兒童EB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則

1、兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 兒童兒童EB病毒感染疾病的診病毒感染疾病的診 斷指南和治療原則斷指南和治療原則 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 兒童兒童EBEB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則病毒感染疾病的診斷指南和治療原則 vEB病毒（病毒（EBV）在兒童，非腫瘤性）在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病感染疾病 主要包括傳染性單核細(xì)胞增多癥（主要包括傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM），慢性活動(dòng)），慢性活動(dòng) 性性EBV感染（感染（CAEBV）,EBV 相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)相關(guān)噬血淋巴組織細(xì) 胞增生癥（胞增生癥（EBV-HLH），后兩種疾病是較為嚴(yán)重），后兩種疾病是較為嚴(yán)重 的的EBV

2、感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良。感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 一、EBV概述 vEBV（EBV）是一種皰疹病毒，）是一種皰疹病毒，1964年由年由 Epstein、Barr等首次在非洲兒童的惡性淋巴等首次在非洲兒童的惡性淋巴 瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。 vEBV主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。 EBV先是在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感先是在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感 染染B淋巴細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)造成全身性感淋巴細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)造成全身性感 染。染。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 二、EBV感染的實(shí)驗(yàn)

3、室診斷方法 1、EBV特異性抗體檢測(cè)：原發(fā)性特異性抗體檢測(cè)：原發(fā)性EBV感染過(guò)感染過(guò) 程中首先產(chǎn)生針對(duì)衣殼抗原（程中首先產(chǎn)生針對(duì)衣殼抗原（ CA）IgG和和 IgM（抗（抗CA-IgG/IgM）；在急性感染的晚期，）；在急性感染的晚期， 抗早期抗原（抗早期抗原（EA）抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期晚期，）抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期晚期， 抗核抗原（抗核抗原（NA）抗體產(chǎn)生。）抗體產(chǎn)生。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 2、嗜異凝集抗體試驗(yàn)：小于、嗜異凝集抗體試驗(yàn)：小于5歲者，很可能歲者，很可能 陰性。有報(bào)道稱(chēng)陰性。有報(bào)道稱(chēng)50的的4歲以下歲以下EBV感染感染IM 患者該試驗(yàn)可為陰性?；颊咴撛囼?yàn)可為陰性

4、。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 3、EBV病毒載量檢測(cè)：病毒載量檢測(cè)： EBV載量檢測(cè)有多種方法，載量檢測(cè)有多種方法，PCR有較有較 強(qiáng)的敏感性和特異性。強(qiáng)的敏感性和特異性。 IM患者外周血中患者外周血中EBV載量在載量在2周內(nèi)達(dá)周內(nèi)達(dá) 到峰值，隨后很快下降，病程到峰值，隨后很快下降，病程22天后，所天后，所 有有EBV-IM血清中均檢測(cè)不到血清中均檢測(cè)不到EBV核酸。核酸。 多數(shù)多數(shù)CAEBV患者患者PBMC中中EBV-DNA 水平高于水平高于102.5拷貝拷貝g DNA 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 三、兒童三、兒童EBVEBV感染相關(guān)疾病的診斷感染相關(guān)疾病的

5、診斷 1、傳染性單核細(xì)胞增多癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM) 1.1、臨床特點(diǎn)：發(fā)病高峰在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，特點(diǎn)如下：、臨床特點(diǎn)：發(fā)病高峰在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，特點(diǎn)如下： （1）發(fā)熱：約）發(fā)熱：約1周，重者周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。（周或更久，幼兒可不明顯。（2） 咽峽炎：咽峽炎： 50有灰白色滲出物，有灰白色滲出物，25上腭有瘀點(diǎn)，部分上腭有瘀點(diǎn)，部分 病例合并鏈球菌感染。（病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均 可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見(jiàn)。（可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見(jiàn)。（4）脾臟腫大：）脾臟腫大：50的的 病例可伴脾大，持續(xù)病例可伴脾大，持續(xù)23

6、周。周。(5)肝臟腫大：發(fā)生率約肝臟腫大：發(fā)生率約10 15。（。（6）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑 丘疹或麻疹。（丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼瞼水腫。病例可有眼瞼水腫。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 1.2、診斷指南：在我國(guó)兒科臨床：（、診斷指南：在我國(guó)兒科臨床：（1）下列臨床癥狀中的）下列臨床癥狀中的3 項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大：項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大： （2）下列）下列3條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：抗抗EBV-CA-IgM和和 抗抗EBV-CA-Ig

7、G抗體陽(yáng)性，且抗抗體陽(yáng)性，且抗EBV-NA-IgG陰性；陰性；抗抗 EBV-CA-IgM陰性，但抗陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽(yáng)性，且為低抗體陽(yáng)性，且為低 親合力抗體。親合力抗體。嗜異凝集抗體陽(yáng)性。嗜異凝集抗體陽(yáng)性。外周血異型淋巴細(xì)外周血異型淋巴細(xì) 胞比例胞比例10。同時(shí)滿(mǎn)足以上。同時(shí)滿(mǎn)足以上2條者可以診斷為條者可以診斷為EBV-IM。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 1.3、治療原則：、治療原則：EBV-IM多數(shù)預(yù)后良好，以對(duì)癥治療為主。（多數(shù)預(yù)后良好，以對(duì)癥治療為主。（1）休息。）休息。 （2）在疾病早期，可以使用抗病毒藥物：）在疾病早期，可以使用抗病毒藥物：阿昔洛韋、更

8、昔洛韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、 泛昔洛韋。泛昔洛韋。干擾素。（干擾素。（3）抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使）抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使 用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病 情。（情。（4）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或 水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫 癜等并發(fā)癥時(shí)，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀。（癜等并發(fā)癥時(shí)，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明

9、顯減輕癥狀。（5）防治）防治 脾破裂：避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動(dòng)作。脾破裂：避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動(dòng)作。限制或避免運(yùn)動(dòng)，限制或避免運(yùn)動(dòng)， 由于由于IM脾臟的病理改變恢復(fù)很慢，因此，脾臟的病理改變恢復(fù)很慢，因此，IM患兒尤其青少年應(yīng)在癥患兒尤其青少年應(yīng)在癥 狀改善后狀改善后23個(gè)月甚至個(gè)月甚至6個(gè)月才能劇烈運(yùn)動(dòng)。個(gè)月才能劇烈運(yùn)動(dòng)。進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)進(jìn)行腹部體格檢查時(shí) 動(dòng)作要輕柔。動(dòng)作要輕柔。注意處理便秘。注意處理便秘。IM患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫， 因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少。因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則

10、 2、慢性活動(dòng)性、慢性活動(dòng)性EBV感染感染(CAEBV) 1.1、臨床特點(diǎn)：主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少、臨床特點(diǎn)：主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少 癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲(chóng)過(guò)敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲(chóng)過(guò)敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。 病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括HLH、惡性淋巴瘤、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、肝功能衰竭、 消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎 及白

11、血病。及白血病。 1.2、診斷指南：、診斷指南：1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的IM類(lèi)似癥狀和體征：下述癥狀持續(xù)類(lèi)似癥狀和體征：下述癥狀持續(xù)3個(gè)月個(gè)月 以上方可診斷，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、以上方可診斷，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、 全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲(chóng)過(guò)敏等，全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲(chóng)過(guò)敏等，2、 EBV病感染及引起組織病理?yè)p害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)病感染及引起組織病理?yè)p害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)l條即可診斷：條即可診斷：(1)血清血清 EBV抗體滴度異常增高，包括抗抗體滴度異常增高，包

12、括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160， VCA/EA-IgA陽(yáng)性：（陽(yáng)性：（2）在感染的組織或外周血中檢測(cè)出）在感染的組織或外周血中檢測(cè)出EBER-l陽(yáng)性細(xì)胞；陽(yáng)性細(xì)胞； （3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷貝拷貝/g DNA，（，（4）受累組織）受累組織 中中EBV-EBERS原位雜交或原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽(yáng)性：（免疫組化染色陽(yáng)性：（5）Southern雜雜 交在組織或外周血中檢測(cè)出交在組織或外周血中檢測(cè)出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨、排除目前已知疾病所致的上述臨 床表現(xiàn)。床表現(xiàn)。 兒童EB病毒

13、感染疾病的診斷指南 和治療原則 1.3、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治療、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治療 方案或采用綜合治療方案。（方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療：（）免疫治療及化療：（2）造血干細(xì)胞移植：）造血干細(xì)胞移植： （3）抗病毒治療，往往無(wú)效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（）抗病毒治療，往往無(wú)效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和）干擾素和 細(xì)胞因子。細(xì)胞因子。 3、EBV相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥(EBv-HLH) 噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(,HLH)是

14、以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高 甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征，甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征， EBV-HLH是繼發(fā)性是繼發(fā)性HLH中最重要的類(lèi)型，其發(fā)病機(jī)制為中最重要的類(lèi)型，其發(fā)病機(jī)制為EBV感染的感染的 CTL細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞細(xì)胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞(LGLs)并異常增生，產(chǎn)并異常增生，產(chǎn) 生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 1.1、臨床特點(diǎn)：、臨床特點(diǎn)：E

15、BV-HLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾 淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血 病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi) 出血。出血。NK細(xì)胞淋巴瘤合并細(xì)胞淋巴瘤合并EBV-HLH時(shí)有對(duì)蚊蟲(chóng)過(guò)敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬時(shí)有對(duì)蚊蟲(chóng)過(guò)敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬 后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后

16、的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn) 為鼻塞、哐下腫脹等。為鼻塞、哐下腫脹等。 1.2、診斷指南：、診斷指南：EBV-HLH的診斷包括的診斷包括HLH的診斷和的診斷和EBV感染兩個(gè)方面。（感染兩個(gè)方面。（1） HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)HLH-2004方案，以下方案，以下8條有條有5條符合即可診斷條符合即可診斷HLH： 發(fā)燒；發(fā)燒；脾臟增大；脾臟增大；外周血至少兩系減少，血紅蛋白外周血至少兩系減少，血紅蛋白90g/L，血小板，血小板 100109/L，中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞110109/L；高甘油三酯血癥和高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白或低纖維蛋白 原血癥：原血癥：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有

17、噬血現(xiàn)象；骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；NK細(xì)胞活力降低或缺乏；細(xì)胞活力降低或缺乏； 血清鐵蛋白血清鐵蛋白500mg/L：可溶性可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的感染的 證據(jù)：下列二條之一，證據(jù)：下列二條之一，血清學(xué)抗體檢測(cè)提示原發(fā)性急性血清學(xué)抗體檢測(cè)提示原發(fā)性急性EBV感染或活動(dòng)性感染或活動(dòng)性 感染；感染；分子生物學(xué)方法包括分子生物學(xué)方法包括PCR、原位雜交和、原位雜交和Southern雜交從患者血清、雜交從患者血清、 骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測(cè)骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測(cè)EBV陽(yáng)性。陽(yáng)性。 兒童EB病毒感染疾病的診斷指南 和治療原則 1.3、治療原則：、治療原則：EBV-HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差，預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差， 主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。（主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。（1）化療：該方案包括足葉乙甙）化療：該方案包括足葉乙甙(VP- 16)、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個(gè)階段，等，分為初始治療及鞏固治療兩個(gè)階段， 總治療時(shí)間為總治療