錘頭；5襯板；6外殼；7篩板圖7 球磨機(jī)結(jié)構(gòu)與工作原理1進(jìn)料口；2軸承；3端蓋；4圓筒體；5大齒圈；6出料口（3）混合設(shè)備對(duì)于培養(yǎng)基的混合，是保證培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)成分均勻的一項(xiàng)重要工作?？晒┻x擇的混合設(shè)備有:回轉(zhuǎn)型和固定型混合設(shè)備。這里選擇固定型混合設(shè)備槽式混合機(jī)，如下圖： 圖8 槽式混合機(jī)1混合槽；2螺帶；3固定軸；4機(jī)架2.6.2 輸送設(shè)備 生產(chǎn)發(fā)酵工廠中，為提高勞動(dòng)生產(chǎn)率、減輕勞動(dòng)強(qiáng)度、縮短生產(chǎn)周期，要求生產(chǎn)過(guò)程連續(xù)進(jìn)行，組成自動(dòng)生產(chǎn)線。物料在一組設(shè)備上完成工序加工后，再由

34、連續(xù)運(yùn)輸機(jī)械將其運(yùn)送到另一組設(shè)備上進(jìn)行下一個(gè)工序加工，甚至有時(shí)直接就在連續(xù)運(yùn)輸機(jī)上進(jìn)行各種加工，這就使連續(xù)運(yùn)輸機(jī)械成為工業(yè)自動(dòng)化的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。 根據(jù)輸送對(duì)象主要的輸送設(shè)備分：固體物料輸送設(shè)備，液體輸送設(shè)備和其他輸送設(shè)備。2.6.3 培養(yǎng)基滅菌設(shè)備 培養(yǎng)基滅菌是指從培養(yǎng)基中殺滅有生活能力的細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)體及其孢子，或從中將其除去。工業(yè)規(guī)模的液體培養(yǎng)基通常采用滅菌的方法除去雜菌，實(shí)驗(yàn)室所用的培養(yǎng)基也可采用過(guò)濾的方法除去雜菌。培養(yǎng)基滅菌的方式有兩種：分批滅菌和連續(xù)滅菌。分批滅菌也叫做實(shí)消法，是指將培養(yǎng)基置于發(fā)酵罐中用蒸汽加熱達(dá)到預(yù)定滅菌溫度后維持一段時(shí)間，再冷卻到發(fā)酵溫度，然后接種發(fā)酵。它這種滅菌不需要

35、其他設(shè)備。連續(xù)滅菌也叫連消法，是指配置好的培養(yǎng)基在向發(fā)酵罐輸送的同時(shí)即進(jìn)行加熱、保溫和冷卻三個(gè)過(guò)程。液體培養(yǎng)基的連續(xù)滅菌設(shè)備一般在由配料罐、泵、連消塔、維持罐和噴淋冷卻器組成的連消設(shè)備中進(jìn)行。實(shí)罐滅菌應(yīng)注意以下事項(xiàng)滅菌前罐內(nèi)均需用高壓水清洗，清除堆積物。滅菌時(shí)要保證各路進(jìn)氣暢通及罐內(nèi)培養(yǎng)基翻騰激烈。要控制好溫度和壓力，嚴(yán)防高溫、高壓悶罐，否則容易造成培養(yǎng)基成分破壞和pH的升高。滅菌時(shí)總蒸汽壓力要求不低于(3.03.5)105Pa(絕壓)，是用壓力不低于2105Pa(絕壓)滅菌過(guò)程中要保持壓力穩(wěn)定，要嚴(yán)防泡沫升至罐頂或逃液。為節(jié)約蒸汽用量，排氣量不宜過(guò)大，但排氣要去保持暢通。實(shí)罐滅菌或空罐滅菌時(shí)

36、必須避免“死角”，即蒸汽到達(dá)不了或達(dá)不到滅菌溫度的地方，以免滅菌比徹底而使系統(tǒng)染菌。采用實(shí)罐時(shí)，配制培養(yǎng)基是要防止原料結(jié)塊，在配料罐出口處應(yīng)裝有篩板過(guò)濾器(篩孔直徑0.5mm)，以防止培養(yǎng)集中的塊狀物及異物進(jìn)入罐內(nèi)。配料罐要注意清洗和滅菌。滅菌結(jié)束后，要引入無(wú)菌空氣保持罐壓，這樣可避免罐壓迅速下降，以致產(chǎn)生負(fù)壓并抽吸外界空氣。子引入無(wú)菌空氣前，罐內(nèi)壓力必須低于分過(guò)濾器壓力，否則培養(yǎng)基(或物料)將倒流入過(guò)濾器內(nèi)由于實(shí)消設(shè)備加熱和冷卻所需時(shí)間比較長(zhǎng)，發(fā)酵罐的利用率不高，培養(yǎng)基中營(yíng)養(yǎng)成分會(huì)遭到一定程度的破壞，而連消法會(huì)避免這些發(fā)生，雖然設(shè)備多一點(diǎn)，但在工業(yè)生產(chǎn)中，為了提高效率和減少成本的浪費(fèi)，從長(zhǎng)遠(yuǎn)

37、角度考慮，一般會(huì)采用連消法。配料罐 送料泵 預(yù)熱罐 噴射塔（連消塔） 加熱器 維持罐 冷卻器 發(fā)酵罐 圖9 加熱器示意圖2.6.4 空氣壓縮及除菌設(shè)備空氣除菌就是除去或殺滅空氣中的微生物。常用的除菌方法有介質(zhì)過(guò)濾、輻射、化學(xué)藥品、加熱、靜電吸附等。制藥工業(yè)過(guò)程所需的無(wú)菌空氣要求甚高，用量大，故要選擇運(yùn)行可靠、操作方便、設(shè)備簡(jiǎn)單、節(jié)省材料和減少動(dòng)力消耗的有效除菌方法。(1) 微生物體積很小，空氣中附著在塵埃上的微生物大小為0.55m。過(guò)濾介質(zhì)可以除去游離的微生物和附著在其他物質(zhì)上的微生物。其原理在于空氣通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)時(shí)，顆粒在離心場(chǎng)產(chǎn)生沉降，同時(shí)慣性碰撞產(chǎn)生摩擦黏附，顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)使微粒之間相互集

38、聚成大顆粒，顆粒接觸介質(zhì)表面，直接被截留。氣流速度越大，慣性越大，截留效果越好。慣性碰撞截留起主要作用，另外靜電引力也有一定作用。無(wú)菌空氣的制備一般是把吸入的空氣先經(jīng)過(guò)壓縮機(jī)前的過(guò)濾器過(guò)濾，再進(jìn)入空氣壓縮機(jī)，從空氣壓縮機(jī)出來(lái)的空氣(一般壓力在1.96105Pa以上，溫度120150)，再冷卻到25，最后通過(guò)總過(guò)濾器和分過(guò)濾器除菌，從而獲得潔凈度、壓力、溫度和流量都符合要求的無(wú)菌空氣。具有一定壓力的無(wú)菌空氣可以克服在預(yù)處理、過(guò)濾除菌及有關(guān)設(shè)備、管道、閥門匯總的壓力損失，并在培養(yǎng)過(guò)程中能夠使發(fā)酵罐維持一定的罐壓。因此，過(guò)濾除菌的流程必須有供氣設(shè)備空氣壓縮機(jī)，對(duì)空氣提供足夠的能量，同時(shí)還要具有高效的

39、過(guò)濾除菌設(shè)備以除去空氣中的微生物顆粒。要保持過(guò)濾器在比較高的效率下進(jìn)行過(guò)濾，并維持一定的氣流速度和不受油、水的干擾，則要有一系列的加熱、冷卻及分離和除雜設(shè)備來(lái)保證。(2)空氣預(yù)處理與設(shè)備 采風(fēng)塔：在工廠的上風(fēng)頭，高度一般在20m左右，設(shè)計(jì)流速8m/s?？山ㄔ诳諌簷C(jī)的屋頂上。粗過(guò)濾器：安裝在空壓機(jī)吸入口前，前置過(guò)濾器。作用是截留空氣中較大的灰塵，保護(hù)壓縮機(jī)，減輕總過(guò)濾器的負(fù)擔(dān)，也能起到一定除菌作用。介質(zhì)為泡沫塑料(平板式)或無(wú)紡布(折疊式)，流速0.10.5m/s。要求是阻力小，容灰量大?？諝鈮嚎s機(jī)：作用是提供空氣流動(dòng)的動(dòng)力。常用往復(fù)式、螺桿式、渦輪式空壓機(jī)?？諝赓A罐：消除壓縮空氣的脈動(dòng)，用于往

40、復(fù)式空壓機(jī)。螺桿和渦輪式提供均勻連續(xù)空氣可省去。設(shè)置在空壓站附近。冷卻器：空氣壓縮機(jī)出口氣溫一般在120，必需冷卻。在潮濕季節(jié)，除濕。空氣冷卻器的傳熱系數(shù)為105W/(m2)。采用雙程或四程結(jié)構(gòu)，兩級(jí)串聯(lián)使用。第一級(jí)循環(huán)水冷卻，第二級(jí)低溫水(9)冷卻。設(shè)置在發(fā)酵車間外。壓縮空氣每經(jīng)過(guò)1m管道，溫度下降0.51.0。(3) 油水分離與設(shè)備：除去空氣中油和水，保護(hù)過(guò)濾介質(zhì)。旋風(fēng)分離器和絲網(wǎng)除沫器兩類。旋風(fēng)分離器，利用離心沉降原理。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，阻力小，分離效率高。壓縮空氣的速度1525m/s，切線方向進(jìn)入旋風(fēng)分離器，在環(huán)隙內(nèi)做圓周運(yùn)動(dòng)，水滴或固體顆粒被甩向器壁，而收集。完全除去20m以上離子，對(duì)10m

41、離子的分離效率為6070%。絲網(wǎng)除沫器：利用慣性攔截原理。對(duì)1m以上的霧滴除去率98%?？諝饧訜嵩O(shè)備：空氣相對(duì)濕度仍然為100%，需要降到70%以下，才能進(jìn)入空氣過(guò)濾器。列管式換熱器，空氣走管程，蒸汽走殼程。套夾式加熱器，空氣走管程，蒸汽走夾套(4)空氣過(guò)濾介質(zhì)與設(shè)備：要求除菌效率高，耐受高溫高壓，不易被油水污染，阻力小，成本低，易更換。常用的介質(zhì)有棉花、活性炭、玻璃棉、超細(xì)比例纖維紙、石棉濾板等。纖維及顆粒介質(zhì)過(guò)濾器：圓筒形，直徑2.53m?？讖?015mm?？諝鈴南路竭M(jìn)入，上方引出。常用介質(zhì)棉花、玻璃纖維、活性炭等?？諝饬魉?.20.3m/s?？勺鳛榭傔^(guò)濾器?？傔^(guò)濾器每月滅菌一次。應(yīng)該有備

42、用過(guò)濾器，滅菌時(shí)交換使用。實(shí)驗(yàn)室采用一級(jí)過(guò)濾器，生產(chǎn)規(guī)模設(shè)置二、三級(jí)過(guò)濾器，第一級(jí)為總過(guò)濾器，二、三級(jí)為分過(guò)濾器。(5) 空氣過(guò)濾除菌的工藝流程高空蒸汽 前置過(guò)濾器 空氣壓縮機(jī) 空氣儲(chǔ)罐 第一節(jié)冷卻器旋風(fēng)分離器 第二節(jié)冷卻器 絲網(wǎng)除沫器 空氣加熱器 總加熱器進(jìn)罐前 預(yù)處理器 分過(guò)濾器（精過(guò)濾器） 蒸汽過(guò)濾器 2.6.5 設(shè)備管道清洗與滅菌 設(shè)備、管道的清洗與滅菌是制藥工業(yè)生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)性工作，也是提高產(chǎn)品質(zhì)量最關(guān)鍵的技術(shù)措施。清洗和滅菌的目的就是要盡可能的去除生產(chǎn)過(guò)程中的管道和設(shè)備內(nèi)壁生產(chǎn)的污物，消除腐敗微生物對(duì)生物制藥工業(yè)生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)研究的威脅。 現(xiàn)在對(duì)于清洗的方法有將設(shè)備拆卸下來(lái)清洗或

43、半機(jī)械化清洗，現(xiàn)在最常見的清洗方法是CIP清洗。其清洗機(jī)理可以是機(jī)械能，即采用一定沖擊強(qiáng)度的水流洗刷的方法；也可采用化學(xué)能，使用酸性（或堿性）清洗劑，使污物疏松、崩裂或溶解，從而脫離附著表面；還可以使熱能，即提高清洗的溫度，加快化學(xué)反應(yīng)速度。 清洗的對(duì)象有發(fā)酵罐及容器、空氣過(guò)濾器以及管路閥門等。本設(shè)計(jì)選擇的設(shè)備流程如下圖:圖10 CIP清洗設(shè)備流程圖 選擇生產(chǎn)廠家為：上海偉宙輕工機(jī)械有限公司生產(chǎn)的CIP分體式全自動(dòng)清洗設(shè)備。其優(yōu)點(diǎn)有：a、清洗可任意選定； b、酸堿濃度在線顯示補(bǔ)償 c、液位可自動(dòng)控制補(bǔ)償 d、清洗程序可任意設(shè)定記錄。 e、實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)故障報(bào)警2.6.6 無(wú)菌水設(shè)備圖11 二級(jí)反滲透

44、制水工藝此設(shè)備為發(fā)酵提供了所需的無(wú)菌水要求，使發(fā)酵的無(wú)菌純度達(dá)到很高的水平。選擇生產(chǎn)此設(shè)備廠家為上海偉宙輕工機(jī)械有限公司生產(chǎn)的ZTROM系列醫(yī)藥反滲透純水設(shè)備。2.7 車間設(shè)備布置設(shè)計(jì)2.7.1 車間布置原則 制劑車間布置時(shí)首先要滿足一般工廠布置的要求： 最大限度地滿足工藝生產(chǎn)包括設(shè)備維修的要求。 有效地利用車間建筑面積(包括空間)和土地。 要為車間的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)先進(jìn)合理以及節(jié)能等要求創(chuàng)造條件。 考慮其他專業(yè)對(duì)本車間布置的要求。 要考慮車間的發(fā)展和廠房的擴(kuò)建。 車間中所采取的勞動(dòng)保護(hù)、防腐、防火、防毒、防爆及安全衛(wèi)生等措施是否符合要求。 本車間與其他車間在總平面圖上的位置合理，力求使它們之間輸

45、送管線最短，聯(lián)系最快 考慮建設(shè)地區(qū)的氣象、地質(zhì)、水文等條件。 人流物流不能交錯(cuò)。 除此以外制劑廠還必須滿足GMP的要求，具體如下：車間宜選在周圍環(huán)境較清潔或綠化較好的地區(qū)。車間內(nèi)建筑物布置時(shí)應(yīng)將潔凈度高的車間盡量形成獨(dú)立小區(qū)，盡量遠(yuǎn)離產(chǎn)塵量大的車間。車間要減少露土面積，這對(duì)藥品質(zhì)量也有直接關(guān)系。 車間布置設(shè)計(jì)的合理性很重要，在一定程度上給生產(chǎn)管理、產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量檢驗(yàn)等工作帶來(lái)方便和保證，還能縮短生產(chǎn)工序路線。 2.8 安全和環(huán)境保護(hù)2.8.1 廢水的危害抗生素原料藥生產(chǎn)檢驗(yàn)等過(guò)程中，排除的廢水可能含有致病性細(xì)菌，病毒，微生物，化學(xué)污染等有害污染物。這些污染物有極大的危害性，廢水如不進(jìn)行嚴(yán)格的處

46、理便直接排放，將污染水資源，化生態(tài)環(huán)境，有可能引起傳染病的流行，嚴(yán)重影響人類健康。2.8.2廢水處理系統(tǒng)廢水的處理主要是采用的耗氧細(xì)菌將有機(jī)物分解成無(wú)毒的可以排放的物質(zhì)，其中包括肪酸類、醇類、氨、二氧化碳等和厭氧細(xì)菌(主要是產(chǎn)甲烷菌)利用乙酸或氫氣和二氧化碳形成CH4。其中產(chǎn)生的CH4可以為居民和工廠提供一定的能源，從而可以節(jié)省經(jīng)濟(jì)開支，為工廠獲得更多的經(jīng)濟(jì)效益。其中青霉素生產(chǎn)中主要污染來(lái)自青霉素和萃取溶劑以及洗罐水。2.8.2.1衡量指標(biāo) 水污染的程度是通過(guò)水質(zhì)指標(biāo)來(lái)衡量的。水質(zhì)指標(biāo)主要是溫度、色度、嗅和味、渾濁度、透明度、懸浮固體、電導(dǎo)率、堿度、硬度、各種陰、陽(yáng)離子、各種重金屬、農(nóng)藥、溶解

47、氧(DO)、化學(xué)需氧量(COD)、生化需氧量(BOD)、細(xì)菌總數(shù)、總大腸桿菌群數(shù)等。目前最為普遍使用和最具有重要意義的有機(jī)物質(zhì)綜合指標(biāo)是：化學(xué)需氧量、耗氧量和生物化學(xué)需氧量三種?；瘜W(xué)需氧量COD：在一定嚴(yán)格條件下，水中各種有機(jī)物質(zhì)與外加的強(qiáng)氧化劑作用時(shí)消耗的氧化劑量。結(jié)果用氧的mg/L數(shù)來(lái)表示。用來(lái)表示廢水中有機(jī)物質(zhì)的總含量。表9 處理后水質(zhì)指標(biāo)處理前廢水進(jìn)口處理后廢水出口COD小于20000mg/L小于300mg/LCR小于560mg/L符合綜合污水排放標(biāo)準(zhǔn)BOD小于13000mg/LpH值69鋅離子小于15mg/L硫酸小于1500mg/L 2.8.2.2工藝流程及各塔作用圖12 工藝流程圖

48、調(diào)節(jié)池：作用是對(duì)不同時(shí)間或不同來(lái)源的廢水進(jìn)行混合，使流出的水質(zhì)比較均勻，調(diào)節(jié)池是不能除去污染物的。氣浮池：利用氣浮法來(lái)除去水中污染物，氣浮就是利用高度分散的微小氣泡作為載體去粘附廢水中的污染物，使其密度小于水而浮到水面以實(shí)現(xiàn)固液或液液分離的過(guò)程，常用的有加壓溶氣氣浮和葉輪氣浮。產(chǎn)酸塔：通過(guò)酸化菌分解成揮發(fā)性脂肪酸、醇類、乳酸、二氧化碳、氫氣、氨、硫化氫等。厭氧塔：甲烷細(xì)菌利用乙酸或氫氣和二氧化碳形成CH4。曝氣沉淀池：將空氣中的氧強(qiáng)制溶解到混合液中的過(guò)程。2.8.2.3 廢水中有機(jī)物的回收處理工段主要是乙酸丁酯的回收，初餾和精餾兩道工序。廢液貯罐粗餾再沸器粗餾塔冷卻器精餾塔精餾再沸器精貯藏罐冷

49、凝器冷卻塔冷凝器貯罐裝桶 通過(guò)以上的一系列處理，丙酮得到了回收利用(回收的丙酮濃度達(dá)到96%以上)，這樣就節(jié)省了生產(chǎn)成本。2.8.3廢渣處理系統(tǒng)發(fā)酵工業(yè)的廢渣主要表現(xiàn)形式為污泥和廢菌渣。污泥主要來(lái)源于沉砂池、初次沉淀排出的沉渣以及隔油池、氣浮池排出的油渣等，均是直接從廢水中分離出來(lái)的。污泥的特性是有機(jī)物含量高，容易腐化發(fā)臭，較細(xì)，相對(duì)密度較小。含水率高而不易脫水，呈膠狀結(jié)構(gòu)的親水性物質(zhì)便于管道輸送。2.8.3.1廢菌渣的處理機(jī)流程青霉素工廠每天排出的廢渣很多，如果在露天環(huán)境中放置易腐敗、變質(zhì)發(fā)臭，對(duì)環(huán)境衛(wèi)生影響很大，必須及時(shí)處理。干燥后的菌絲中還含有一定量的殘留效價(jià)，可用來(lái)做各種飼料添加劑。青

50、霉素的濕菌絲直接用作飼料或肥料是最經(jīng)濟(jì)的處理方法，但由于不好保存和運(yùn)輸量大，一般需要干燥做成商品，才有利用價(jià)值。所以本設(shè)計(jì)采用的是氣流干燥濕菌絲。圖13 廢菌渣處理流程圖2.8.3.2 污泥處理 污泥中含有不少的肥分對(duì)生物的生長(zhǎng)有一定的做用，不過(guò)一般在城市工廠沒能很好的利用，而是將起脫水后填埋、焚燒和投入河流海洋等。此設(shè)計(jì)的青霉素污泥采取的是脫水后焚燒。2.8.4 廢氣處理系統(tǒng)青霉素生產(chǎn)主要是中原料的生產(chǎn)，因此其重要的廢氣是鍋爐產(chǎn)生的煙塵。常用的除塵方法有三種，機(jī)械除塵、過(guò)濾除塵、洗滌除塵。械除塵是利用機(jī)械力(重力、慣性力、離心力)將固體懸浮物從氣流中分離出來(lái)。常用的機(jī)械除塵設(shè)備有重力沉降室、慣性除塵