2013年乳腺癌StGallen共識中文版

1、2013年乳腺癌St Gallen共識（中文版） 早期乳腺癌個體化治療：2013早期乳腺癌治療國際專家共識亮點廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院乳腺科陳前軍翻譯在早期乳腺癌局部與區(qū)域治療領(lǐng)域，第13屆St Gallen國際乳腺癌會議（2013）回顧并認可了重要的新臨床證據(jù)，這些證據(jù)支持更小創(chuàng)傷的腋窩評估手術(shù)與更短的放療周期。此次會議細化了HER2基因無擴增或過表達的luminal型乳腺癌的分類與處理，但對HER2陽性乳腺癌與“三陰乳腺癌”的系統(tǒng)治療方面基本上維持原來的推薦。專家組還是接受既往的根據(jù)臨床-病理因子的乳腺癌亞型替代分類方法，同時指出，在那些能夠用多基因分子分析的地區(qū)，許多醫(yī)生更愿意基于后者來對

2、luminal型乳腺癌決策是否化療，而不是前者。幾個多基因分子分析技術(shù)已經(jīng)被確認可以提供準確和可重復(fù)的預(yù)后信息，并在某些情況下，還可以預(yù)測對化療的反應(yīng)。當前，在許多情況下，由于其昂貴的成本與技術(shù)層面的限制阻礙了這些技術(shù)的推廣運用。本文呈現(xiàn)了此次會議專家組對早期乳腺癌領(lǐng)域廣泛的治療建議。這些建議并不意味著每個專家組成員都同意：的確，在超過100個問題中，只有一個問題（曲妥珠單抗輔助治療時間）得到了專家組100的同意。事實上，各項建議都得了專家組成員不同程度的支持，詳細情況會體現(xiàn)在下文的文字描述中以及補充附錄S1的投票記錄中（可登陸Annals of Oncology online查閱）。與以前一

3、樣，我們認為具體的臨床治療決策應(yīng)考慮到具體臨床中疾病程度、宿主因素、患者意愿以及社會學(xué)和經(jīng)濟學(xué)因素。關(guān)鍵詞: 手術(shù)，放療，系統(tǒng)輔助治療，早期乳腺癌，St Gallen 共識，亞型前言自2011年St Gallen共識1以來，早期浸潤性乳腺癌不同治療領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都涌現(xiàn)出重大進展?；驁D譜2顯示乳腺癌具有異質(zhì)性，也提示基因研究可能告知我們?nèi)绾芜M行治療決策，例如芳香化酶抑制劑的使用方面3，4。在減少腋窩清掃的必要性研究領(lǐng)域也有了進一步的數(shù)據(jù)支持5，6。在2012年ESMO會議中公布的研究探討了HER2陽性乳腺癌輔助曲妥珠單抗治療的最佳時間 7，8。ATLAS研究探討了他莫昔芬輔助治療時間，提出

4、了延長它莫昔芬治療至10年與5年相比可使患者顯著獲益 9。St Gallen 2013:新聞與進展 第13屆St Gallen國際乳腺癌會議于2013年3月在瑞士St Gallen舉行，來自95個國家約3700人參加了本次大會，來自世界各地的乳腺癌不同研究領(lǐng)域的頂尖專家進行學(xué)術(shù)演講。大會的總結(jié)階段，在Aron Goldhirsch教授和Eric P.Winer教授主持下，由來自21個國家的51個專家組成的專家組（見附件1），對大會演講中涉及的新的信息進行了討論以及對未來2年將會被廣泛運用的治療推薦進行了思考。與以往一樣，此次會議有一個明確的方法來處理專家組專家的利益沖突（見附錄2）。表1匯總了

5、在大會上演講的主要內(nèi)容。在局部治療領(lǐng)域，近來研究支持更小損傷的局部處理趨勢。例如，對于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者65、前哨淋巴結(jié)1-2枚宏轉(zhuǎn)移且術(shù)后接受全乳放療的保乳手術(shù)患者66可以安全地避免進一步的腋窩清掃(表1)。兩個大型研究68, 69 支持短療程全乳放療的安全性與有效性（總劑量40 Gy 15次分割或總劑量42.5 Gy16次分割），這種放療策略在方便性以及醫(yī)療成本方面優(yōu)于以前的標準放療，即總劑量50Gy ，25次分割。在系統(tǒng)輔助治療的幾個方向上也有了新的數(shù)據(jù)。ATLAS試驗報告10年的三苯氧胺輔助治療優(yōu)于5年9。在強化輔助內(nèi)分泌治療研究（MA.17）中，進一步的隨訪數(shù)據(jù)顯示那些在疾病診斷

6、時為絕經(jīng)前，但在5年三苯氧胺治療后達到絕經(jīng)狀態(tài)的患者更容易從后續(xù)的來曲唑強化治療中獲益 86。有兩個試驗對HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗的最佳治療時間進行了研究。HERA試驗7的研究表明與1年曲妥珠單抗相比，2年曲妥珠單抗并未使患者得到更多獲益，而PHARE 試驗8未能證實6個月曲妥珠單抗非劣效于1年的曲妥珠單抗。因此，HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗的標準治療時間仍然是1年。早期乳腺癌試驗協(xié)作組（EBCTCG）對化療與未化療臨床研究進行的薈萃分析18并未能確定哪些人群可以避免化療。這個結(jié)論與基于類似21基因復(fù)發(fā)評分（RS）的個別臨床試驗以及一些臨床研究的前瞻性/回顧性分析的結(jié)果并不一致。此外，與當

7、前我們臨床實踐中看到的以現(xiàn)代內(nèi)分泌治療方案作為核心治療的luminal型乳腺癌相比，那些納入到EBCTCG分析的所有臨床試驗未化療組人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險似乎要高很多。EBCTCG分析報告指出：“目前的腫瘤基因表達標記物或定量免疫組化法所提供的信息仍不能幫助我們預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險或/和化療敏感性”18。隨后相應(yīng)的評論93，94對EBCTCG結(jié)論提出了不同的解釋。乳腺癌亞型表2匯總了被大會專家組采納的基于臨床-病理定義的乳腺癌亞型，表3則匯總了專家組對不同亞型系統(tǒng)治療的選擇。在過去的2年中，采用基因表達譜來對luminal型乳腺癌進行區(qū)分方面積累了進一步的證據(jù)。許多不同的多基因分析技術(shù)為乳腺癌提供了預(yù)后

8、信息，而這些信息主要是來源于上述基因分析中的增殖相關(guān)基因97，這就說明在任何乳腺癌替代分類中細胞增殖狀態(tài)測定的必要性。在luminal型乳腺癌中，21基因RS不僅可以預(yù)測預(yù)后，還可以用來預(yù)測在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療的有效性。21基因RS技術(shù)，或許還有其它多基因分析技術(shù)能夠幫助我們找出那些從化療中無獲益人群，因為這些患者的腫瘤生物學(xué)特性決定了這些腫瘤對化療藥物無反應(yīng)。目前能看到的關(guān)于21基因RS的研究主要是對既往隨機臨床試驗的回顧性分析75，76，其中包括HER2陽性和HER2陰性的人群。最近的一份報告顯示，被70-基因表達譜定義為“預(yù)后好”的人群，即使她們沒有接受化療，5年的預(yù)后也非常好49

9、。在ER+HER2-乳腺癌患者治療中，那些可以運用多基因分析技術(shù)的地區(qū)臨床實踐已經(jīng)依據(jù)多基因分析結(jié)果來進行是否化療的臨床決策。70基因分析技術(shù)的研究結(jié)果有分歧，而21基因RS技術(shù)的研究卻沒有出現(xiàn)分歧的結(jié)果。21基因RS技術(shù)中一個懸而未決的問題是判斷需要接受化療的RS評分的標準問題：在前瞻性/回顧性研究75，76中，只有高RS分值（ 31）的人群從化療中顯著獲益，而分值非常低的正在進行前瞻性的研究，并已經(jīng)在臨床實踐中開始運用。對于許多地區(qū)，這些多基因分析技術(shù)的成本仍然過高。會議后，在準備本文稿期間，一些專家組成員就多基因分析技術(shù)能夠更廣泛運用的可能性展開討論。成本-效益研究已經(jīng)在美國 98，99

10、、加拿大100-104、以色列105、UK106和德國107，108等國家展開。這些研究已經(jīng)從節(jié)省成本到每質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）花費少于60 000美元的增量成本效益比（ICER）等諸多方面進行了評估。日本的一項對70基因檢測技術(shù)的研究 109發(fā)現(xiàn)每QALY的ICER為40 000美元。這些評估將不僅對基因檢測成本敏感，還對那些通過基因檢測而避免化療人群的凈比例敏感，以及對原本應(yīng)給予的細胞毒性治療方案成本敏感。這些報告多數(shù)是從衛(wèi)生保健系統(tǒng)或第三方付款人的角度來研究的，從而為這些機構(gòu)可能會越來越多支持多基因檢測帶來了希望。近日有報道稱，英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標準署（UK National In

11、stitute for Clinical Excellence）正在與供應(yīng)商進行保密的定價接洽，并已頒布一項關(guān)于21基因RS可用于確定淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者化療指征的建議草案，不過這一消息未得到證實。于此同時，在很多情況下，患者只能自費來進行多基因檢測，因此，從全球范圍來看，在未來短時間內(nèi)多基因檢測技術(shù)仍然無法運用于廣大的早期乳腺癌患者。對于這些不能進行多基因分析的患者，專家組相信被St Gallen專家組連續(xù)采納的基于臨床-病理檢測，即表2中所示的運用免疫組化法（IHC）的乳腺癌替代分類將被更廣泛地接受，盡管該方法尚缺乏充分的驗證，但其檢測成本較低。專家組認為區(qū)分luminal A型（內(nèi)分泌治

12、療較敏感、惰性、預(yù)后較好）與luminal B型（內(nèi)分泌治療較差、侵襲性較強、預(yù)后較差）的主要目的是區(qū)分這兩種人群之間輔助細胞毒性化療有效還是無效。有證據(jù)顯示PR強陽性（20%-譯者注）有助于提高區(qū)分luminal A型與uminal B型乳腺癌的準確性24。由于增加了這一條件，必將會使分類為luminal A型乳腺癌的患者數(shù)減少，進而使得推薦給予化療的人數(shù)增加。高質(zhì)量的病理與質(zhì)控體系對于這些檢測指標的判讀很重要，有人指出每一個IHC參數(shù)/分割點在不同實驗室之間可能會不同，一個實驗室最精確地定義出有助于臨床的Ki67、PgR“高表達”與“低表達”分割點依賴于該實驗室臨床實踐標準化的推動。表1

13、第13屆國際會議主題演講涉及到的早期乳腺癌主要治療方法的最近研究結(jié)果及其臨床意義研究領(lǐng)域或治療研究情況/臨床意義靶向治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Bolero研究在抑制mTOR信號通路概念方面提供了證據(jù) 10。 實驗研究顯示，PI3K-抑制劑，如GDC-0032，與ER信號有很強的相互作用。另一個PI3K-抑制劑，BYL719，臨床前研究顯示與氟維司群協(xié)同作用。臨床前研究強有力的證據(jù)顯示內(nèi)分泌治療與PI3K通路的不同抑制劑（AKT抑制劑或MEK抑制劑）之間有良好的相互作用，這就提示兩者聯(lián)合進行臨床試驗的必要性11。在三陰性乳腺癌中，抑制PI3K通路可削弱BRCA1/2基因表達，從而可促使癌細胞對PAR

14、P抑制敏感12，13。TP53是經(jīng)常突變的基因，HER2過表達乳腺癌、三陰乳腺癌絕大多數(shù)伴有TP53基因突變14。雖然，p53已經(jīng)研究了幾十年，但其臨床價值仍然有限，這是因為p53的這些研究缺乏標準化和異質(zhì)性方面的研究。臨床前研究顯示野生型p53活性削弱腫瘤細胞對蒽環(huán)類藥物的反應(yīng)性15，并且與ER之間存在相互作用，如ER可抑制p53依賴性細胞凋亡16。然而，在一項大型的III期新輔助研究中，p53并未預(yù)測出蒽環(huán)類方案比紫杉類方案更敏感 17。EBCTCG薈萃分析EBCTCG薈萃分析表明，輔助化療比不化療要有效，蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案優(yōu)于CMF方案，含紫杉類藥物方案優(yōu)于基于蒽環(huán)類的輔助化療方案。

15、在不同年齡、分期、病理分級和ER狀態(tài)中，蒽環(huán)類方案或蒽環(huán)類-紫杉類聯(lián)合方案降低乳腺癌死亡的相對獲益相似，只是在低腫瘤負荷的Luminal A型患者中絕對獲益非常小18，19。乳腺癌突變分析詳細的乳腺癌全基因組分析能提供潛在的更精確的個體化治療20。但是目前這些技術(shù)的運用還僅局限于針對某些基因靶向藥物運用方面、已確認的基因異常其角色與功能認識方面、以及澄清哪些基因修飾是功能性的而哪些僅僅是偶然突變的等方面。個體化治療腫瘤標志物臨床運用到最佳需要分析正確性、臨床（或生物學(xué)）有效性以及臨床實用性 21。原生亞型（Intrinsic subtypes）利用分子生物學(xué)技術(shù)鑒別原生亞型最精確 22。如果不

16、具備該項技術(shù)，運用IHC法檢測ER、PR、Ki67以及HER2或用原位雜交法檢測HER2，來進行亞型的替代定義也是可行的23。已經(jīng)有人提出PgR中度或強表達作為替代分類法中“Luminal A型”定義的附加條件24。 Ki-67的表達水平作為細胞增殖的標志物，其對“Luminal A型”的定義同樣很重要23。這兩個標志物的檢測均需要質(zhì)量控制。尤其是Ki67，目前在各個實驗室之間尚未達成一致的檢測標準 25-27。生活方式相關(guān)內(nèi)容流行病學(xué)證據(jù)表明，“地中?！钡貐^(qū)式的飲食與乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險適度降低有關(guān) 28。幾個最近薈萃 分析證實體育活動與降低乳腺癌的發(fā)病率和改善預(yù)后有關(guān)29。激素的影響性激素，特別

17、是雌激素，被認為在解釋乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險中非常重要，在治療過程中雌激素水平或許尤為重要，如芳香化酶抑制劑的使用過程中。然而，相應(yīng)問題的分析仍然局限于低雌激素水平狀態(tài)的測量上，而不是臨床相關(guān)水平上（如AIs的雌激素水平譯者注）30，31。遺傳性乳腺癌具備以下因素考慮推薦作遺傳基因檢測：包括已知家庭中有基因突變者、自己或有近親35歲乳腺癌患者、自己或近親患有卵巢癌或輸卵管癌、多個胰腺癌、以及具備一些病理特征的乳腺癌。需要指出的是，原生亞型的分類并不能安全地替代遺傳基因檢測32。肥胖與脂肪從乳腺癌復(fù)發(fā)與預(yù)后變差角度看，肥胖被廣泛認為是一個危險因素 33。雖然在絕經(jīng)后乳腺癌中并不清楚肥胖對AI（與TAM比

18、較）獲益的預(yù)測作用34-36，但在絕經(jīng)前，肥胖可能預(yù)示患者從AI中獲益降低 37。有證據(jù)表明，脂肪組織中含有的多能干細胞可能影響腫瘤血管生成38，39。在臨床前研究中，這種細胞已被證明能促進乳腺癌的發(fā)生發(fā)展 40，使用脂肪組織進行乳房重建可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這就使得人們增加對肥胖可能影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)注。轉(zhuǎn)移、微環(huán)境、骨與二膦酸鹽轉(zhuǎn)移是一個受腫瘤與宿主相互影響而主導(dǎo)的復(fù)雜事件。在轉(zhuǎn)移過程中，宿主微環(huán)境的特性非常重要。在臨床前模型中，粘蛋白C促進轉(zhuǎn)移的侵襲性41，而自分泌粘蛋白C是腫瘤轉(zhuǎn)移停留種植早期所需要的一種因子42。雙膦酸鹽對低雌激素水平狀態(tài)的患者可能會產(chǎn)生有益的影響 43-45。這樣

19、的益處似乎并不僅僅在抑制骨轉(zhuǎn)移方面，不過這種益處仍然是不確定的。節(jié)拍器式化療在新輔助治療中，節(jié)拍器式化療已被證實有抗腫瘤活性46，在臨床前研究中，節(jié)拍器式化療聯(lián)合抗血管生成治療也顯示其有效性47。復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估與預(yù)測基因組檢測用于判斷預(yù)后在不斷增加，這也使得25-30患者的治療推薦得到了改變。這已經(jīng)表現(xiàn)在輔助化療呈總的下降趨勢 48。一項前瞻性非隨機隊列研究證實70基因表達譜（70-gene signature）的預(yù)后判斷價值，在該項研究中，70基因表達譜對5年無遠處復(fù)發(fā)生存等方面有很好的預(yù)測價值，研究結(jié)果還表明被定義為“低復(fù)發(fā)風(fēng)險”的患者即使沒有接受化療仍然有很好的結(jié)局 49。 ER和增殖狀

20、態(tài)對鑒別早復(fù)發(fā)與延遲復(fù)發(fā)患者有預(yù)測價值。值得注意的是，第一代的指標檢測主要是針對早期復(fù)發(fā)的預(yù)測，而luminal型乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險很多年以后仍然存在，這就需要更新的指標分析來解決如何預(yù)測延遲復(fù)發(fā)的問題50-53。新輔助化療后殘余腫瘤負荷的評估對預(yù)后的判斷有用，但其作為預(yù)后因子，正如IHC或其它分子生物學(xué)評估方法一樣需要驗證和標準化 54。新輔助化療后腫瘤殘余情況似乎對luminal A型、luminal HER2+型乳腺癌并不那么重要，但是，pCR似乎對非luminal HER2+乳腺癌、三陰乳腺癌的預(yù)后判斷非常重要55。常規(guī)輔助治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險界定可以指導(dǎo)是否需要進一步治療或進行臨床試驗。雖

21、然腫瘤分期基線和傳統(tǒng)的生物學(xué)參數(shù)很重要，但我們?nèi)匀恍枰@得更多的信息來幫助認識常規(guī)治療后殘存的復(fù)發(fā)風(fēng)險，這些信息或許可以從基因表達譜以及腫瘤浸潤淋巴細胞中獲取56-58。腫瘤免疫與疫苗由于腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸機制，所以腫瘤治療性疫苗一直難以找到。一些藥物，如伊匹木單抗（ipilimumab）能抑制調(diào)節(jié)性T細胞，糾正免疫平衡，導(dǎo)致腫瘤消退59。在新輔助化療中，乳腺癌中存在腫瘤相關(guān)淋巴細胞是一個新的獨立對蒽環(huán)/紫杉類化療反應(yīng)性預(yù)測因子60。在淋巴結(jié)陽性、ER陰性、HER2陰性乳腺癌中，淋巴細胞浸潤增加與預(yù)后良好相關(guān)56。原發(fā)灶手術(shù)雖然局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險歸因于疾病的生物學(xué)侵襲性，后者反映于腫瘤的原生

22、亞型，但是，并無證據(jù)表明更廣泛的手術(shù)一定會克服這種腫瘤生物學(xué)行為所帶來的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險61。有效的系統(tǒng)治療會降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)62。并非所有的婦女都希望保乳。對于那些希望保乳的患者，絕對禁忌癥僅僅是多次再切取后切緣仍然陽性者，以及無法提供術(shù)后所需放療的患者63，64。腋窩手術(shù)在臨床淋巴結(jié)陰性但前哨淋巴結(jié)陽性患者中，腋窩淋巴結(jié)清掃的角色與必要性方面出現(xiàn)了大量新數(shù)據(jù)。IBCSG 23-01試驗發(fā)現(xiàn)，1個前哨微轉(zhuǎn)移的患者進行腋窩淋巴結(jié)清掃沒有使患者獲益 65。對于象ACOSOG Z0011試驗中的1-2個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、保乳并接受術(shù)后全乳放療的患者，越來越多的醫(yī)生接受不進行腋窩清掃 66。目前有研究正在

23、進行超聲腋窩淋巴結(jié)陰性不進行前哨淋巴結(jié)活檢的研究，但這一處理模式仍然是實驗性質(zhì)的 67。放療對于許多乳腺癌患者，臨床試驗證據(jù)支持大分割放療的有效性，如40 Gy分15次或42.5 Gy分16次68-70。這種短程全乳照射在便利性和成本方面具有明顯的優(yōu)勢。在有經(jīng)過選擇的患者中，臨床試驗已經(jīng)證實一些部分乳腺照射方法的安全性和有效性。目前部分乳房照射的主要問題是適宜人群的界定問題以及幾個可用的術(shù)中及術(shù)后乳房局部放療技術(shù)間證據(jù)級別的差異性問題71。 美國放療學(xué)會（ASTRO）72和歐洲放療學(xué)會（ESTRO）73基于以下因素提供了相似的指南，如年齡、BRCA1/2、腫瘤大小、切緣、ER狀態(tài)、瘤灶數(shù)、組織

24、學(xué)、淋巴結(jié)狀態(tài)以及新輔助治療情況。部分乳房照射還需等待一些大型隨機臨床試驗的成熟隨訪數(shù)據(jù)。在一些經(jīng)過選擇的病例中，“乳房內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)”后的部分乳房再放療可以考慮用來替代補救性乳房切除術(shù)，不過這一方法的長期安全性和有效性尚不明確 74。輔助化療在輔助化療中一個尚未解決的重點問題是Luminal A型或Luminal B型乳腺癌使用輔助化療的指征問題。在一些前瞻性/回顧性研究中，21-基因復(fù)發(fā)評分（RS）技術(shù)將一些不能從化療獲益的淋巴結(jié)陰性患者75或淋巴結(jié)陽性患者76鑒別出來。這些基于隨機試驗的研究顯示化療獲益僅限于那一組高21基因RS評分的患者。在另一個研究中，使用70-基因表達譜定義出的“預(yù)后好

25、”的那一組人群，即使沒有接受化療，其5年無遠處復(fù)發(fā)生存期也非常優(yōu)異 49。 PAM50分類法顯示，與CMF方案比較，含蒽環(huán)類方案（CEF）并未使 Luminal A或Luminal B型乳腺癌獲益77。 對于三陰乳腺癌的患者，最佳化療方案尚未確定，但有證據(jù)支持含蒽環(huán)類和紫杉類方案，但不支持含貝伐單抗、鉑類、卡培他濱、吉西他濱方案78。 對于內(nèi)分泌無反應(yīng)性乳腺癌，輔助化療的標準持續(xù)時間尚未確定 79。新輔助化療新輔助化療與輔助化療的目的是一樣的，其終極目標都是為了腫瘤系統(tǒng)控制。所以新輔助化療指南中的新輔助化療方案通常類似于輔助化療方案 80。 基于PAM50復(fù)發(fā)風(fēng)險（ROR）評分研究表明，在低R

26、OR評分的人群中沒有或極少新輔助化療后達到pCR 22。其它的新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)70-基因預(yù)后好的表達譜人群以及21-基因RS評分人群達到pCR的可能性低81, 82。HER2靶向治療臨床試驗結(jié)果支持曲妥珠單抗標準治療時間是1年而不是更長7或更短8 83。內(nèi)分泌治療對于絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌，以它莫昔芬為基礎(chǔ)的治療是標準治療。尚未解決的問題包括它莫昔芬聯(lián)合抑制卵巢功能的必要性、用芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制替代以它莫昔芬為基礎(chǔ)的標準治療的可能性。將來，SOFT研究與TEXT研究的研究結(jié)果將有助于解決這些問題46, 84。從ATLAS試驗最近的證據(jù)表明，他莫昔芬5年的給藥時間可能是適當?shù)?。

27、對于絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療反應(yīng)性乳腺癌患者，MA17試驗確立了5年它莫昔芬后給予來曲唑強化治療策略 85。該試驗的最近分析提示從后續(xù)強化來曲唑治療中獲益較大的人群是那些在疾病診斷時未絕經(jīng)，但服用5年它莫昔芬后達到絕經(jīng)狀態(tài)的患者86。芳香化酶抑制劑的不良反應(yīng)限制了相當比例患者使用AIs，那些已經(jīng)存在缺血性心血管疾病的患者也許尤其需要關(guān)注 87，88。年輕乳腺癌小于40歲的乳腺癌中三陰性和HER-2陽性乳腺癌發(fā)病率相對較高89。一項研究顯示非常年輕患者，即35歲，如果患的是三陰乳腺癌，其新輔助化療達到pCR可能性尤其高90。 對于年輕患者，諸如生育、性功能和照料幼兒等社會問題可能特別重要 91。隨訪許多

28、研究都顯示，隨訪強度增加并未提高患者獲益。至少有一些衛(wèi)生保健服務(wù)單位隨訪工作是由腫瘤科護士承擔的，并且這一模式替代臨床專家監(jiān)測可能是合理的 92。專家審議 本次會議專家組于大會前幾個月就審議了一系列經(jīng)過反復(fù)斟酌的問題，對于絕大多數(shù)問題采取“yes”、“no”或“棄權(quán)” 的投票形式進行決策，其中，如果專家組成員在某個問題上有興趣沖突、或沒有充分證據(jù)支持其對選項做出某一選擇或他（或她）在某一問題上缺乏相關(guān)專業(yè)知識，會議組建議其選擇“棄權(quán)”。專家組對每一個問題的投票記錄詳見補充附錄S1中，可登陸Annals of Oncology online查閱。表2. 乳腺癌亞型的簡易分類亞型臨床-病理替代分類

29、備注LuminalA“Luminal A-like”具備以下所有條件:ER與PR 陽性HER2 陰性Ki-67 “低表達”a多基因表達分析提示復(fù)發(fā)風(fēng)險“低” (如果該技術(shù)可用)b不同實驗室之間Ki67“高表達”與“低表達”的切割點并不一致a。14% 這個切割點是基于一個實驗室運用基因表達定義的luminalA型相關(guān)性分析得出的結(jié)果23。 與此相似的還有補充PgR在區(qū)分Luminal A-like與Luminal B-like中的價值，Prat等發(fā)現(xiàn)PgR20%為切割點來定義Luminal A-like與原生Luminal A 亞型符合度最好24。對于實驗室來說，這些指標報告的質(zhì)量控制非常重要。

30、luminalB“Luminal B-like (HER2 陰性)”ER 陽性HER2 陰性且至少具備以下條件之一：Ki-67 “高表達”PR “陰性或低表達”多基因表達分析提示復(fù)發(fā)風(fēng)險“高” (如果該技術(shù)可用)b“Luminal B-like (HER2 陽性型)”ER 陽性HER2 過表達或擴增任何Ki-67任何PR“Luminal B-like”乳腺癌包括那些不具備上述Luminal A-like乳腺癌特征的luminal型乳腺癌。因此，無論是高的Ki-67 a值或低PR值（見上文）都可以用來區(qū)分“Luminal A-like”乳腺癌與“Luminal B-like (HER2陰性)乳腺

31、癌。Erb-B2過表達“HER2 陽性 (非luminal型)”HER2 過表達或擴增ER與PgR 陰性“Basal-like”“三陰性 (導(dǎo)管型)”ER 與PR 陰性HER2 陰性原生“basal-like”型中有80是三陰性乳腺癌。某些低ER陽性染色乳腺癌如果運用多基因表達分析則會發(fā)現(xiàn)可能聚集著非luminal亞型乳腺癌。 “三陰性”還包括一些特殊的組織學(xué)類型，如腺樣囊性癌。a絕大多數(shù)專家組成員投票認為20的閾值才是代表Ki-67高表達的狀態(tài)。另外，出于擔心不同實驗室之間Ki67檢測差異性較大26以及由此可能導(dǎo)致那些從化療中獲益的luminal型乳腺癌治療不足，所以一些實驗室（根據(jù)當?shù)貙嶒?/p>

32、室具體情況）會用較低的切割點來定義Ki-67“高表達”，或如果具備多基因表達檢測的話則采信該項技術(shù)的分析結(jié)果。b雖然不管是21基因RS還是70基因表達譜都不是用來定義乳腺癌亞型的，但是研究顯示90%的低21基因RS乳腺癌與80%的70基因低復(fù)發(fā)風(fēng)險表達譜的乳腺癌是luminalA型乳腺癌95。所以，由于少數(shù)專家的強烈建議，這個因素在初稿第一輪征詢意見后的專家審議期間被加入到luminalA型乳腺癌的鑒別中。原發(fā)灶的手術(shù)專家組認為保乳手術(shù)治療的絕對禁忌癥幾乎沒有。只有一項被認為是絕對禁忌癥，就是切緣經(jīng)過反復(fù)切除仍有浸潤癌或DCIS成分。近四分之三的專家覺得最小且可被接受的切緣是“浸潤性腫瘤沒有墨

33、水染色”（即無瘤切緣），而其他大部分專家愿意接受的最小間隙為1mm。專家?guī)缀跻恢抡J為如果術(shù)后不能提供放療（如有放療指征，見下述放療部分）則保乳手術(shù)不應(yīng)該進行。大部分專家認為以下因素是保乳手術(shù)的相對禁忌癥而不是絕對禁忌癥，包括：非常年輕（ 5cm、炎性乳腺癌、4個或更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或者ER陽性但表達非常低（例如5）可能也不會受益上述的分子診斷技術(shù)，因為只要具備這些因素可能都會給予化療。因此，專家組認為那些化療指征不確定的患者可能會從分子診斷中獲益，包括部分淋巴結(jié)陰性患者、1-3枚淋巴結(jié)陽性患者以及35歲患者。專家組認為出于治療目的而確定HER2狀態(tài)時，不需要考慮17號染色體多體性、或HER2表

34、達的異質(zhì)性。絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療專家組大部分成員認為單用它莫昔芬是絕經(jīng)前患者毫無爭議的輔助內(nèi)分泌治療方法。鑒于最近的試驗證明，專家組認為至少有一些患者它莫昔芬應(yīng)該治療持續(xù)時間為10年，但是并非所有患者都可能需要這樣。大多數(shù)小組成員認為在使用它莫昔芬時無需加用卵巢功能抑制，但在40歲患者群中，贊成在使用他莫昔芬時加用卵巢功能抑制與反對的各占一半。大多數(shù)專家認為卵巢功能抑制單用與卵巢功能抑制聯(lián)合AIs作為絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療是不合適的，除非有它莫昔芬使用禁忌。絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療專家組強烈認為，一些絕經(jīng)后婦女可以單用他莫昔芬治療。盡管起始使用AI是高?；颊叩氖走x，但是，選擇使用AI時是否應(yīng)該起

35、始運用問題上專家組各有一半支持。大多數(shù)專家認為如果臨床需要，起始AI治療2年后可以用它莫昔芬來替換AI。對于淋巴結(jié)陽性而不是陰性乳腺癌患者、初始使用它莫昔芬治療或初始AI治療5年者，專家組強烈支持進行超過5年內(nèi)分泌治療的AI強化治療。在這一治療策略中，AI延長治療時間是否超過5年上專家組成員支持與反對各占一半。盡管并無直接研究5年AI之后用它莫昔芬來強化治療，但專家組認為值得考慮。輔助化療專家組確認具備下列因素主張化療：組織學(xué)3級、Ki-67高表達、低HR狀態(tài)、HER2陽性或三陰性乳腺癌、高21基因RS評分、70-基因表達譜提示高復(fù)發(fā)風(fēng)險以及超過三個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管大多數(shù)專家認為淋巴結(jié)陽性本身

36、并非化療指征，但對于4個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，又很少有專家選擇放棄化療。淋巴管侵犯并不被認為是化療指征，而“年輕”（35歲）是否是化療指征上，專家組支持與反對的各占一半。專家組強烈認為是Luminal A-like乳腺癌“對化療反應(yīng)較弱”，但可以根據(jù)腫瘤體積大小、復(fù)發(fā)風(fēng)險評估或患者個人意愿，在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加上化療。專家組未為這一類患者選擇具體的化療方案，但表示任何標準化療方案，包括第一代和第二代的化療方案（如CMF、AC、TC方案）都可以考慮。對于Luminal B（HER2陰性）型乳腺癌患者，多數(shù)專家考慮化療。該型患者的化療方案一般應(yīng)包含蒽環(huán)類和（微弱多數(shù)專家認為）紫杉類方案。有半數(shù)專家認為應(yīng)提供至少6個周期化療，但專家組并不支持專用劑量密集方案。對于HER2陽性型乳腺癌患者，專家組強烈認為，雖然沒有特別優(yōu)選的方案，但化療方案應(yīng)包括紫杉類，并且大多數(shù)專家認為蒽環(huán)類也應(yīng)該被包括。對于“basal-like” (三陰導(dǎo)管型) 乳腺癌，專家組強烈支持蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案，但認為并不特別需要含鉑類、或強調(diào)烷化劑類的方案。盡管劑量密集方案在三陰性乳腺癌的作用上沒有達成明確的共識，但是少數(shù)專家堅定地表示支持三陰乳腺癌選用該