遺傳學(xué)---第10章 生化遺傳病

1、Biochemical genetics 第一節(jié)第一節(jié) 血紅蛋白病血紅蛋白病 第二節(jié)第二節(jié) 先天性代謝病先天性代謝病 第三節(jié)第三節(jié) 血友病血友病 第四節(jié)第四節(jié) 膠原蛋白病膠原蛋白病 2021-5-23 2/90 生化遺傳學(xué)生化遺傳學(xué) (biochemical genetics)：是用是用 生物化學(xué)生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物的原理和方法研究生物的遺傳物 質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝聯(lián)系，從而闡明質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝聯(lián)系，從而闡明 基因的基本功能及其表達(dá)過程的一個遺傳基因的基本功能及其表達(dá)過程的一個遺傳 學(xué)分支學(xué)科。學(xué)分支學(xué)科。 2021-5-23 3/90 由于基因突變，導(dǎo)由于基因突變，導(dǎo)

2、 致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功 能異常引發(fā)的疾病能異常引發(fā)的疾病 稱稱生化遺傳病。生化遺傳病。 生化遺傳病生化遺傳病 2021-5-23 4/90 根據(jù)蛋白質(zhì)的功能，傳統(tǒng)上分兩類。根據(jù)蛋白質(zhì)的功能，傳統(tǒng)上分兩類。 1.先天性代謝差錯：先天性代謝差錯： inborn error of metabolism 2. 分子病：分子病： molecular disease 生化遺傳病的類型生化遺傳病的類型 基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致酶蛋白酶蛋白 分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常 引發(fā)的代謝異常性疾引發(fā)的代謝異常性疾 病病-酶蛋白病酶蛋白病 基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) （非酶）分子結(jié)構(gòu)或（

3、非酶）分子結(jié)構(gòu)或 數(shù)量數(shù)量異常的疾病異常的疾病 2021-5-23 5/90 血紅蛋白病血紅蛋白病 血漿蛋白病血漿蛋白病 受體蛋白病受體蛋白病 膜轉(zhuǎn)運載體蛋白病膜轉(zhuǎn)運載體蛋白病 分子病分子病 先天性代謝差錯先天性代謝差錯 氨基酸代謝病氨基酸代謝病 糖代謝病糖代謝病 脂類代謝病脂類代謝病 核酸代謝病核酸代謝病 第一節(jié)第一節(jié) 血紅蛋白病血紅蛋白病 一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因 二、異常血紅蛋白二、異常血紅蛋白 三、地中海貧血三、地中海貧血 四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機制四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機制 2021-5-23 7/90 一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋

4、白基因一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因 血紅蛋白血紅蛋白(hemoglobin，Hb)：一種一種 由四個亞單位構(gòu)成的四聚體，每個由四個亞單位構(gòu)成的四聚體，每個 亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血 紅素輔基構(gòu)成。紅素輔基構(gòu)成。 血紅素血紅素 (heme，haem) 珠蛋白珠蛋白肽鏈肽鏈 (globin) （一）血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)（一）血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu) 7種珠蛋白種珠蛋白: G A 2021-5-23 8/90 （二）珠蛋白基因結(jié)構(gòu)（二）珠蛋白基因結(jié)構(gòu) 7種珠蛋白種珠蛋白 Hb四聚體：兩類肽鏈組成四聚體：兩類肽鏈組成 兩個不同的兩個不同的 基因簇基因簇編碼編碼 類類鏈

5、：鏈： 類類鏈：鏈： 基因簇基因簇 基因簇基因簇 2021-5-23 9/90 4個個基因基因, 2個個 基因基因 (1)基因簇基因簇： 包含包含3個功能基因個功能基因，合成類合成類珠蛋白肽鏈珠蛋白肽鏈(141個個 氨基酸殘基氨基酸殘基)。 Pseudogenes unknown 2021-5-23 10/90 (2)基因簇基因簇 含含5個功能基因，合成類個功能基因，合成類珠蛋白肽鏈珠蛋白肽鏈(146個氨個氨 基酸殘基基酸殘基)。 globin gene clusterglobin gene cluster 136-丙氨酸丙氨酸136-甘氨酸甘氨酸 2021-5-23 11/90 Change

6、 of Quantitative of hemoglobin chains in ontogenesisChange of Quantitative of hemoglobin chains in ontogenesis 血紅蛋白的規(guī)律性更替血紅蛋白的規(guī)律性更替珠蛋白肽鏈合成的嚴(yán)格消長過程珠蛋白肽鏈合成的嚴(yán)格消長過程 2021-5-23 12/90 正常人體發(fā)育過程中的血紅蛋白分子類型正常人體發(fā)育過程中的血紅蛋白分子類型 2021-5-23 13/90 （三）血紅蛋白的發(fā)育演變（三）血紅蛋白的發(fā)育演變 98% 2% 胚胎胚胎成人成人, 7種種血紅蛋白血紅蛋白. 2021-5-23 14/90

7、鐮狀細(xì)胞血紅蛋白（鐮狀細(xì)胞血紅蛋白（HbS） 血紅蛋白血紅蛋白M 血紅蛋白血紅蛋白H 不穩(wěn)定血紅蛋白不穩(wěn)定血紅蛋白 1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突變導(dǎo)指由于基因突變導(dǎo) 致致珠蛋白肽鏈珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)變異結(jié)構(gòu)變異的血紅蛋白的血紅蛋白。 有有功能改變功能改變 致病性致病性 二、異常血紅蛋白二、異常血紅蛋白 2021-5-23 15/90 (1)鐮形紅細(xì)胞貧血癥鐮形紅細(xì)胞貧血癥(Hb sickle，HbS)： 由于珠蛋白由于珠蛋白鏈第鏈第6位谷位谷 氨酸氨酸纈氨酸纈氨酸，造成血，造成血 紅蛋白溶解度下降，氧紅蛋白溶解度下降，氧 分壓低時形成結(jié)晶分壓低時形成結(jié)晶紅紅 細(xì)胞鐮變

8、，稱細(xì)胞鐮變，稱HbS。 1鐮形紅細(xì)胞貧血癥鐮形紅細(xì)胞貧血癥 2021-5-23 16/90 結(jié)晶化的血紅蛋白結(jié)晶化的血紅蛋白硬度大硬度大， 造成紅細(xì)胞膜損傷造成紅細(xì)胞膜損傷膜破裂膜破裂 溶血性貧血。溶血性貧血。 鐮化的紅細(xì)胞造成血管阻塞鐮化的紅細(xì)胞造成血管阻塞 各種各種阻塞性反應(yīng)阻塞性反應(yīng)癥狀。癥狀。 2021-5-23 17/90 (2)臨床癥狀臨床癥狀： 純合子純合子( )： ：嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大, 血管阻塞引起的局部疼痛血管阻塞引起的局部疼痛(如骨痛如骨痛)，感染，長，感染，長 期可影響腦、心、肺、腎等。期可影響腦、心、肺、腎等。 雜合子雜合子( )： ：無臨

9、床癥狀無臨床癥狀(AR遺傳遺傳)，但，但 在氧分壓低時可引起部分紅細(xì)胞鐮變在氧分壓低時可引起部分紅細(xì)胞鐮變. 阻塞導(dǎo)致腿、腳阻塞導(dǎo)致腿、腳 潰瘍潰瘍 X線顯示阻塞性線顯示阻塞性 導(dǎo)致的手水腫導(dǎo)致的手水腫 2021-5-23 18/90 阻塞導(dǎo)致腿、腳潰瘍阻塞導(dǎo)致腿、腳潰瘍 X線顯示阻塞性導(dǎo)線顯示阻塞性導(dǎo) 致的手水腫致的手水腫 2021-5-23 19/90 血紅蛋白血紅蛋白M病：?。河址Q遺傳性高鐵又稱遺傳性高鐵 血紅蛋白癥血紅蛋白癥 (AD)，是由于取代，是由于取代 的氨基酸占據(jù)了血紅素的氨基酸占據(jù)了血紅素Fe原子的原子的 配基位置，使配基位置，使Fe2+變成穩(wěn)定的變成穩(wěn)定的 Fe3+狀態(tài)，喪

10、失了血紅素與氧結(jié)狀態(tài)，喪失了血紅素與氧結(jié) 合的能力，導(dǎo)致組織缺氧。呈現(xiàn)合的能力，導(dǎo)致組織缺氧。呈現(xiàn) 紫紺癥狀紫紺癥狀 。 2血紅蛋白血紅蛋白M病病 2021-5-23 20/90 由于基因突變或缺失導(dǎo)致相應(yīng)珠蛋白肽鏈由于基因突變或缺失導(dǎo)致相應(yīng)珠蛋白肽鏈完全完全 不能合成不能合成或或合成量不足合成量不足造成的疾病造成的疾病。 類類鏈鏈 類類鏈鏈 不平衡不平衡 與異常血紅蛋與異常血紅蛋 白病的區(qū)別？白病的區(qū)別？ 三、地中海貧血三、地中海貧血 地中海貧血地中海貧血 （地貧）（地貧） 2021-5-23 21/90 地中海貧血分類地中海貧血分類 地中海貧血地中海貧血:鏈缺少鏈缺少 地中海貧血地中海貧血

11、:鏈缺少鏈缺少 地中海貧血地中海貧血: 鏈缺少鏈缺少 地中海貧血地中海貧血:鏈缺少鏈缺少 1、按照合成速率降低的珠蛋白類型、按照合成速率降低的珠蛋白類型 2021-5-23 22/90 2、按照珠蛋白合成速率降低的程度、按照珠蛋白合成速率降低的程度 地貧：地貧：鏈缺少鏈缺少 地貧：地貧：鏈缺少鏈缺少 完全完全缺失型缺失型(0 或或0)： 或或鏈鏈完全缺如完全缺如 部分缺失型部分缺失型(+ 或或+): 或或鏈減少鏈減少 2021-5-23 23/90 根據(jù)根據(jù)16號染色體號染色體基因缺失數(shù)目分為：基因缺失數(shù)目分為： (一) 地中海貧血地中海貧血 2021-5-23 24/90 根據(jù)一對同源染色體

12、根據(jù)一對同源染色體基因缺失總數(shù)和臨床特基因缺失總數(shù)和臨床特 征，分征，分4類：類： 1. Hb Bart胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 2. Hb H病病 3. 標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血地中海貧血 4. 靜止型靜止型地中海貧血地中海貧血 地貧的臨床類型地貧的臨床類型 2021-5-23 25/90 發(fā)生機理發(fā)生機理: 0 地貧。地貧。 患者患者4個個基因均喪失基因均喪失 (/) 無無鏈合鏈合 成。成。 患者父母均為患者父母均為雜合子雜合子(/)。 Hb Bart 胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 2021-5-23 26/90 患者血紅蛋白的構(gòu)成：患者血紅蛋白的構(gòu)成： 胚胎早期：胚胎早期： Hb Go

13、wer 1()、Hb Portland() 胎兒期：胎兒期： 正常正常HbF： 同源四聚體同源四聚體 80% 正常正常 首先發(fā)現(xiàn)于首先發(fā)現(xiàn)于St Bartholomew醫(yī)院因此稱為醫(yī)院因此稱為 Hb Bart 2021-5-23 27/90 Hb Bart 特點：特點： 氧親合力高氧親合力高不釋不釋 放氧放氧組織缺氧組織缺氧 嚴(yán)重胎兒水腫嚴(yán)重胎兒水腫自自 發(fā)流產(chǎn)或出生死亡。發(fā)流產(chǎn)或出生死亡。 2021-5-23 28/90 Hb H病?。褐卸戎卸戎榈鞍咨烧系K性貧血。珠蛋白生成障礙性貧血。 患者喪失患者喪失3個個基因基因(/), 鏈嚴(yán)重短缺鏈嚴(yán)重短缺. ( 、 、A)20 高氧親和力高氧親和力

14、 或或 H ()：430 高氧親和力高氧親和力 包涵體使細(xì)胞膜破裂包涵體使細(xì)胞膜破裂溶血性貧血溶血性貧血, 黃疸黃疸, 肝脾腫大。肝脾腫大。 2Hb H病病 形成游離的珠蛋形成游離的珠蛋 白沉淀白沉淀-包涵體包涵體 2021-5-23 29/90 患者患者2個個a基因喪失功能，輕度溶血性貧血或無基因喪失功能，輕度溶血性貧血或無 癥狀。癥狀。 基因型：基因型： 3. 標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血地中海貧血 a1雜合子雜合子 () (東方人東方人) a2純合子純合子 () (黑人黑人) 2021-5-23 30/90 受累者喪失受累者喪失1個個a基因基因 ()，正常，正常， 無臨床癥狀。無臨床癥狀。 僅

15、在出生時僅在出生時有有1%2%的的 Hb Bart) 4. 靜止型靜止型地中海貧血地中海貧血 2021-5-23 31/90 基因缺失基因缺失 正?；蛘；?標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型 攜帶者攜帶者 0 0 0 + + + + 2021-5-23 32/90 a+地貧地貧 a0地貧地貧 Hb H病病 標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血地中海貧血 靜止型靜止型地中海貧血地中海貧血 Hb Barts 胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 地貧貧 遺傳方式遺傳方式 ？AD雜合子有癥狀雜合子有癥狀 2021-5-23 33/90 (二二)地中海貧血地中海貧血 臨床類型臨床類型遺傳類型遺傳類型 重型重型地中海貧血地中海貧血 0 (/

16、) 輕型輕型地中海貧血地中海貧血 (/) 中間型中間型地中海貧血地中海貧血表達(dá)量介于重型和輕型表達(dá)量介于重型和輕型 之間之間 2021-5-23 34/90 重型重型珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血, Cooley貧血貧血 發(fā)生原因：發(fā)生原因：珠蛋白基因突變或缺失。珠蛋白基因突變或缺失。 基因型：基因型：純合子純合子(/) 1重型重型 地中海貧血地中海貧血 2021-5-23 35/90 患者患者珠蛋白肽鏈缺乏，珠蛋白肽鏈缺乏， 肽鏈過剩沉降到紅肽鏈過剩沉降到紅 細(xì)胞膜上細(xì)胞膜上細(xì)胞膜變脆細(xì)胞膜變脆 嚴(yán)重溶血反應(yīng)；嚴(yán)重溶血反應(yīng)；細(xì)胞細(xì)胞 體積變小體積變小。 Hb水平水平5g/dl，RB

17、C著色變淺著色變淺 低色素性小細(xì)胞性溶血性貧血。低色素性小細(xì)胞性溶血性貧血。 細(xì)胞學(xué)特征細(xì)胞學(xué)特征 2021-5-23 36/90 患者出生時正常，患者出生時正常，6個月個月 后發(fā)后發(fā) 生生嚴(yán)重小細(xì)胞性溶血性貧血。嚴(yán)重小細(xì)胞性溶血性貧血。 臨床特征臨床特征 比較比較 2021-5-23 37/90 有地中海貧血貧血面容：有地中海貧血貧血面容： 組織缺氧刺激組織缺氧刺激骨髓骨髓 外增生，骨質(zhì)受損外增生，骨質(zhì)受損 疏松疏松大頭、顴骨大頭、顴骨 突出，塌鼻梁、眼突出，塌鼻梁、眼 距寬。距寬。 肝脾腫大肝脾腫大和浮腫和浮腫。 2021-5-23 38/90 患者必須定期輸血以維持患者必須定期輸血以維持

18、 生存。生存。 50于于35歲前死于傳統(tǒng)輸歲前死于傳統(tǒng)輸 血導(dǎo)致鐵過量急性中毒。血導(dǎo)致鐵過量急性中毒。 應(yīng)用鐵螯合劑應(yīng)用鐵螯合劑(去鐵胺等去鐵胺等)治治 療鐵中毒延長生命。療鐵中毒延長生命。 治療治療 2021-5-23 39/90 +地中海貧血地中海貧血(珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血) 基因型為雜合子基因型為雜合子(/)，僅有輕度貧血，僅有輕度貧血， 無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕中度中度 脾腫大。脾腫大。 2輕型輕型 地中海貧血地中海貧血 2021-5-23 40/90 異常血紅蛋白病和地中海貧血產(chǎn)生的原因：異常血紅蛋白病和地中海貧血產(chǎn)生的原因：

19、基因突變基因突變氨基酸組成氨基酸組成(結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu))改變改變 (或者基因或者基因 表達(dá)量的改變表達(dá)量的改變)血紅蛋白功能改變。血紅蛋白功能改變。 基因突變類型基因突變類型： 單個堿基置換單個堿基置換 密碼子缺失或插入密碼子缺失或插入 移碼突變移碼突變 基因缺失和融合基因基因缺失和融合基因 四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機制四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機制 2021-5-23 41/90 (1)單個堿基置換單個堿基置換 堿基置換（點突變）：堿基置換（點突變）：單個堿基替換。單個堿基替換。 結(jié)果結(jié)果： 肽鏈中單個氨基酸被另一氨基酸取代。肽鏈中單個氨基酸被另一氨基酸取代。 正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子正常密碼子變

20、為終止密碼子-無義突變無義突變 終止密碼終止密碼(UAA、UAG或或UGA)與可讀密碼間與可讀密碼間 轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變，肽鏈延長或縮短。肽鏈延長或縮短。 2021-5-23 42/90 例：例：HbS(6谷 谷纈纈)； ； ACT CCT GTG GAG Hb S ACT CCT AAG GAG Hb C 纈纈 DNAACT CCT GAG GAG Hb A 4 567 蘇蘇 脯脯 谷谷 谷谷 賴賴 DNA DNA 2021-5-23 43/90 (2) 密碼子缺失或插入密碼子缺失或插入 密碼子缺失或插入密碼子缺失或插入：指基因中指基因中缺失或插入缺失或插入3或或3 的倍數(shù)的倍數(shù)個堿基個堿基，致氨基

21、酸致氨基酸(短肽短肽)丟失或增加丟失或增加。 如如Hb Lyon：鏈第鏈第1718位兩個密碼子缺失，位兩個密碼子缺失， 丟失了賴氨酸和纈氨酸。丟失了賴氨酸和纈氨酸。 Hb Grady：基因插入基因插入9個堿基個堿基，116118 位增位增 加了谷加了谷-苯丙苯丙-蘇三個氨基酸殘基。蘇三個氨基酸殘基。 2021-5-23 44/90 (3) 移碼突變移碼突變 (frame-shift) 移碼突變移碼突變：指基因：指基因缺失或插入缺失或插入1或或2個堿基時，個堿基時， 導(dǎo)致突變部位以后的導(dǎo)致突變部位以后的密碼子框架變化密碼子框架變化，重新組，重新組 合成新的三聯(lián)密碼而發(fā)生移碼合成新的三聯(lián)密碼而發(fā)生

22、移碼。 如如Hb tak：鏈第鏈第146147位密碼子位密碼子(CAC UAA)之間插入了之間插入了AC，使使UAA(終止密碼終止密碼)變成變成 ACU(蘇氨酸蘇氨酸)，肽鏈延長到肽鏈延長到157個氨基酸。個氨基酸。 2021-5-23 45/90 (4) 融合基因融合基因 融合基因融合基因(fusion gene)：由兩種獨立的基因片由兩種獨立的基因片 段雜交段雜交(拼接拼接)而成的基因而成的基因。 產(chǎn)生原因產(chǎn)生原因：錯位配對、易位、倒位等錯位配對、易位、倒位等。 第二節(jié)第二節(jié) 先天性代謝病先天性代謝病 一、先天性代謝缺陷的規(guī)律一、先天性代謝缺陷的規(guī)律 二、糖代謝缺陷二、糖代謝缺陷 三、氨基

23、酸代謝缺陷三、氨基酸代謝缺陷 四、核酸代謝缺陷四、核酸代謝缺陷 2021-5-23 47/90 20世紀(jì)初英國醫(yī)生世紀(jì)初英國醫(yī)生 Garrod最早研究了尿最早研究了尿 黑酸尿癥、白化癥、胱氨酸尿癥和戊糖尿黑酸尿癥、白化癥、胱氨酸尿癥和戊糖尿 癥癥 先天性代謝缺陷先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism)。 至今已發(fā)現(xiàn)數(shù)千種由于遺傳性酶缺乏所至今已發(fā)現(xiàn)數(shù)千種由于遺傳性酶缺乏所 引起的先天性代謝病，大多是引起的先天性代謝病，大多是AR遺傳病，遺傳病， 少數(shù)是少數(shù)是XR遺傳病。遺傳病。 2021-5-23 48/90 一、先天性代謝缺陷的規(guī)律一、先天性代謝缺陷的規(guī)律 酶

24、基因突變酶基因突變 酶結(jié)構(gòu)改變酶結(jié)構(gòu)改變 酶數(shù)量異常酶數(shù)量異常 正常酶活性正常酶活性 降低降低 1. 酶缺陷與酶活性酶缺陷與酶活性: 50% 酶活性維持正常代謝酶活性維持正常代謝 2021-5-23 49/90 2. 底物堆積和產(chǎn)物缺乏底物堆積和產(chǎn)物缺乏病理損害原因病理損害原因 3. 病理損害范圍病理損害范圍取決于底物分子大小和性質(zhì)取決于底物分子大小和性質(zhì) （局部或全身征）。（局部或全身征）。 4. 臨床表型與酶缺陷的關(guān)系臨床表型與酶缺陷的關(guān)系 基因多效性和基因多效性和 遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性 EAB 二、糖代謝缺陷二、糖代謝缺陷 半乳糖血癥半乳糖血癥 糖原累積癥糖原累積癥 2021-5-23

25、51/90 半乳糖血癥半乳糖血癥 (Galactosemia)：半乳糖代：半乳糖代 謝酶遺傳性缺乏，導(dǎo)致乳糖無法正常代謝酶遺傳性缺乏，導(dǎo)致乳糖無法正常代 謝的疾病，均為謝的疾病，均為AR遺傳。遺傳。 (一一)半乳糖血癥半乳糖血癥 2021-5-23 52/90 半乳糖血癥半乳糖血癥 AR, 9p13 在腦、肝、在腦、肝、 腎等處累積腎等處累積 2021-5-23 53/90 癥狀癥狀： 消化系統(tǒng)：消化系統(tǒng)：出生后幾天即出生后幾天即 出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、 腹瀉、失重，腹瀉、失重，1周后出現(xiàn)周后出現(xiàn) 肝損害癥狀和黃疸、肝腫肝損害癥狀和黃疸、肝腫 大、腹水。大、腹水。嚴(yán)重肝損

26、害使嚴(yán)重肝損害使 凝血酶原缺乏而出血。凝血酶原缺乏而出血。 診斷指征診斷指征 2021-5-23 54/90 腎：腎：蛋白尿和氨基酸尿，血、蛋白尿和氨基酸尿，血、 尿。血半乳糖尿。血半乳糖，血糖，血糖，低，低 蛋白性全身水腫。蛋白性全身水腫。 眼眼：白內(nèi)障：白內(nèi)障(12個月內(nèi)個月內(nèi))。半乳糖。半乳糖半乳糖醇半乳糖醇晶體晶體 滲透壓滲透壓，吸水過量，吸水過量晶體變性。晶體變性。 智力：智力：攝入乳汁幾個月后出現(xiàn)智力和生長發(fā)育障礙攝入乳汁幾個月后出現(xiàn)智力和生長發(fā)育障礙 。 預(yù)后：預(yù)后：不治療不治療75%死亡，死亡，最終死于肝功能衰竭或感染。最終死于肝功能衰竭或感染。 2021-5-23 55/90

27、 (二)粘多糖累積癥粘多糖累積癥 糖原累積癥糖原累積癥 (GSD): 是一類較罕見的遺傳性是一類較罕見的遺傳性 代謝病。由于遺傳性酶缺陷，使糖原在肝及代謝病。由于遺傳性酶缺陷，使糖原在肝及 肌肉中代謝異常。根據(jù)所缺的酶不同，分為肌肉中代謝異常。根據(jù)所缺的酶不同，分為 11種不同類型，每類型酶影響不同組織，多種不同類型，每類型酶影響不同組織，多 為為AR遺傳。遺傳。 以糖原以糖原累積癥累積癥型（型（GSD I型）型）為常見。為常見。 (二二) 糖原累積癥糖原累積癥 2021-5-23 56/90 糖原累積癥糖原累積癥型型 糖原累積癥糖原累積癥型型, 肝腎型糖原貯積癥。肝腎型糖原貯積癥。1929

28、年年Von Gierke 首先報道。首先報道。AR遺傳。遺傳。 病因：病因：肝、腎、腸完全缺乏葡肝、腎、腸完全缺乏葡 萄糖萄糖-6-磷酸磷酸 (glucose-6- phosphate, G6P)酶。酶。G6P酶酶 由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，作用是催由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，作用是催 化化G6P分解出葡萄糖。分解出葡萄糖。 2021-5-23 57/90 G6P酶是一個多重復(fù)合體，根酶是一個多重復(fù)合體，根 據(jù)復(fù)合體缺陷的成分不同，據(jù)復(fù)合體缺陷的成分不同， GSDI型分為型分為2個亞型：個亞型：a亞亞 型型 和和b亞型亞型。 a亞型是遺傳性缺乏亞型是遺傳性缺乏G6P酶酶 b亞型是肝細(xì)胞膜的亞型是肝細(xì)胞膜的G6P

29、酶酶 轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷。轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷。 兩亞型的臨床癥狀基本相同兩亞型的臨床癥狀基本相同 2021-5-23 58/90 糖原、糖原、G6P積累；低血糖；糖酵解活躍，乳積累；低血糖；糖酵解活躍，乳 酸過多和乳酸性酸中毒，高脂血癥。酸過多和乳酸性酸中毒，高脂血癥。 2021-5-23 59/90 臨床癥狀：臨床癥狀：低血糖癥：肝糖低血糖癥：肝糖 輸出減少，反復(fù)發(fā)作低血糖：輸出減少，反復(fù)發(fā)作低血糖： 慢性饑荒、疲勞、煩躁不安。慢性饑荒、疲勞、煩躁不安。 常伴驚厥及昏迷。智力減退，常伴驚厥及昏迷。智力減退， 生長遲緩，多在兩歲前夭折。生長遲緩，多在兩歲前夭折。 肝腎腫大：肝糖原累積導(dǎo)致。肝腎腫大：肝糖原

30、累積導(dǎo)致。 2021-5-23 60/90 高脂血癥：高脂血癥：形成高三酸甘油血形成高三酸甘油血 癥及高膽固醇血癥，皮膚易發(fā)癥及高膽固醇血癥，皮膚易發(fā) 生黃瘤。生黃瘤。 高尿酸血癥及痛風(fēng)：高尿酸血癥及痛風(fēng)：糖酵解和糖酵解和 戊糖途徑增強，尿酸生成過多戊糖途徑增強，尿酸生成過多 與乳酸及酮酸競爭性排泄困難與乳酸及酮酸競爭性排泄困難 所致。所致。痛風(fēng)手痛風(fēng)手 痛風(fēng)足痛風(fēng)足 黃瘤黃瘤 分子遺傳學(xué)特點：分子遺傳學(xué)特點：酶基因定酶基因定 位于位于17q21，因點突變、移，因點突變、移 碼突變和缺失碼突變和缺失酶活性喪失酶活性喪失 2021-5-23 61/90 三、氨基酸代謝病三、氨基酸代謝病 氨基酸代

31、謝病氨基酸代謝?。河捎诎庇捎诎?基酸分解相關(guān)的酶先天基酸分解相關(guān)的酶先天 性缺乏，致氨基酸代謝性缺乏，致氨基酸代謝 障礙引發(fā)的疾病。障礙引發(fā)的疾病。 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 眼皮膚白化病眼皮膚白化病 2021-5-23 62/90 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶-苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥；尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶-尿尿 黑酸尿癥黑酸尿癥；酪氨酸酶酪氨酸酶-白化病白化病 1.苯丙氨酸正常代謝途徑：苯丙氨酸正常代謝途徑： 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸 (在在PKU患者尿中患者尿中) 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸 乙酰乙酸乙酰

32、乙酸 CO2 + H2O 多巴多巴 黑色素黑色素 兒茶酚胺兒茶酚胺 甲狀腺素甲狀腺素 2021-5-23 63/90 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU) 由于基由于基 因突變致因突變致苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶缺乏缺乏苯丙氨酸苯丙氨酸 (phenylalanine)在體內(nèi)累積造成的疾病。在體內(nèi)累積造成的疾病。 我國的群體發(fā)病率約我國的群體發(fā)病率約1/16500，占智力低下兒占智力低下兒 童的童的0.51.0%。 (一一)苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 2021-5-23 64/90 經(jīng)典型經(jīng)典型：苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶缺乏缺乏，苯丙氨酸累積，苯丙氨酸累積， 血清濃度由

33、血清濃度由正常的正常的13mg/100ml升至升至50l00mg 激活激活旁路旁路產(chǎn)生產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物有害代謝產(chǎn)物。 酪氨酸酪氨酸 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶 苯乳酸苯乳酸 苯乙酸苯乙酸 旁路代謝旁路代謝 2. 代謝障礙代謝障礙： 2021-5-23 65/90 3. 臨床癥狀：臨床癥狀： 體味體味：旁路代謝產(chǎn)物由尿液和汗液：旁路代謝產(chǎn)物由尿液和汗液 排出，使患兒有特殊體味排出，使患兒有特殊體味鼠尿味鼠尿味 膚色：膚色：過量苯丙氨酸過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫抑制酪氨酸脫 羧酶活性，減少黑色素合成，羧酶活性，減少黑色素合成，患兒患兒 出生后出生后

34、34個月皮膚、毛發(fā)和眼睛個月皮膚、毛發(fā)和眼睛 顏色逐漸變淺。顏色逐漸變淺。 2021-5-23 66/90 智力智力： 苯丙氨酸競爭性地苯丙氨酸競爭性地抑制色氨酸羥化抑制色氨酸羥化 作用作用；旁路代謝產(chǎn)物；旁路代謝產(chǎn)物苯乳酸苯乳酸抑制抑制5- 羥色胺脫羧酶活性羥色胺脫羧酶活性，5-羥色胺羥色胺； 苯乙酸苯乙酸抑制抑制L-谷氨酸脫羧酶活性，谷氨酸脫羧酶活性， -氨基丁酸氨基丁酸，導(dǎo)致腦發(fā)育障礙。，導(dǎo)致腦發(fā)育障礙。 未予治療未予治療85至至白癡白癡。 2021-5-23 67/90 神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)：50%有錐體外系損害癥狀有錐體外系損害癥狀, 多動多動, 肌張力肌張力 高高, 共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)

35、, 震顫震顫。25有驚厥、有驚厥、癲癇。癲癇。 其他：其他：有嚴(yán)重嘔吐有嚴(yán)重嘔吐易誤診為幽門狹窄易誤診為幽門狹窄, 濕疹濕疹,多汗。多汗。 4. 遺傳基礎(chǔ)：遺傳基礎(chǔ)：苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶 (PAH) 基因定位于基因定位于 12q24.1, 大多錯義突變，少數(shù)是缺失、插入、移碼大多錯義突變，少數(shù)是缺失、插入、移碼 突變，導(dǎo)致酶活性喪失。突變，導(dǎo)致酶活性喪失。AR遺傳。遺傳。 2021-5-23 68/90 What to eat Vegetarian Fruits Bread Pasta Cereals What not to eat 5. 治療：治療： 低苯丙氨酸飲食療法低苯丙氨酸飲食

36、療法 智力發(fā)育正常。飲智力發(fā)育正常。飲 食控制應(yīng)維持終生，食控制應(yīng)維持終生， 以以2周歲前為重要。周歲前為重要。 Milk Dairy product Meat Fish Chicken Eggs beans 2021-5-23 69/90 1. Alcaptonuria：尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 遺傳性缺乏遺傳性缺乏尿黑酸不能氧化尿黑酸不能氧化 成乙酰乙酸和延胡索酸成乙酰乙酸和延胡索酸大量大量 尿黑酸從尿中排出。尿黑酸從尿中排出。 2. 遺傳遺傳：AR, 發(fā)病率發(fā)病率1/25萬萬， 基因定位基因定位3q21q23。 1908年Archibald Garrod(英) 通過研究黑尿酸尿癥、白化

37、病、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥, 提出先天性代謝病的概念及 “一個基因一種酶”假說。 (二二)尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 2021-5-23 70/90 3. 3.癥狀：癥狀： 新生兒新生兒兒童期：兒童期：主要主要 尿黑酸尿尿黑酸尿。出生后不久。出生后不久 尿布中有紫褐色斑點，尿布中有紫褐色斑點， 日久漸呈黑褐色。日久漸呈黑褐色。 2021-5-23 71/90 成人期成人期(2020歲以后歲以后)：尿黑：尿黑 酸沉積在結(jié)締組織酸沉積在結(jié)締組織褐黃褐黃 病病。皮膚、耳廓、面頰、皮膚、耳廓、面頰、 鞏膜等處可見彌漫性色素鞏膜等處可見彌漫性色素 沉著。沉積在關(guān)節(jié)沉著。沉積在關(guān)節(jié)進(jìn)展進(jìn)展 為為褐黃病性關(guān)節(jié)炎褐黃

38、病性關(guān)節(jié)炎。 2021-5-23 72/90 褐黃病性關(guān)節(jié)炎褐黃病性關(guān)節(jié)炎 2021-5-23 73/90 1. 眼皮膚白化癥眼皮膚白化癥I型：型：酪氨酸酶遺傳性缺乏，酪氨酸酶遺傳性缺乏， 無黑色素生成，無黑色素生成，11q14-21，AR, 發(fā)病率發(fā)病率 l/150001/35000。 (三三) 白化病白化病 多巴多巴 黑色素黑色素 兒茶酚胺兒茶酚胺 甲狀腺素甲狀腺素 酪氨酸酪氨酸 分為眼皮膚白化病分為眼皮膚白化病I型、型、型、型、 型和眼白化病型和眼白化病 4種亞型：種亞型： 2021-5-23 74/90 1. 眼皮膚白化癥眼皮膚白化癥型：又稱型：又稱酪氨酸酶陽性眼皮膚白化酪氨酸酶陽性眼

39、皮膚白化 病，為常見型，病，為常見型，AR。 P (OCA2) 基因突變導(dǎo)致的?；蛲蛔儗?dǎo)致的。P基因編碼蛋白位于基因編碼蛋白位于 黑色素細(xì)胞膜上，為跨膜黑色素細(xì)胞膜上，為跨膜19次的膜蛋白，負(fù)責(zé)黑色次的膜蛋白，負(fù)責(zé)黑色 素小體的轉(zhuǎn)運，并可保持黑素小體的素小體的轉(zhuǎn)運，并可保持黑素小體的pH。其突變導(dǎo)。其突變導(dǎo) 致黑色素小體無法正常運輸。致黑色素小體無法正常運輸。 I型和型和型在臨床上難于區(qū)分，型在臨床上難于區(qū)分， 色素痣色素痣是是型酪氨酸酶陽性眼皮型酪氨酸酶陽性眼皮 膚白化癥的唯一線索。膚白化癥的唯一線索。 2021-5-23 75/90 3. 癥狀：癥狀： 皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色皮膚白皙，頭

40、發(fā)呈淡黃色; 虹膜淺藍(lán)虹膜淺藍(lán)(粉紅粉紅)色、羞明色、羞明、視物模糊、眼球震顫視物模糊、眼球震顫; 皮膚易日曬灼傷，易感皮膚癌。皮膚易日曬灼傷，易感皮膚癌。 2021-5-23 76/90 四、核酸代謝缺陷四、核酸代謝缺陷 在嘌呤代謝過程中不同的酶缺乏可導(dǎo)致多種疾在嘌呤代謝過程中不同的酶缺乏可導(dǎo)致多種疾 病。如病。如 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏導(dǎo)致缺乏導(dǎo)致 HGPRT缺陷癥缺陷癥 (LeschNyhan綜合征綜合征)。 2021-5-23 77/90 HGPRT綜合征綜合征, 自殘綜合征自殘綜合征。 患者遺傳性缺乏患者遺傳性缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸次黃嘌呤鳥

41、嘌呤磷酸 核糖基轉(zhuǎn)移酶核糖基轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 而導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。而導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。 HGPRT綜合征綜合征 2021-5-23 78/90 1. 機理：機理： HGPRT 催化催化5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸(PRPP)上上磷酸核磷酸核 糖基糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，形成鳥苷酸和次黃轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，形成鳥苷酸和次黃 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)-腦組織的鳥甘酸肌苷酸的主要腦組織的鳥甘酸肌苷酸的主要 來源來源。這二種核苷酸和腺苷酸可反饋抑制嘌呤前體這二

42、種核苷酸和腺苷酸可反饋抑制嘌呤前體5- 磷酸核糖磷酸核糖-1-胺的生成。胺的生成。 2021-5-23 79/90 HGPRT缺乏缺乏導(dǎo)致鳥苷酸和肌苷酸合成減少導(dǎo)致鳥苷酸和肌苷酸合成減少 影響神經(jīng)系統(tǒng)。反饋抑制減弱，嘌呤合成加快，影響神經(jīng)系統(tǒng)。反饋抑制減弱，嘌呤合成加快， 致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。 患者紅細(xì)胞和白細(xì)胞中此酶含量可減少到正常患者紅細(xì)胞和白細(xì)胞中此酶含量可減少到正常 人的人的210。 2. 遺傳基礎(chǔ)遺傳基礎(chǔ)：XR。 2021-5-23 80/90 3. 癥狀癥狀： 出生后幾個月開始出現(xiàn)高尿酸出生后幾個月開始出現(xiàn)高尿酸 血和尿酸尿血和尿酸尿(尿布上

43、有桔黃色尿布上有桔黃色 尿酸結(jié)晶尿酸結(jié)晶)； 出生出生38個月出現(xiàn)運動障礙，個月出現(xiàn)運動障礙， 肌不隨意運動增加肌不隨意運動增加(舞蹈樣動舞蹈樣動 作作)； 尿酸積累導(dǎo)致痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎；尿酸積累導(dǎo)致痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎； 2021-5-23 81/90 23歲時出現(xiàn)有強迫性自歲時出現(xiàn)有強迫性自 殘殘 (咬嘴唇和手指咬嘴唇和手指)及攻及攻 擊他人行為；擊他人行為； 大腦癱瘓，智力遲鈍。大腦癱瘓，智力遲鈍。 可活至可活至20歲左右，多死歲左右，多死 于感染和腎功能衰竭。于感染和腎功能衰竭。 Mutilation of the lips, tongue and nose 2021-5-23 82/90 血友病

44、：血友?。褐富蛲蛔冎卵獫{中指基因突變致血漿中凝血因子缺乏凝血因子缺乏造造 成的遺傳性出血疾病。成的遺傳性出血疾病。 類型類型：因缺乏的凝血因子不同，有二種類型。：因缺乏的凝血因子不同，有二種類型。 第三節(jié)第三節(jié) 血友病血友病 血友病血友病A 血友病血友病B 2021-5-23 83/90 1. 血友病血友病A (hemophilia A)： 凝血因子凝血因子(抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白， AHG)遺傳性缺乏疾病遺傳性缺乏疾病。 Royal disease 遺傳方式：遺傳方式：XR。 Hemophilia has played an important role in Europes his

45、tory, for it suddenly cropped up in the children of Great Britains Queen Victoria. It became known as the Royal disease because it spread to the royal families of Europe through Victorias descendants. 一、血友病一、血友病 A 2021-5-23 84/90 2. 臨床癥狀：臨床癥狀：體表及體內(nèi)體表及體內(nèi) 如皮膚、粘膜、肌肉及器如皮膚、粘膜、肌肉及器 官內(nèi)反復(fù)自發(fā)性或在輕微官內(nèi)反復(fù)自發(fā)性或在輕微

46、損傷后出血不止，損傷后出血不止， 關(guān)節(jié)腔關(guān)節(jié)腔 出血可致關(guān)節(jié)積血變形。出血可致關(guān)節(jié)積血變形。 2021-5-23 85/90 3. 因子的主要成分是因子的主要成分是c (因子凝血成分因子凝血成分)具具 有有因子因子凝血活性凝血活性。 根據(jù)根據(jù)c活性的高低活性的高低： 血友病血友病A 重型重型 (c20U/L)自發(fā)肌肉、自發(fā)肌肉、 關(guān)節(jié)出血，頻繁。關(guān)節(jié)出血，頻繁。 中間型中間型 (20U/Lc50U/L)發(fā)發(fā) 病年齡早，出血傾向較明顯。病年齡早，出血傾向較明顯。 輕型輕型 (50U/Lc250U/L)無無 自主性出血，發(fā)作較少。自主性出血，發(fā)作較少。 2021-5-23 86/90 第四節(jié)第四節(jié) 膠原蛋白病膠原蛋白病 膠原蛋白病膠原蛋白病(inherited disorders of colla