網(wǎng)絡藥理學綜述

1、網(wǎng)絡藥理學在現(xiàn)代中藥研究中的應用胡佳偉20141525 14 碩士 7班【摘要】：本文簡要介紹了網(wǎng)絡藥理學科學概念及發(fā)展，結合網(wǎng)絡藥理學特點， 綜合中藥及其復方具有多成分、多靶點、協(xié)同作用的特點，闡述兩者現(xiàn)代研究中 結合與應用。網(wǎng)絡藥理學具有整體性、系統(tǒng)性的特點，這與中醫(yī)藥整體觀與辯證 論治的原則不謀而合。本文對現(xiàn)階段中醫(yī)藥現(xiàn)代化的機遇與挑戰(zhàn)、網(wǎng)絡藥理學形成的概況及其在中醫(yī)藥研究中的初步應用做了簡要綜述，主要介紹了網(wǎng)絡藥理 學的原理及其在中藥現(xiàn)代化中的作用及應用。關鍵字：網(wǎng)絡藥理學、現(xiàn)代中藥研究、應用現(xiàn)狀中醫(yī)藥是中國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的瑰寶，是數(shù)千年實踐經(jīng)驗的集結，經(jīng)過歷代醫(yī) 家不斷的發(fā)展創(chuàng)新，取優(yōu)

2、棄粕，逐漸形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論及獨特的學術體 系，在人類防病治病、維護健康中作出了巨大的貢獻，而“整體觀”、“辨證論治” 和“個體診治”即是其精髓所在。隨著單靶點高選擇性的化學藥物在臨床應用上 的毒副作用大、對復雜疾病的治療效果差等缺點，公眾“回歸自然”的呼聲越來 越高，國際社會逐漸形成一股中醫(yī)藥熱。中藥具有針對證候進行治療的特點。 但 是，網(wǎng)絡藥理學是西方學者提出來的， 它是以現(xiàn)代醫(yī)藥學數(shù)據(jù)庫為基礎， 通過網(wǎng) 絡方法進行構建的1。所以進行中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學進行嫁接是中藥網(wǎng)絡 藥理學的一個橋梁，病癥結合是一個行之有效的方法。中藥具有多成分綜合作用 的特點。網(wǎng)絡藥理學(network pharm

3、acology)概念應運而生。1、網(wǎng)絡藥理學的概念及其特點網(wǎng)絡藥理學是在系統(tǒng)生物學與計算機技術高速發(fā)展的基礎上發(fā)展起來的，基于“疾病 基因 靶點 藥物”相互作用網(wǎng)絡的基礎上，通過網(wǎng)絡分析，系統(tǒng)綜 合地觀察藥物對疾病網(wǎng)絡的干預與影響，揭示多分子藥物協(xié)同作用于人體的奧 秘2。這與中醫(yī)學從整體的角度去診治疾病的理論，中藥及其復方的多成分、 多途徑、多靶點協(xié)同作用的原理殊途同歸，無疑為跨越中西醫(yī)間的鴻溝架起了橋 梁，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化指明了方向。隨著現(xiàn)代生命科學技術的發(fā)展，人類對疾病的生物學本質認識不斷深化，西方醫(yī)藥界逐漸認識到多基因、多環(huán)境因素及其相互作用引起的復雜性疾病。2007年，Andr

4、ewL Hopkins 提出了網(wǎng)絡藥理學，將成為新藥研發(fā)領域里新的發(fā)展方向 3。網(wǎng)絡藥理學是在系統(tǒng)生物 學和多向藥理學快速發(fā)展的基礎上建立起來的，它是在生物網(wǎng)絡中各生物實體 (疾病、表型、基因、靶標、藥物等)相互作用的基礎上，通過系統(tǒng)分析方法， 觀察藥物對生物網(wǎng)絡的作用和影響， 使藥物的研發(fā)更能針對疾病的實際情況，提高研發(fā)成功率。2、網(wǎng)絡藥理學與中藥多化學成分-靶標相互作用網(wǎng)絡系統(tǒng)生物學研究表明人體各條信號傳導通路組成錯綜復雜的信號網(wǎng)路，阻斷其中一條途徑勢必會引起其他通路反饋性激活或抑制，因此單一靶標的阻斷是不夠的.最新的實驗室和臨床研究表明“多組分、多靶標”的藥物療效均超過單一 靶標藥物療效

5、的總和4.而中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的基礎恰恰是“多組分、多靶 標”,十幾萬個方劑和散落民間的驗方是樸素的藥物來源5. Jeong等 利用復雜網(wǎng)絡理論研究代網(wǎng)絡的拓撲特性，為在系統(tǒng)水平上研究生物網(wǎng)絡提供了新 的研究策略我們將分子對接結果中存在相互作用的小分子化學成分和靶標為 網(wǎng)絡的節(jié)點(node),以兩者之間的相互作用為網(wǎng)絡的連接(edge),導入 cytoscape軟件進行小分子化學成分-靶標相互作用網(wǎng)絡構建7 3、網(wǎng)絡藥理學與藥物代動力學中藥在中國以及亞洲地區(qū)被廣泛應用， 也引起世界廣泛關注。但是，中藥研究仍 然面臨許多困境和問題。20世紀90年代，我國學者王喜軍教授認為入血的成 分才真正是中藥

6、的有效分，提出“中藥血清藥物化學”的研究方法8,關注中藥在體的移行成分，并迅速得到了廣大學者的廣泛認可。 對于中藥方劑，通過高 通量的定性、定量分析獲得外源性藥物本身及其所有代產物隨時間和空間（各個組織）的動態(tài)變化情況，藥物及其代產物各種代途徑、方式的信息和藥代動力學 的各種參數(shù)等，研究方劑的體ADME過程，獲得方劑的代指紋，明確入血成分（包 括原型成分及其代產物）以及到達靶器官、靶組織或靶蛋白的成分，即達靶成分。 但是，如果這些成分沒有合適的藥代動力學特征， 例如生物利用度很低，沒有達 到最低有效濃度，或者消除太快，很快被排泄，對于這些成分很難被認為是有效 成分。所以必須進行藥代動力學的特征

7、分析， 獲得具有適宜的藥代動力學特征的 入血成分和達靶成分（包括原型成分及其代產物）即藥代標示物（PK-marker，PK-M） 9。然后，對藥代標示物進行計算機靶標的虛擬篩選，與 方劑治療病癥/疾病的網(wǎng)絡靶標進行分子對接，評價藥代標示物對靶標蛋白的作 用位點及其作用力，從而預測方劑對疾病靶標網(wǎng)絡的干預與影響等功能，有效闡釋方劑的藥效物質基礎及其作用機制10 04、網(wǎng)絡藥理學與中藥藥效物質基礎的研究中藥藥效物質是指中藥及復方中發(fā)揮藥理作用的化學成分體系，是中藥質量控 制的基礎，也是中藥現(xiàn)代化的核心。在網(wǎng)絡藥理學中，基于藥物與藥物之間在結 構、功效等方面的相似性，可以構建藥物 藥物網(wǎng)絡，對藥物進

8、行功效預測及對 功效進行化學成分的預測。網(wǎng)絡藥理學的這種方法也能應用到中藥有效成分的功效預測及藥效物質化學組分分析?；谥兴幩幮镔|的網(wǎng)絡屬性，梢等11利用 網(wǎng)絡靶標的方法，從方劑中預測有效成分或組合。王耘等12整合已有的中藥藥 效物質，并利用細胞信號通路數(shù)據(jù)庫、代網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫和基因調控網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫等構 建了中藥功效分子網(wǎng)絡，該復雜網(wǎng)絡從分子層次上揭示中藥藥效物質基礎，網(wǎng) 絡節(jié)點表示中藥化學成分和機體源性成分，網(wǎng)絡的邊表示基于生物化學反應的 各成分間相互作用關系。這些研究從網(wǎng)絡的角度預測、理解和闡明中藥的藥效物 質，對于中藥藥效物質基礎的深入研究給予了很好的借鑒和啟示13。5、網(wǎng)絡藥理學與中藥藥理

9、學作用機制的研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開對中藥作用機制和作用規(guī)律的揭示。中藥復方的療效是由其組成的各種藥效物質之間及其與機體大分子之間相互作用的結果。中藥及其復方的多成分決定了其作用的多靶點和多環(huán)節(jié)，不同組分對不同環(huán)節(jié)起作用， 最終表現(xiàn)出有利于機體的變化。網(wǎng)絡藥理學是研究多靶點干預疾病網(wǎng)絡，達到理想藥物療效的理論14。運用分子對接和復雜網(wǎng)絡分析技術研究治療慢性腎病中 藥所含化學成分和靶標之間的相互作用。結果顯示治療慢性腎病中藥所含化學成 分-靶標相互作用網(wǎng)絡與西藥的化學成分-靶標相互作用網(wǎng)絡存在較大的差異， 這說明中藥的作用機制和西藥的作用機制不完全相同15。同時，利用分子對接方法,他們研究了

10、這1 729個化合物與26個心血管疾病相關的公認靶標的相 互作用及它們在靶空間的分布，闡明了芪參益氣滴丸治療血管疾病的可能作用 機制及活性分子16。&網(wǎng)絡藥理學與中藥復方新藥的開發(fā)網(wǎng)絡藥理學從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物 疾病的關聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡上的 藥物靶標，明確藥物治療疾病的機制，其宗旨實質上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡藥理學發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式，一是“老藥新用”方式，二是通 過挖掘網(wǎng)絡中的關鍵節(jié)點和功能模塊研發(fā)單分子多靶點藥物17,或多分子多靶點的復方制劑18。中藥蘊含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力，傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點 藥物的不竭源泉19。目前,基于中藥的藥物研發(fā)多將重點集中于中藥的

11、活性成 分。然而，中藥的功效往往不是單一成分作用的結果，而是由多種成分協(xié)同作用 實現(xiàn)。按照中藥作用的基本特點，建立中藥藥效成分網(wǎng)絡、藥效成分靶點網(wǎng)絡、 藥效成分證候網(wǎng)絡等，探討多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)的調整整合與優(yōu)化，將為基 于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。如有實驗室論證了網(wǎng)絡靶標定性與定量分析方法用于大規(guī)模篩選協(xié)同 式中藥成分組合的有效性20,為基于網(wǎng)絡靶標開展組方用藥的理性設計提供 了 一定的基礎。7、展望網(wǎng)絡藥理學為中醫(yī)藥研究指明了方向，中藥網(wǎng)絡藥理學研究需要借鑒網(wǎng)絡藥理學 的技術和手段，又需要注重中藥本身的特點，證候網(wǎng)絡靶標與中藥化學成分的體 過程將成為關鍵點中藥藥物代組學與網(wǎng)絡藥理學結合

12、進行中藥研究，有利于明確被吸收入血和到達靶標成分（包括原型成分和代產物），有利于辨識中藥的有效 成分和闡釋中藥的作用機制，闡釋中藥的“組效關系”及其方劑配伍規(guī)律，有助 于中藥新藥設計21及其研究開發(fā)，有利于為組分中藥22的研究發(fā)展提供 理論依據(jù)，為中藥現(xiàn)代化研究發(fā)展指明了方向，有利于采用網(wǎng)絡藥理學進行中藥 候選藥物研發(fā)成藥性的早期預測，進行早期成藥性評價，提高藥物研發(fā)的成功率， 減少研發(fā)的風險和成本。參考文獻1 周家駒，桂榮，嚴新建.中藥原植物化學成分手冊：化學工業(yè)，2004. 3 9772 Pan JH. Newparadigm for drug discovery based on net

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