多西他賽簡介及抗腫瘤

1、多西他賽簡介1.簡介多西他賽(Docetaxol )是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物半合成的 紫杉醇衍生物，由法國的Rhone-Poulenc Rorer公司開發(fā)并上市。其作用機(jī)理與紫杉醇類似，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時防止去多聚化過程而使微管 穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制細(xì)胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分 裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)， 在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并 在細(xì)胞內(nèi)滯留時間長。其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配 促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大 2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇

2、的1.312倍。多烯紫杉醇抗瘤譜廣、抗腫瘤作用強(qiáng)，對難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的療效均 較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。然而多西他賽難溶于水，且脂溶性也不大，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。目前上 市品種僅為多西他賽注射液，是用吐溫-80及乙醇作溶劑配制而成，易引起較多 不良反應(yīng)，如刺激、溶血、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性等等。且使用前要 使用抗過敏藥物，給患者帶來了極大的不便和痛苦。-80而也為本項(xiàng)目旨在解決多西他賽水溶性及穩(wěn)定性問題，進(jìn)而避免因使用吐溫 引起的溶血、過敏等不良反應(yīng)冋題。本項(xiàng)目的意義在于為臨床提供一種安全有效的多西他賽靜脈給藥新制劑, 時對脂質(zhì)體的制備工藝進(jìn)行創(chuàng)新，在提高載藥量的同時解

3、決其穩(wěn)定性問題， 其它同性質(zhì)藥物制劑的制備提供借鑒作用。2.研究現(xiàn)狀及創(chuàng)新性中國專利CN1931157A公開一種可以注射或口服的多西他賽脂質(zhì)體及其固體 制劑。其以磷脂、膽固醇為基本膜材，加入適當(dāng)?shù)母郊觿?，采用多種方法制備了 各種類型的脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體粒徑小，包封率高，穩(wěn)定性好且毒副作用低， 基本達(dá)到了臨床注射要求。但制備的脂質(zhì)體濃度較低，生產(chǎn)時需容積較大的容器, 成本高，不適合大劑量給藥。中國專利CN1846692和CN101057831公開一種多西他賽長循環(huán)脂質(zhì)體及其 制備方法。其以大豆磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇加長循環(huán)材料聚乙二醇衍生化 磷脂及pH調(diào)節(jié)劑油酸等為原料，用薄膜分散法制備了

4、長循環(huán)脂質(zhì)體， 提高了藥物 的體內(nèi)循環(huán)時間。但制備的脂質(zhì)體載藥量低，且因大量使用長循環(huán)材料聚乙二醇 衍生化磷脂而使其成本過高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。Immordino等采用薄膜分散法制備多西他賽脂質(zhì)體，優(yōu)化ePC/PGCHO處方組成比為9:1:2，所得脂質(zhì)體粒徑約為120nm當(dāng)藥脂摩爾比為3%時，制得的脂 質(zhì)體包封率為56%，經(jīng)滲析純化后包封率可以達(dá)到75%，增加處方中脂質(zhì)成分的 用量，包封率略有提高，但不顯著。所制備的脂質(zhì)體在 4C、p H7.4的水合介質(zhì)緩 沖液中可以穩(wěn)定15天,所以此種方法制備的脂質(zhì)體成本高， 穩(wěn)定性不好，且儲存 條件苛刻，不適工業(yè)化大生產(chǎn)，不方便臨床使用。綜上所述，多西他

5、賽是一種非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此類藥物在制備成脂質(zhì)體時，存在載藥量低、穩(wěn)定性差的問題，尤其是凍干后加水復(fù)溶時， 藥物易析出結(jié)晶。主要是因?yàn)橹苄缘乃幬镌谥苽渲|(zhì)體時，藥物往往被包封在 脂質(zhì)體的膜上，而如果藥物的脂溶性較高，就易制備載藥量高且相對穩(wěn)定的脂質(zhì) 體，如前列地爾，阿霉素等脂質(zhì)體均較穩(wěn)定。對于多西他賽，因其脂溶性較差， 且水中不溶，在采用常規(guī)處方及制備方法時，存在載藥量低，制成脂質(zhì)體不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。理想的脂質(zhì)體模式是將藥物以微晶或其它不溶狀態(tài)包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)較高的載藥量，但由于多西他賽脂質(zhì)體還存在易析出結(jié)晶的問題，因此欲使制備的脂質(zhì)體相對穩(wěn)定需對形成脂質(zhì)體膜的材料進(jìn)行深入

6、改進(jìn)，使其與藥物親 和性增加，阻止藥物穿過，從而提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性?；谏鲜鰡栴}，本項(xiàng)目在配方設(shè)計(jì)上加入 新型膜穩(wěn)定材料，例如膽固醇硫酸 酯鈉、十二烷基磺酸鈉等離子型兩親物質(zhì)； 在制備工藝上，提出乳化揮散法制備 多西他賽脂質(zhì)體?？鼓[瘤、抗瘤譜多西他賽可用于乳腺癌， NSCL(C 非小細(xì)胞肺癌)，胰腺癌，軟組 織肉瘤，頭頸癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。CR: 完全緩解； PR: 部分緩解1. 用于乳腺癌法國 32 例未經(jīng)治療晚期乳腺癌患者治療后 , , 總有效率 (CR + PR) 為 72 %。原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)的總有效率較低 , 分別為 50 %和 44 %。35 例對蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者

7、每 3 周靜脈注射多西他賽 , 給 藥持續(xù)時間為 1h , 共接受 202 個療程 ( 其中 104 個療程劑量為 100mg- m ,80 個療程為75mgm ,18 個療程為55mgm- 2 ) 的 治療。所有患者預(yù)先給予苯海拉明 , 并給予地塞米松以緩和不良反應(yīng)。在 33 例可評價患者中 , 18 例 PR(55 %) ,6 例穩(wěn)定 ,9 例惡化。癌癥 已擴(kuò)散到肝臟的病例中 , 有 45 %PR。多西他賽對患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌而又對蒽環(huán)類或蒽二酮類抗癌藥耐 藥的婦女有高度活性。 總數(shù) 1 34例已擴(kuò)散到肝或其他器官的乳腺癌患 者參與了在美國進(jìn)行的 2 項(xiàng)和在歐洲進(jìn)行的 1 項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)。

8、美國婦女 CR + PR 為 44 % , 歐洲婦女為 29 % , 對蒽環(huán)類抗藥的總緩解率為 41 %。對多柔比星或米托蒽醌耐藥的晚期乳腺癌, 多西他賽的 有效率最高，為56 %。83例晚期乳腺癌患者用 100mgm2多西他 賽,iv ,1h , 每3周1次。68例可評估患者中有38例對治療有效, 其中 35 例 PR ,3 例 CR ,15 例病情穩(wěn)定 ,15 例病情惡化。對以前接 受 過 綜 合 化 療 的 49 例 晚 期 乳 腺 癌 患 者 給 予 多 西 他 賽(1OOmgm ,iv ,1h) ,45例可評價患者中66. 7 %達(dá)到PR ,2. 2 % 獲得 CR。2. 用于非小細(xì)

9、胞肺癌( NSCLC)該藥對轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性 NSCLC療效明顯。在一項(xiàng)n期臨床試驗(yàn) 中 13 例患者 PR (33 %) , 病情改善的中位時間為 19 周。研究人員也報告了該藥治療晚期或復(fù)發(fā)以及對標(biāo)準(zhǔn)含鉑抗癌藥 治療方案無效的 NSCLC病例的II期臨床結(jié)果。41例患者接受 lOOmgm2多西他賽輸注，每3周1次。在39例可評價的病例中13例PR,16 例無改變 ,10 例惡化。 PR 的平均起效時間為 6 周, 有效的持 續(xù)時間平均為14周，平均生存期47周，而典型的NSCLC存活期不超 過 30 周。在第 7 屆世界肺癌會議上的報告也顯示 , 多西他賽對晚期 NSCLC 有高度活性和有效

10、率。29例m B或W期NSCLC患者(以前未經(jīng)化療) 接受多西他賽100mg - m2 ,每3周1次，iv , 1h , 有11例P R(38 %)。而單一化療一般的有效率為 10 %20 %。在另一項(xiàng)研究中,20例可評價患者在用潑尼松預(yù)治療后接受多西他賽75mgm , 有5例(25 %) PR。當(dāng)加用潑尼松時某些不良反應(yīng)可減少，研究人員 認(rèn)為推薦的治療方案應(yīng)當(dāng)是多西他賽 100mg- m2加皮質(zhì)甾體激素作為 預(yù)治療。44例在鉑制劑治療時惡化或治療后復(fù)發(fā)的患者接受1OOmgm 多西他賽 ,iv ,1h , 每 3 周 1 次, 在 42 例可評價病例中 9 例(21 %)PR ,8 例稍有效,

11、16 例無變化,9 例惡化。 PR 的中位時間為 6 周, 緩 解中位時間為 17 周, 中位存活時間 45 周。70例m B或W期NSCLC患者接受3周1次的lOOmgm2多西他賽治療,55 例可評價患者中 17 例(26 %) 有效,其中 1 例 CR ,16PR 。3. 用于胰腺癌在 24 例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II 期研究中 , 有 510PR(28 %) , 另 2 例接受放療加多西他賽的患者治療結(jié)束后仍存活 和 12 個月。ASCO會議認(rèn)為多西他賽對胰腺癌可能成為一線治療藥。 在II臨床試驗(yàn)的 23 例可評價病例中 ,17 例擴(kuò)散,6例為原發(fā)部位。在17例擴(kuò)散病例中,5例PR并維

12、持15個月。4. 用于軟組織肉瘤29例患者每3周iv多西他賽1OOmgm2,5 例 PR。在歐洲進(jìn)行的多西他賽用于軟組織肉瘤的II 期臨床中 , 共有29例可評價的患者 , PR 占 17 % ,31 %的患者病情得到穩(wěn)定。緩解的中 位時間為 5 個月。5. 用于頭頸癌在美國和歐洲進(jìn)行了用于頭頸癌的2項(xiàng)n期臨床研究，總共有 57 例可評價患者 , 有效率為 35 %(CR 為 7 % ,PR 為 28 %) 。在歐洲 的研究中 , 緩解中位時間為 6. 5 個月 ; 在美國的研究中 ,CR 的平均中 位時間為 6. 75 個月 (PR 為 4. 45 個月 ) 。據(jù) Verweij 報道, 與

13、其他單個藥物對頭頸癌治療的結(jié)果相比較 , 上述療效是較好的 , 其他單 個藥物典型的緩解率為10 %20 %。RPR公司報道了多西他賽治療頭頸部腫瘤的II期研究結(jié)果:30 例可評估的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性患者接受 100mg- m多西他賽,每3周1 次,iv ,1h ,有42 %的有效率（13例）。中位緩解期為5個月,1例CR 已停止治療 14 個月以上。6. 用于胃癌多西他賽在歐洲用于胃癌的 II 期臨床研究結(jié)果顯示 ,33 例可評 價的患者中 , PR 為 24 %（緩解的中位時間為 7. 5 個月） ,11 例病情 穩(wěn)定（中位時間為 4 個月 ） ,14 例患者病情有良好進(jìn)展 。7. 卵巢癌34

14、0例先前均用順鉑或卡鉑治療過的卵巢癌患者，接受100mgm 多西他賽,每3周1次,iv ,1h 。在315例可評價病例中，總有效率 30 %。在歐洲試驗(yàn)中認(rèn)為最晚期的 81 例患者,有效率為 20 %。在 第 8 屆國 立癌癥研究 所 2 歐洲癌 癥研 究和 治療組織 （NCI2E0RTC）會議上報告了多西他賽在對76例順鉑抗藥的卵巢癌患 者的 II 期試驗(yàn)中 ,17 例 PR ,6 例 CR ,有效率 30. 3 % 。8. 前列腺癌美國35例激素難治的前列腺癌患者每隔 21d接受75mgm2多 西他賽治療 ,1 例 CR ,6 例 PR ,有效率 20 %。抗瘤劑量及抑瘤率顧斌等研究多西他

15、賽（ docetaxel ）和巴馬司他 batimastat（BB-94）對人肺巨細(xì)胞癌（PG的作用并與阿霉素做比較。以PG瘤 裸鼠模型做評價，分別考察docetaxel和阿霉素（iv,q4d x3）、BB-94（30mg kg八-1 , ip,qd x 20）, docetaxel 聯(lián)用 BB-94 的抑瘤率，結(jié) 果docetaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率為97.3%,大于阿霉素聯(lián)用BB-9486.5%）、 docetaxel （92.0%）、阿霉素（ 74.0%）和 BB-94 （31.0%）。錢曉萍等通過建立裸鼠人大腸癌 LOVG細(xì)胞皮下移植瘤模型，將 荷lovo腫瘤裸鼠隨機(jī)分為4組，（

16、每組5只）:空白對照生理鹽水 組，生理鹽水0.4 ml，每天腹腔注射。參麥組（20 ml / kg），每天 給藥，連續(xù)給藥2周，腹腔注射。泰素帝（多西他賽）組（5 mgZkg）, 每 3 天給藥 1 次,連續(xù) 2 周,腹腔注射。 參麥 +泰素帝組,參麥 （20 mlkg） 連續(xù)給藥 2 周,腹腔注射；泰素帝 （5 mgkg） ,每 3 天給藥 1 次,連續(xù) 2 周,腹腔注射。觀察參麥注射液,聯(lián)合多西他賽的抑瘤作用。結(jié)果:參麥注射液的抑瘤率為49,多西他賽的抑瘤率為 72.4,兩者聯(lián)合的抑瘤率為 80.0林奇采用人胃癌 SGC-7901 細(xì)胞株在裸鼠皮下經(jīng)反復(fù)傳五代成實(shí) 體瘤的完整組織塊 , 建

17、立人胃癌裸小鼠原位移植生長和轉(zhuǎn)移模型。將 40只裸小鼠隨機(jī)分成4組,生理鹽水灌胃（劑量0.3ml/只/d,對照 組）、docetaxel 腹腔注射（劑量 5mg/kg/d x 4d/w,docetaxel 組）、 環(huán) 氧 化 酶 抑 制 劑 -2 塞 來 昔 布 celecoxib 灌 胃 （ 劑 量 10mg/kg/d,celecoxib 組）、docetaxel 腹腔注射 +celecoxib 灌胃 （劑量同前 , 聯(lián)用組 ） 。所有動物用藥 9 周后拉頸處死 , 稱量瘤塊質(zhì)量 并計(jì)算抑瘤率 ; 結(jié)果: 對照組、 docetaxel 組、 celecoxib 組和聯(lián)用 組的瘤重分別為 1.

18、76 0.31 、0.89 0.20 、0.70 0.24 、0.44 0.16;抑瘤率分別為 49.4%、60.0%、 75.0%;多西他賽脂質(zhì)體臨床前動物實(shí)驗(yàn)的規(guī)劃、方案、設(shè)計(jì)。2010 年 12 月 13 日廣東東莞 . 松山湖北京昭衍新藥研究中心有限公司總經(jīng)理李致偉左從林會議內(nèi)容】 會議時間】 會議地點(diǎn)】 參會人員】洋浦慧谷醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 關(guān)世俠 洋浦慧谷醫(yī)藥有限公司 . 注冊部經(jīng)理 周曉飛 北京斯丹姆賽爾技術(shù)有限責(zé)任公司 谷道昭 草擬會議提綱】. 雙方就目前已知的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥體系相互溝通脂質(zhì)體制劑的目的： 靶向性：改變藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺死

19、癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，提高有效性，降低副作用。 次要目的：減輕過敏反應(yīng)1. 抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥的劑量通常當(dāng)阿霉素單一用藥時，每三周一次，以 60 75mg/m2給藥，1 一療程常用量為 60-75mg/平方（體表面積）或1.2-2.4mg/kg（體重）。間隔給藥，3周為一 療程。2. 一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg ，一天一次，連用三天，停藥三周后重復(fù)。3.一次20mg/平方，每周一次，連用三周為一療程本品應(yīng)注射液鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液：為每2-3周靜脈內(nèi)給藥 20 mg/m2，給藥間隔不宜少于 10 天，因?yàn)椴荒芘懦幬镄罘e和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個月以產(chǎn)生療效。2. 抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥的普遍特點(diǎn) 脂質(zhì)體制劑在藥學(xué)質(zhì)量方面無法保證其一致性，研制單位一般對脂質(zhì)體進(jìn)行較