藥理學(xué)課件6章膽堿受體原

1、2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原1 同學(xué)們好同學(xué)們好 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原2 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原3 l l M膽堿受體激動藥:臨床藥物 l 較多，具有較好的臨床實用 l 價值。 l膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 l N膽堿受體激動藥:主要有尼 l 古丁，對 N1、N2受體均有激動 l 作用，無實用價值，僅具有 l 毒理學(xué)上的意義。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原4 l （一）、膽堿酯類（一）、膽堿酯類(M(M、N N受體激動藥）受體激動藥） l 乙酰膽堿乙酰膽堿( (acetylcholine,Ach) l1.內(nèi)源性：Ach為膽

2、堿能神經(jīng)遞質(zhì)。 l2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品為人工合成品。Ach脂溶 性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進入胃腸道 的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量 靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原5 l由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。 Ach主 要作為藥理學(xué)研究的工具藥。 l1.1.心血管作用心血管作用 l（1）血管舒張：）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張全身血管舒張而造成 血壓短暫下降血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快反射性心率加快。其舒血管作用主要機制機制 是由于激動激動血管內(nèi)皮細胞 M3亞型，導(dǎo)

3、致內(nèi)皮依賴性舒張因子 （EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌平滑肌細胞松弛松弛 l（2）減慢心率：）減慢心率：亦稱負性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自 動除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間， 導(dǎo)致心率減慢。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原6 （3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負性傳導(dǎo) 作用。ACh可延長延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期不應(yīng)期，使 其傳導(dǎo)減慢。 （4）減弱心肌收縮力：）減弱心肌收縮力：即為負性肌力作用。心室的 膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對心室肌有一定 抑制抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用

4、大于心室。 ACh除了對心室肌的直接抑制作用直接抑制作用以外，還能間接通 過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力抑制心室收縮力。 這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰， 迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動交感神經(jīng)末梢突觸 前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使 心室收縮力減弱。 （5）縮短心房不應(yīng)期：）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速 度，但可使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短（即為迷 走神經(jīng)作用）。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原7 2.胃腸道胃腸道 ACh可明顯興奮興奮胃腸道，增加增加其收縮幅度收縮幅度 和張力張力，也可增加增加胃腸平滑肌蠕動蠕動，并可

5、促進促進胃腸分分 泌泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 3.泌尿道泌尿道 ACh可增強增強泌尿道平滑肌的蠕動蠕動和膀胱逼 尿肌的收縮收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加排空壓力增加，降低降低膀 胱容積容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱導(dǎo)致膀胱 排空排空。 4.其他其他 ACh可增加增加多種腺體的分泌分泌、收縮支氣管收縮支氣管、 興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部 滴眼時，可致瞳孔收縮瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚 可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿 受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮興奮，肌肉收縮肌肉收縮。由于 ACh不易進人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)

6、有膽堿受體 存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原8 l 卡巴膽堿卡巴膽堿(carbachol) l卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水 解，故作用時間較長。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇 性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要 用于局部滴眼以治療青光眼。 l 醋甲膽堿醋甲膽堿(methacholine) l藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢， 故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。 臨床主要用于口腔粘膜干燥。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原9 l 貝膽堿貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿） l藥理作用與Ac

7、h相似,不易被AchE水解。 本品對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用 強，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹 脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原10 l 膽堿脂類藥物藥理特性比較膽堿脂類藥物藥理特性比較 藥物 對AchE 阿托品 M樣作用 N樣作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃腸道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 卡巴膽堿 - + + + + + + 醋甲膽堿 + + + + + + + 貝膽堿 - + + + + - 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原11 l 二、二、M M受體激動藥受體激動藥 l 毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarp

8、ine,匹魯卡品匹魯卡品) l作用機制機制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn) l生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯， l對心血管的影響小。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原12 l1.1.對眼睛的作用對眼睛的作用 l(1)(1)縮瞳縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體， 使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原13 l(2)(2)降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓 l房水產(chǎn)生及回流 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原14 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原15 l(3)(3)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 l睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心 部方向拉緊,懸韌

9、帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增 大,近物清楚,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 l l 睫狀肌 l l 懸韌帶 晶狀體 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原16 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原17 l2.對腺體作用對腺體作用 l皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加 汗腺、唾液腺的分泌。 l1.青光眼青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。 l特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲 透性好。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原18 l l 閉角型閉角型(angle-closure glauconma 充血 l 性青光眼)：前房角間隙狹窄 。 l青光眼青光眼 l 開角型開角型(ope

10、n-closure glauconma 單純性 l 青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。 l 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原19 同學(xué)們好同學(xué)們好 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原20 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原21 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原22 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原23 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原24 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原25 l 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原26 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原27 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原28 2021-

11、5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原29 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原30 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原31 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原32 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原33 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原34 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原35 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原36 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原37 l 依酚氯胺依酚氯胺(edrophonium choride) l特點特點： l1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作 l用快、強、短。515min后作用消失，故不作 為治療

12、用藥。 l2、主要用于診斷重癥肌無力。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原38 l方法方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，3045秒 l后未見藥效 再靜脈注射8mg 出現(xiàn)短 暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診 斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮 者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反 應(yīng)。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原39 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原40 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原41 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原42 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原43 有機磷酸酯類有機磷酸酯類 l（一）中毒機制（一）中毒

13、機制 有機磷酸酯類作用機制為:可與 AChE牢固結(jié)合牢固結(jié)合，形成難以水解難以水解的磷?；疉chE，使 AChE失去水解失去水解ACh的能力能力，造成造成體內(nèi)ACh大量積聚積聚 而引起引起一系列中毒中毒癥狀。若不及時搶救，AChE可 在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”。此時即使用 AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新 生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過程可能需要幾 周時間。 l （二）中毒表現(xiàn)（二）中毒表現(xiàn) l1.急性中毒 l2.慢性中毒 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原44 (三）中毒防治三）中毒防治 1.預(yù)防預(yù)防 2.急性中毒的治療急性中毒的治療 （1）消除毒物）消除毒物

14、：發(fā)現(xiàn)中毒時，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場移出現(xiàn)場。 對由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚清洗皮膚。 經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出抽出胃液和毒物， 并用微溫的2碳酸氫鈉溶液或1鹽水反復(fù)洗胃洗胃， 直至洗出液中無農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉導(dǎo)瀉。 敵百蟲敵百蟲口服中毒時不用堿性不用堿性溶液洗胃洗胃， 因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏。 眼部染毒，可用2碳酸氫鈉溶液或 0.9鹽水 沖洗沖洗數(shù)分鐘。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原45 （2）解毒藥物：）解毒藥物： 阿托品：阿托品：為治療急性有機磷酸酯類中毒的特異性、高效高效 能能解毒藥物。 能迅速迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈

15、堿樣作用。 由于阿托品對中樞對中樞的煙堿受體無明顯作用無明顯作用， 故對對有機磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀中樞癥狀， 如驚厥、燥動不安等對抗作用較差作用較差。 應(yīng)盡量早期給藥盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況 采用較大劑量，直至M膽堿受體興奮 癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托 品化）。 對中度或重度中毒病人，必須采用阿托品 與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原46 機制機制是一類能使被有機磷酸酯類抑制的 AChE恢復(fù)活性恢復(fù)活性的藥物。 l常用藥物常用藥物有有1.碘解磷定 2.氯解磷定 3.雙復(fù)磷。 2021-5-22藥理學(xué)課件6章膽堿受體原47 1.碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM） 進人體內(nèi)后，與AChE生成生成 磷酸化AChE和解磷定的復(fù)合物復(fù)合物，后者進一步裂解裂解為磷酰 化解磷定，同時AChE游離出來，恢復(fù)恢復(fù)其水解ACh的活性活性。 此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機磷酸酯類直接結(jié)合， 成為