中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)_蔡際群

1、血管收縮血管收縮 心率加快心率加快 血壓升高血壓升高 NE -R 藥物作用藥物作用（drug action）:藥物與機(jī)藥物與機(jī) 體靶細(xì)胞作用點(diǎn)的結(jié)合體靶細(xì)胞作用點(diǎn)的結(jié)合; 藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)（drug effect）：這種結(jié)：這種結(jié) 合所產(chǎn)生的結(jié)果合所產(chǎn)生的結(jié)果; 通常均指藥物作用與效應(yīng)的總合；通常均指藥物作用與效應(yīng)的總合； 興奮興奮 (Excitation)：功能增強(qiáng)：功能增強(qiáng) 抑制抑制 (Inhibition)：功能降低：功能降低 藥物不能使機(jī)體產(chǎn)生新的功能藥物不能使機(jī)體產(chǎn)生新的功能 急者治其標(biāo)，緩者治其本、標(biāo)本兼治急者治其標(biāo)，緩者治其本、標(biāo)本兼治 （一）藥物的治療作用（一）藥物的治療作用

2、1 1、對因治療、對因治療（etiological treatmentetiological treatment） ：消除原消除原 發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。 （1 1）殺滅病原菌的治）殺滅病原菌的治 療；（療；（2 2）與）與DNADNA相關(guān)的治療；（相關(guān)的治療；（3 3）免疫療法；（）免疫療法；（4 4） 解毒藥。解毒藥。 2 2、對癥治療、對癥治療（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）：如抗高血如抗高血 壓治療。壓治療。 3 3、替代治療（、替代治療（replacement therapy): replaceme

3、nt therapy): 維生素維生素A A、鈣、鈣、 胰島素、皮質(zhì)激素（艾迪生?。Ｒ葝u素、皮質(zhì)激素（艾迪生?。?。 如：哮喘如：哮喘 （三）、（三）、不良反應(yīng)不良反應(yīng) （adverse reaction、 untoward reaction） 藥物所引起的與用藥目的無關(guān)的生理、生化的藥物所引起的與用藥目的無關(guān)的生理、生化的 功能紊亂、甚至器質(zhì)性變化稱為不良反應(yīng)。功能紊亂、甚至器質(zhì)性變化稱為不良反應(yīng)。 在治療劑量下，產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)，在治療劑量下，產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)， 對人體危害不大的反應(yīng)。對人體危害不大的反應(yīng)。 屬于藥物本身所固有的，可以預(yù)知，不能消除。屬于藥物本身所固有的，可以預(yù)知，

4、不能消除。 藥物作用范圍廣，選擇性差。藥物作用范圍廣，選擇性差。 5 口干口干唾液分泌 擴(kuò)瞳擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌 心率心率 解除迷走神經(jīng)對心 臟的抑制 解痙解痙 內(nèi)臟平滑肌松弛 阿阿 托托 品品 (Atropine) M受體阻斷藥受體阻斷藥 6 2. 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity) 用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 可以預(yù)知和避免。可以預(yù)知和避免。 l 藥理作用的延伸：藥理作用的延伸： l 與藥物的藥理作用無因果關(guān)系與藥物的藥理作用無因果關(guān)系 l 特殊毒性：特殊毒性： 致畸胎致畸胎 (Teratogenesi

5、s) 致致 癌癌 (Carcinogenesis) 致突變致突變 (Mutagenesis) 7 l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦次晨頭暈、困倦 3. 后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)（After effect） 4、繼發(fā)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng) （secondary reaction) l 繼發(fā)性感染繼發(fā)性感染:長期應(yīng)用廣普抗生素長期應(yīng)用廣普抗生素 5. 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（Allergy） 少數(shù)過敏體質(zhì)病人可發(fā)生，少數(shù)過敏體質(zhì)病人可發(fā)生， 與劑與劑 量無關(guān)，與質(zhì)量有關(guān)（雜質(zhì)）。量無關(guān)，與質(zhì)量有關(guān)（雜質(zhì)）。 機(jī)理：機(jī)理： D + P DP （半抗原）（半抗原） （全抗原）（全抗原） 藥物作為半抗原和血漿蛋白或

6、組織藥物作為半抗原和血漿蛋白或組織 蛋白結(jié)合形成抗原，引起機(jī)體體液性或細(xì)蛋白結(jié)合形成抗原，引起機(jī)體體液性或細(xì) 胞性免疫反應(yīng)。胞性免疫反應(yīng)。 9 6. 特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy） 特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高 ， 與遺傳因素有關(guān)與遺傳因素有關(guān) 遺傳性遺傳性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脫磷酸脫 氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血?dú)涿福┤狈φ叻没前泛罂芍氯苎?遺傳性假性膽堿酯酶缺乏應(yīng)用琥珀膽堿遺傳性假性膽堿酯酶缺乏應(yīng)用琥珀膽堿 致長時(shí)間骨骼肌癱瘓。致長時(shí)間骨骼肌癱瘓。 7. 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction)

7、突然停藥后原有疾病加重突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳也稱反跳 (Rebound reaction)現(xiàn)象。現(xiàn)象。 l長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高; l突然停用硝酸甘油致心絞痛發(fā)作；突然停用硝酸甘油致心絞痛發(fā)作； 藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng) 副副 反反 應(yīng)應(yīng) 后后 遺遺 效效 應(yīng)應(yīng) 停停 藥藥 反反 應(yīng)應(yīng) 毒毒 性性 反反 應(yīng)應(yīng) 變變 態(tài)態(tài) 反反 應(yīng)應(yīng) 特特 異異 質(zhì)質(zhì) 反反 應(yīng)應(yīng) 毒性作用毒性作用 致致 癌癌 性性 致致 畸畸 性性 致致 突突 變變 性性 繼繼 發(fā)發(fā) 反反 應(yīng)應(yīng) 耐耐 受受 性性 藥藥 物物 依依 賴賴 性性 四、藥物的量效關(guān)系四、藥

8、物的量效關(guān)系 Dose-effect Relationship graded responsegraded response） 最大效應(yīng)也稱作效能最大效應(yīng)也稱作效能 （efficacy): efficacy): A = D B 效價(jià)強(qiáng)度（效價(jià)強(qiáng)度（potency): potency): A B D 最小有效量（最小有效量（minimal minimal effective dose)effective dose) 閾劑量（閾劑量（threshold threshold dose)dose) 200 150 100 50 0 0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000 單次劑量

9、（單次劑量（mg，對數(shù)尺度），對數(shù)尺度） 環(huán)戊甲噻嗪環(huán)戊甲噻嗪 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 速尿速尿 氯噻嗪氯噻嗪 每日排鈉量每日排鈉量 幾種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較幾種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較 17 效能效能(maximum efficacy) Lg Con. Effect 產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力 反映藥物的內(nèi)在活性反映藥物的內(nèi)在活性 引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑 量量 同一劑量產(chǎn)生效應(yīng)強(qiáng)度的比較同一劑量產(chǎn)生效應(yīng)強(qiáng)度的比較 質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)(quantal response)又稱全或無反應(yīng)又稱全或無反應(yīng) (all or none response)：以陽性

10、反應(yīng)或陰：以陽性反應(yīng)或陰 性反應(yīng)來表示藥理效應(yīng)。性反應(yīng)來表示藥理效應(yīng)。 19 增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng) 達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增 強(qiáng)效應(yīng)強(qiáng)效應(yīng) 變異性變異性(variability) 最大效應(yīng)最大效應(yīng)(效能效能) (maximum effect) EFFECT 量效曲線（量效曲線（Dose response curve） Lg Con. 100% 50% 半數(shù)有效量半數(shù)有效量 (EC50或或ED50) 引起引起50%陽性反應(yīng)陽性反應(yīng) 50%最大效應(yīng)的量最大效應(yīng)的量 最小有效濃度最小有效濃度 （閾濃度）（閾濃度） 100名受試名受試 者產(chǎn)生同者

11、產(chǎn)生同 一效應(yīng)一效應(yīng) 所所 需藥物濃需藥物濃 度頻數(shù)圖度頻數(shù)圖 半數(shù)中毒量（半數(shù)中毒量（TD50或或TC50） 使一半動物使一半動物產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或濃度。產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或濃度。 半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LD50或或LC50） 使一半動物死亡的劑量或濃度。使一半動物死亡的劑量或濃度。 半數(shù)有效量半數(shù)有效量(50% effective dose, ED50) 半數(shù)致死量半數(shù)致死量(50% lethal dose,LD) 治療指數(shù)治療指數(shù)(therapeutic index, TI)=LD50/ED50 安全指數(shù)安全指數(shù)(safety index,SI)=LD5/ED95 可靠安全系數(shù)可靠安

12、全系數(shù)(certain safety factor, CSF)=LD1/ED99 安全范圍安全范圍 (safety range): ED95TD5（LD5） 治療窗治療窗(Therapeutic Window) 產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù) 可有毒性或無效?？捎卸拘曰驘o效。 23 治療指數(shù)治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物表示藥物 安全性安全性 效應(yīng)效應(yīng) 死亡死亡 治療指數(shù)治療指數(shù) Percent of Patients 0 50 100 0Log Drug Concentration Desired Ther

13、apeutic Effect Unwanted Adverse Effect Percent of Patients 0 50 100 0Log Drug Concentration Unwanted Adverse Effect Desired Therapeutic Effect 26 (Drug and Receptor) 1.門控離子通道型受體門控離子通道型受體 （離子通道型受體，（離子通道型受體，Ligand-Gated Channels） 配體配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘、興奮性氨基酸（甘 氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸） 30 4-5個(gè)亞單位個(gè)

14、亞單位 （肽鏈）組成，（肽鏈）組成， 反復(fù)反復(fù)4次穿過細(xì)次穿過細(xì) 胞膜胞膜 受體活化受體活化 離子通道開放離子通道開放 膜去極化膜去極化 或超極化或超極化 2. G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白參與蛋白參與 =肽鏈，肽鏈，7個(gè)個(gè) -螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜 =氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性 =細(xì)胞內(nèi)部分有細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū) G-蛋白蛋白 (鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)： 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由 、 、 亞單位組成亞單位組成 l Gs：激活：

15、激活A(yù)C cAMP l Gi： 抑制抑制AC cAMP 3. 具酪氨酸激酶活性的受體具酪氨酸激酶活性的受體 （Receptors with tyrosine kinase activity） l 細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū) l 中間段，穿透細(xì)胞膜中間段，穿透細(xì)胞膜 l 細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶 配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因 子、血小板生長因子、淋巴因子子、血小板生長因子、淋巴因子 37 配體與細(xì)胞外段結(jié)合配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變構(gòu)型改變 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋

16、白激酶激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 4. 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 （Intracellular Receptor） 配體配體 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激 素、素、Vit.D Effect 第二信使第二信使 (Second Messengers) 細(xì)胞外信號如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？細(xì)胞外信號如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？ l 通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞 內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用 42 促濾泡素促濾泡素 黃體生成素黃體生成素 促甲狀腺素促甲狀腺素 甲狀旁腺素甲狀

17、旁腺素 thyrotropin-releasing-hormone 酶 1. cAMP Well-Established Second Messengers 靜息態(tài)靜息態(tài)活動態(tài)活動態(tài) EDR K K RD offset onset DR RD K K K offset onset d 受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D+R DR E DR DR KD (解離常數(shù)解離常數(shù)) =反應(yīng)平衡時(shí)：反應(yīng)平衡時(shí)： KD越大越大,表示藥物與受體的表示藥物與受體的親和力（親和力（affinity）越小越小, 成反比成反比. 與受體結(jié)合的能力與受體結(jié)合的能力 效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度 KD反映親和力大小

18、反映親和力大小 KD與親和力成反比與親和力成反比 親和力親和力 (Affinity) DR RT E Emax= 100% 0 內(nèi)在活性內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受體的能力激活受體的能力 效能效能 降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動藥劑量后量效曲線平行右移增加激動藥劑量后量效曲線平行右移 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥 (Competitive antagonist) 與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合 Agonist alone Agonist + antagonist Increased agon

19、ist + antagonist 激動藥激動藥 遞增劑量的遞增劑量的 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥 激動藥激動藥 劑量比劑量比 對數(shù)濃度（激動藥對數(shù)濃度（激動藥 ） 最大效應(yīng)（最大效應(yīng)（%） 劑量比劑量比 (Dose ratio) 增加后的激動藥劑量增加后的激動藥劑量（D） 原激動藥劑量原激動藥劑量（D） 在有拮抗藥存在時(shí)，能夠產(chǎn)生同樣效應(yīng)的激動藥物的在有拮抗藥存在時(shí)，能夠產(chǎn)生同樣效應(yīng)的激動藥物的 劑量與原劑量比為劑量與原劑量比為2 2時(shí)（時(shí)（ D D/D = 2 /D = 2 ）競爭性拮抗藥）競爭性拮抗藥 摩爾濃度的負(fù)對數(shù)摩爾濃度的負(fù)對數(shù) 反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pApA2

20、2越大，所需拮抗藥濃度越大，所需拮抗藥濃度 越小，拮抗作用越強(qiáng)越小，拮抗作用越強(qiáng) 拮抗參數(shù)拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2, ) 平行右移平行右移 非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi) 在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到 無拮抗藥時(shí)的無拮抗藥時(shí)的Emax 激動藥激動藥 藥物的對數(shù)濃度藥物的對數(shù)濃度 最大效應(yīng)（最大效應(yīng)（%） 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥 非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥 激動藥激動藥（Agonist） ： （內(nèi)在活性）（內(nèi)在活性） = 100 部分激動藥部分激動藥 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗藥拮抗藥 （Antagonist）： = 0 反向激動藥反向激動藥(Inverse agonist) ： - 100% 0% 作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物分類 地西泮：激動藥、地西泮：激動藥、 鎮(zhèn)靜催眠（抑制作用）鎮(zhèn)靜催眠（抑制作用） DMCM：反向激動藥、：反向激動藥、 誘發(fā)驚厥（興奮作用）誘發(fā)驚厥（興奮作用） 氟馬西尼：阻斷劑、氟馬西尼：阻斷劑、 阻斷地西泮及阻斷地西泮及DMCM的作用的作用 苯二氮桌受體苯二氮桌受體