頭孢唑肟丙匹酯的合成

1、頭孢唑肟丙匹酯的合成 頭孢唑肟丙匹酯英文名稱為 Ceftizoxime alapivoxil 。英 文別名為EINECS頭抱唑肟丙匹酯是頭抱唑肟的雙官能口服前 體藥物，它不僅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度。頭 抱唑肟丙匹酯為第三代抗生素。 第三代抗生素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作 用不如第一代頭抱菌素強(qiáng)，如對(duì)葡萄球菌的作用常較低 1-4 。 所有的第三代頭抱菌素對(duì)糞鏈球菌均不敏感 5-8 。對(duì)嗜血桿菌 的作用， 第三代頭抱菌素與第二代頭抱菌素相接近 9-12 。第三 代對(duì)抱菌素的抗菌譜在第二代的基礎(chǔ)上又有擴(kuò)大，對(duì)綠膿桿菌、 沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌、某些厭氧球菌。多數(shù)的第三代頭抱菌素可 透過血腦屏障，

2、適用于敏感菌所致的腦膜炎。 常見的第三代頭抱 菌素有頭抱克肟 ，頭抱噻肟、頭抱唑肟、頭抱三嗪、頭抱哌酮、 頭抱他啶、 頭抱匹羅等。 本實(shí)驗(yàn)對(duì)頭抱唑肟丙匹酯的合成進(jìn)行研 究。 1 儀器與試劑 1.1儀器：LC-2020型液相色譜儀（安徽皖儀科技XX公司）; HT-230色譜柱溫箱（安徽皖儀科技 XX公司）；OS40（ 20）-Pro 數(shù)顯型頂置式（強(qiáng)力）電子攪拌器（天津市恒奧科技發(fā)展 XX公 司）；SK3300HP功率可調(diào)臺(tái)式超聲器（西安中諾儀器XX公司）； HN超聲波清洗機(jī)加熱型（上海汗諾儀器 XX公司）；FZG-4真空 干燥箱（北京聯(lián)合科儀科技 XX公司）；TU-1901雙光束紫外可 見分光

3、光度計(jì) （北京普析通用儀器有限責(zé)任公司） ； WP-ROL-100 落地式實(shí)驗(yàn)室專用廢水處理機(jī)（四川沃特爾水處理設(shè)備XX公 司）；C2000高溫循環(huán)浴（上海楚柏實(shí)驗(yàn)室設(shè)備 XX公司）；JA1003N 電子精密天平（奧豪斯儀器上海 XX公司）。 1.2 色譜柱：奧泰公司 C18色譜柱（220 mM 4.6mm, 5卩m）。 1.3試藥：乙腈（山東壽光松川工業(yè)助劑XX公司）、二環(huán) 己胺（濟(jì)南匯豐達(dá)化工 XX公司）、乙酸乙酯（上海瀾銳儀器科 技XX公司）、N, N-二甲基苯胺（昆山雅鑫化工 XX公司）、甲 醇（江蘇華宇化工XX公司）、特戊酸碘甲酯（濟(jì)南東潤(rùn)精化科 技XX公司）、乙醇（湖北遠(yuǎn)成賽創(chuàng)科技

4、 XX公司）、碳酸氫鈉（山 東壽光松川工業(yè)助劑 XX公司）、鹽酸（上海東戈姆科貿(mào)發(fā)展 XX 公司）、檸檬酸（上海懿楊化工 XX公司）、二甲氨基吡啶（鄭 州誠(chéng)旺化工產(chǎn)品XX公司）、L-丙氨酸（安徽中旭生物科技 XX公 司）、氯化鈉（開封市盛源化工 XX公司）、異丙醚（上海懿楊 化工XX公司）、甲酸（天津市富宇精細(xì)化工XX公司）。 2 合成技術(shù)分析 2.1 7- （Z） -2- （S） -2- （叔丁氧羰基）氨基 -1- 氧代 丙基氨基-4- 噻唑基-2- 甲氧亞氨基乙酰 氨基-3- 頭孢烯-4- 羧酸的合成 將十克的 1- （ 3- 二甲氨基丙基） -3- 乙基碳二亞胺鹽酸鹽、 十三克二 L-

5、丙氨酸和零點(diǎn)三克 4- 二甲氨基吡啶再加入一百五十 毫升 N, N -二甲基甲酰胺中,冷卻至零下六攝氏度攪拌三小時(shí), 加入二十克頭孢唑肟酸，攪拌反應(yīng)四小時(shí)。樹脂裝入交換器后， 用潔凈水反洗樹脂層，展開率為 50-70%，直至出水清晰、無氣 味、無細(xì)碎樹脂為止。用約 8 倍樹脂體積的 4-5%HCl 溶液，以 2m/h 的流速通過樹脂層。全部通入后，浸泡 4-8 小時(shí)，排去酸 液，用潔凈水沖洗至出水呈中性。 用約 8 倍樹脂體積的 2-5%NaOH 溶液，以 2m/h 的流速通過樹脂層。全部通入后，浸泡 4-8 小時(shí)， 排去堿液，用潔凈水沖洗至出水呈中性。 將反應(yīng)液通過大孔樹脂， 用 50%乙醇

6、洗脫，將洗脫液回收乙醇，將濃縮液倒入石油醚中， 過濾，濾餅干燥后得到類白色固體。 2.2 7- （Z） -2- （S）-2- （叔丁氧羰基）氨基 -1- 氧代 丙基氨基-4- 噻唑基-2- 甲氧亞氨基乙酰 氨基-3- 頭孢烯 -4- 羧酸（ 2，2-二甲基-1- 氧代丙氧基）甲的合成 取上部反應(yīng)物和八毫升二環(huán)己胺加入一百五十毫升N, N-二 甲基甲酰胺中， 零下六攝氏度攪拌， 半小時(shí)內(nèi)十三克滴加特戊酸 碘甲酯， 保持零下六攝氏度攪拌兩小時(shí)。 向反應(yīng)瓶中加入二百四 十毫升乙酸乙酯，過濾，濾液用一百五十5%碳酸氫鈉水溶液洗 滌，再用一百毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。 乙酸乙酯溶液蒸餾濃 縮至五十毫升，

7、倒入異丙醚中，過濾，濾餅干燥后得到淡黃色固 體。 2.3 頭孢唑肟丙匹酯（ 1）的合成 取上部反應(yīng)物加入到一百毫升甲酸冷卻到8 C,攪拌十五分 鐘，加入二十毫升4mol/L鹽酸-異丙醇溶液，保持2C攪拌兩小 時(shí)。將反應(yīng)液倒入五百毫升乙醚中，過濾。濾餅用適量甲醇溶解 后，倒入異丙醚中，過濾，濾餅干燥后得到頭孢唑肟丙匹酯。 3 討論 本實(shí)驗(yàn)在合成 7- （Z）-2- （ S）-2- （叔丁氧羰基）氨 基-1- 氧代丙基 氨基-4- 噻唑基 -2- 甲氧亞氨基乙酰 氨基-3- 頭孢烯-4- 羧酸時(shí)增加了大孔樹脂純化，減少了乙酸乙酯萃取過 程，降低了有機(jī)溶劑的使用。 7- （ Z）-2- （S）-2- （叔丁