PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用

1、 抗菌藥物PK/PD理論及臨床應(yīng)用 2013年6月 抗菌 藥物 病原體 患者 感染 抵抗力 臨床療效 安全性 抗菌作用 耐藥性 感染嚴(yán)重程度 感染部位 是否為特殊人群 是否伴有基礎(chǔ)疾病 肝腎功能 病原體種類 耐藥性 抗菌活性 組織濃度 不良反應(yīng) PK/PD 抗感染治療：正確藥物選擇理想的臨床療效 抗菌藥物的PK和PD 藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK) 研究人體對(duì)抗菌藥物的影響，包括抗菌藥物的吸 收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著 藥物濃度在體內(nèi)（血清、體液和組織）隨時(shí)間變 化的過程。 藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynami

2、cs,PD)(Pharmacodynamics,PD) 抗菌藥物對(duì)病原微生物的影響 療效 作用機(jī)制 抗菌藥物對(duì)人體的影響：藥物毒性 PharmacokinePharmacokine ticstics Concentration Concentration vs Timevs Time From PK and PD to PK/PD CoCo nc.nc. TimTim e e PharmacodynPharmacodyn amicsamics Effet vs TimeEffet vs Time EffEff ectect ConCon c.c. PK/PDPK/PD Effect vs Ti

3、meEffect vs Time EffEff ectect TimTim e e PK/Pd有很多的參數(shù) PK（藥代動(dòng)力學(xué)）PD（藥效學(xué)） 生物利用度(F)(F) 峰濃度(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak) 達(dá)峰時(shí)間(Tmax (Tmax 或Tpeak)Tpeak) 表觀分布容積(Vd)(Vd) 半衰期(T(T1 12 2) ) 清除率(CL)(CL) 消除速率常數(shù)(Ke)(Ke) 血藥濃度時(shí)間曲線下面 積(AUC)(AUC) 最小抑菌濃度(MIC)(MIC) 抗生素后效應(yīng)（PAEPAE）: :體內(nèi)PAEPAE 與體外并不一致 最小抗菌濃度(MAC)(MAC) 抗菌素后白細(xì)胞活性增

4、強(qiáng)效應(yīng) （PALEPALE） 時(shí)間殺菌曲線(time-kill (time-kill curves)curves) MIC ,MAC 僅反映的( (體外) )抗菌活性 不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抑菌或殺菌 速度 不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高抑 菌或殺菌速度 不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，抑菌 活性可持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間 用于指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)參數(shù) TMIC%：藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間 期的百分比，受此參數(shù)制約的抗菌素主要是- 內(nèi)酰胺類。 24小時(shí)曲線下面積（AUC）與MIC的比率 （AUC24h/MIC,24hAUIC）影響的藥物有萬(wàn) 古霉素、替考拉林、阿奇霉素。 峰濃度（Peak）與MI

5、C的比率，其相關(guān)藥物有 四環(huán)素、氨基甙類及喹諾酮類。 PK/PD重要的三個(gè)參數(shù) Cmax(PEAK)/MICCmax(PEAK)/MIC 喹諾酮、氨基糖苷 AUC/MICAUC/MIC 萬(wàn)古、阿齊等 TMIC,%TMIC,% 青霉素、頭孢菌素 治療細(xì)菌性感染要根據(jù)體內(nèi)殺菌 活性合理用藥 時(shí)間依賴性抗菌素：在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌 MIC的4-5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，低于 MIC時(shí)，細(xì)菌很快繼續(xù)生長(zhǎng)。殺菌活性與藥物 濃度超過對(duì)細(xì)菌的MIC的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。盡可 能增大接觸時(shí)間 濃度依賴性抗菌素：在一定范圍內(nèi)，增加每次 給藥劑量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較 高水平，易達(dá)到最大殺菌作用

6、。 濃度依賴型 (Tobramycin) Log 10 CFU/ mL Time (hours) 9 8 7 6 5 4 3 2 024602468 Control x MIC 1 x MIC 4 x MIC 16 x MIC 64 x MIC 非濃度依賴型(Ticarcillin) Craig WA.Scand J Infect Dis.1991:63-70 頭孢噻肟治療肺炎鏈球菌引起的鼠股部感染模型的PK/PD 研究 %T MICPeak/MIC24-Hr AUC/MIC Craig WA. Diagn Microbiol Infect Dis 1995: 22:89-96 抗生素分 類

7、決定抗菌效應(yīng)的 PK/PD參數(shù) 治療目標(biāo)藥物 時(shí)間依賴型 （短PAE） TMIC 一定濃度下的最 長(zhǎng)時(shí)間暴露 青霉素類、頭孢菌素類、氨曲 南、紅霉素、四環(huán)素、克林霉 素、氟胞嘧啶 時(shí)間依賴型 （長(zhǎng)PAE） AUC24/MIC最大濃度暴露 鏈陽(yáng)霉素、萬(wàn)古霉素、替考拉 林、碳青霉烯類、惡唑烷酮類 、氟康唑、阿齊霉素 濃度依賴型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 最大濃度暴露 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑 、兩性霉素B、棘白菌素類 Drusano, Craig. J Chemother 1997;9:3844; Drusano, et al. Clin M

8、icrobiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27S41; Vesga, et al. 37th ICAAC (1997) 青霉素類 T MIC of 50%T MIC of 50%（一般24h24h的時(shí)間應(yīng) 維持在50-60%50-60%以上） 頭孢菌素 T MIC of T MIC of 6070% 6070% 碳青霉烯類 T MIC of 40%T MIC of 40% T MIC of 60T MIC of 607070 最佳細(xì)菌學(xué)療效 氟喹諾酮類 革蘭陽(yáng)性菌 ( (肺炎鏈球菌): AUC/MIC 30): AUC/MIC 30 革蘭陰性菌: AUC/MIC 12

9、5: AUC/MIC 125 Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50 Craig WA. Infect Dis Clin N Am 2003. 17:479-501 氨基糖苷類 Cmax/MIC 8-12Cmax/MIC 8-12（當(dāng) CmaxCmax大于致病菌MICMIC的8-8- 1010倍，抑菌活性最強(qiáng)） 萬(wàn)古霉素 AUC/MIC 345AUC/MIC 345 利奈唑胺 AUC/MIC 82.9AUC/MIC 82.9 PK/PD理論在臨床抗感染治療中的應(yīng)用 選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬?確定正確的給藥劑量 預(yù)測(cè)抗菌藥物的治療效果 制訂合

10、理的抗菌藥物給藥方案 臨床應(yīng)用實(shí)例 已知MIC，根據(jù)PD 目標(biāo)值選擇氨基甙類： 銅綠假單胞菌的體外藥敏結(jié)果 Gentamicin 4 mg/L S Tobramycin 1 mg/L S 患者體重：60kg Cmax/MIC目標(biāo)值：12 希望達(dá)到的Cmax Gentamicin：12x4=48 mg/mL Tobramycin: 12x1=12 mg/mL 計(jì)算Vd：60kgX0.3L/kg=18L（體重X 健康人體分布容積常數(shù)0.3） 計(jì)算所需日總劑量（表觀分布容積X 體內(nèi)藥物濃度） Gentamicin：48 mg/L X 18L=784mg，(1mg=0.1萬(wàn)u)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過劑量限制，不可選

11、 Tobramycin: 12 mg/L X 18L=196mg，在劑量限制范圍內(nèi)，可選 常規(guī)劑量下喹諾酮類藥物對(duì)常見致病菌的 AUC0-24/MIC AUC0-24/MIC (全藥物) S. Pneumoniae 肺連 H. Influenzae 流感嗜血桿菌 E. Coli 大腸 P. Aeruginosa 銅綠 100 mg h/L 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星 加雷沙星 除萘啶酸外的其他 喹諾酮類藥物 除萘啶酸和諾氟 沙星外的其他喹 諾酮類藥物 優(yōu)化喹諾酮類藥物給藥方案的考慮 理想的給藥方案： 獲得最佳的血漿Cmax和AUC0-24 足夠的每日總劑量 每日劑量單次給藥 目前適用藥物：M

12、oxiGatiGemiLEV（莫西/加 替/吉米/左氧） 環(huán)丙沙星例外的原因： 半衰期僅4h，單次給藥無(wú)法保證獲得最佳的AUC0-24 毒性限制 我國(guó)存在的問題 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星大劑量給藥的安全性尚未 證實(shí) 優(yōu)化給藥方案： 改善-lactam TMIC的方法 增加單次劑量 增加毒性反應(yīng)：?jiǎn)未蝿┝肯拗?增加醫(yī)療費(fèi)用 明顯提高Cmax，對(duì)TMIC的改善作用有限 增加給藥次數(shù) 增加醫(yī)療費(fèi)用 增加毒性反應(yīng)：日劑量限制 最大程度改善TMIC 延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注 不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量 不增加醫(yī)療費(fèi)用 明顯改善TMIC 增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間都 能提高療效 增大劑量和給藥次數(shù)改

13、善治療HAP時(shí)TMIC的達(dá)標(biāo)概率 增加給藥次數(shù)改善TMIC 李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期 常見致病菌 MIC90 (mg/L) 0.5g q8h, iv 60min1g, q12h, iv 60min TimeMIC (%)TimeMIC (%) 銅綠假單胞菌(268)241.5%35.9% 不動(dòng)桿菌屬(211)154%44.3% 大腸埃希菌(365)0.031100%85.8% 肺炎克雷伯菌(244)0.031100%85.8% 陰溝腸桿菌(96)0.2579%60.9% Meropenem：0.5g q8h, iv 60min vs1g, q12h, iv 60min

14、延長(zhǎng)輸注時(shí)間： 美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的藥時(shí)曲線 0 0. .1 1 02468 時(shí)時(shí)間間 ( (h h) ) 濃濃 度度 100.0 10.0 1.0 MI C g/mL 3030分鐘點(diǎn)滴 3 3小時(shí)點(diǎn)滴 TMIC增加30 Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0.250.

15、5124 MIC Probability TM IC 40% (free drug) 1 g q 8 hours (0.5-hour infusion) 0.5 g q 6 hours (0.5-hour infusion) 1 g q 8 hours (3-hour infusion) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0.250.51248 MIC Probability TM IC 70% (free drug) 2 g q 12 hours (0.5-hour infusion) 1 g q 6 hours (0.5-hour infusion) 4 g

16、 CI over 24 hours Lomaestro, Drusano. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:461463; Mohr, et al. 41st IDSA (2003) (Abstract 34) Meropenem Cefepime CI = continuous infusion PK/PD理論應(yīng)用中存在的問題 數(shù)據(jù)來自血漿/血清藥物濃度：不反映感染部位 不同的組織設(shè)定的PK/PD折點(diǎn)應(yīng)有不同 當(dāng)折點(diǎn)不能預(yù)測(cè)臨床時(shí)，需要重新評(píng)估 必須考慮抗生素對(duì)感染部位的穿透性 肺組織感染部位 肺實(shí)質(zhì)(Parenchyma)(Parenchyma) 肺

17、上皮細(xì)胞內(nèi)液 ELF (epithelial-lining fluidELF (epithelial-lining fluid) ) 感染部位意味著細(xì)菌正在此位置急速繁殖及損害機(jī)體 組織, , 抗生素在感染部位的濃度對(duì)臨床療效起決定性 作用 抗生素在肺組織中濃度的重要性 Crit Care Med 2007 Vol. 35, No. 8 重視肺組織穿透性 The Antimicrobial Therapy Puzzle: The Antimicrobial Therapy Puzzle: Could Pharmacokinetic-Could Pharmacokinetic- Pharmaco

18、dynamic Relationships Pharmacodynamic Relationships Be Helpful in Addressing the Issue Be Helpful in Addressing the Issue of Appropriate Pneumonia of Appropriate Pneumonia Treatment in Critically Ill Patients?Treatment in Critically Ill Patients? The correct application of pharmacokinetic-pharmacody

19、namic principles may surely improve appropriate antimicrobial use, but this might not suffice for optimal cure of pneumonia, if appropriate exposure is not also ensured at the infection site as well as in plasma. 最近對(duì)PK/PDPK/PD理論的正確應(yīng)用改進(jìn)了抗生素的合理應(yīng)用，但是如果沒有充 分考慮到在感染部位的抗生素濃度，這樣的肺炎治療仍然不是優(yōu)化的！ REVIEWS OF ANTI-INFECTIVE AGENTS CID 2006:42 (15 June) 1764-71 抗生素在肺組織中濃度的重要性 頭孢吡肟 100%快速穿透肺組織 是治療肺部感染的有效保障 6種臨床常用抗生素的肺組織穿透性 *肺組織濃度取樣于肺實(shí)質(zhì) (Parenchyma) 及肺上皮細(xì)胞內(nèi)液 #準(zhǔn)備行肺部手術(shù)的10例患者術(shù)前單次靜脈注射頭孢哌酮2g后1小時(shí)的肺組織/血漿濃度比 Micek ST, et al. Pharmacotherapy 2006;26:204-13 Wartenberg K, et al. Infection. 1983