β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、,.商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院教案課程名稱授課教師章節(jié)題目目的與要求重點(diǎn)與難點(diǎn)方法與手段使用教材藥理學(xué)專業(yè)班級08 級三年臨床、藥學(xué)王生杰授課類型講授學(xué)時(shí)2第三十六章抗生素第一節(jié)內(nèi)酰胺類抗生素1.掌握青霉素的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。2.掌握頭孢菌素類的分類、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。3.熟悉半合成青霉素的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。4.了解其他- 內(nèi)酰胺類抗生素作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。5.了解- 內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑的作用特點(diǎn)。1.青霉素 G 抗菌譜、抗菌機(jī)理、耐藥性、用途、過敏反應(yīng)及其防治。2. 各代頭孢菌素的在抗菌作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)特點(diǎn)。講授， CAI王開貞、于肯明：藥理學(xué)，人民衛(wèi)生

2、出版社，2009.7. 六版王迎新、于天貴：藥理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2003.2. 一版及參考書,.教案續(xù)頁輔助手段教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配,.第三十六章抗生素第一節(jié)內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 -內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素，稱為 - 內(nèi)酰胺類抗生素。包括：青霉素類、頭孢菌素類、新型 - 內(nèi)酰胺類等。屬于繁殖期殺菌劑。一、青霉素類： 天然青霉素；半合成青霉素。（一）天然青霉素：青霉素 G (penicillin G，芐青霉素 )【來源】天然青霉素：從青霉菌培養(yǎng)液中提得的有機(jī)酸，含 G、 K、 X、F 和雙氫F。青霉素 G 產(chǎn)量高 ,臨床常用?！纠砘再|(zhì)】1.粉針劑穩(wěn)定，常溫下數(shù)年有效；水溶液不穩(wěn)定，常溫24 小

3、時(shí) 50 水解，水解產(chǎn)物青霉噻唑、青霉烯酸，可致過敏反應(yīng)，故臨用時(shí)配制。2.與酸、堿、醇、重金屬離子、加熱，青霉素被水解。3.抗菌效價(jià)：以國際單位（u ）表示1u= 0.6 g 鈉鹽；1mg鈉鹽 = 1667 u；1u= 0.625 g 鉀鹽；1mg鉀鹽 = 1595 u；【體內(nèi)過程】1. 吸收：不耐酸，口服無效。 i.m 吸收快而完全， 15-30min 血藥濃度達(dá)峰值， t1/2 0.5-1h ，作用維持 4-6h ；2. 分布：腦膜炎時(shí)，藥物進(jìn)入腦脊液，達(dá)有效濃度；3. 排泄：90 原形腎小管分泌排泄， 與丙磺舒合用， 相互競爭排泌系統(tǒng)，可提高青霉素血藥濃度，延長作用時(shí)間?！究咕饔谩?

4、屬于繁殖期殺菌藥。,.對青霉素敏感的細(xì)菌有：G+ 菌、 G- 球菌、螺旋體，放線菌。G+ 球菌：肺炎球菌、敏感葡萄球菌、鏈球菌；G+ 桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌等；G- 球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌；螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體；放線菌?！練⒕攸c(diǎn)】1.對陽性菌作用強(qiáng) （細(xì)胞壁粘肽含量65-96% ，菌體內(nèi)壓 26-30 大氣壓）；對陰性菌作用弱（粘肽含量10% ）；2.對繁殖期細(xì)菌有殺菌作用，對靜止期細(xì)菌無作用；3.對人體細(xì)胞幾乎無毒?！究咕鷻C(jī)制】為繁殖期殺菌藥。（1 ）青霉素、頭孢菌素 PBPs 抑制粘肽合成酶抑制細(xì)胞壁合成 細(xì)胞壁缺損水分滲入胞漿內(nèi)菌體膨脹破裂死

5、亡。屬繁殖期殺菌藥。G- 桿菌，細(xì)胞壁外膜為脂蛋白，青霉素不能透過，故不敏感。(2) 觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性。【細(xì)菌耐藥性機(jī)制】(1) 細(xì)菌產(chǎn)生 - 內(nèi)酰胺酶 （青霉素酶），破壞青霉素內(nèi)酰胺環(huán)。(2) 耐藥菌使 靶位 PBPs 結(jié)構(gòu)改變 ，對青霉素的親和力降低。(3) 細(xì)胞膜通透性。（4）自溶酶缺乏?！九R床應(yīng)用】1.G + 球菌感染：（ 1）鏈球菌感染： 咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、 敗血癥、 心內(nèi)膜炎（草綠色鏈球菌） 、猩紅熱等常作首選藥。（ 2 ）肺炎球菌感染： 大葉性肺炎、中耳炎、急慢性氣管炎、膿胸等呼吸,.系統(tǒng)感染。（ 3 ）敏感葡萄球菌感染：癤、癰、膿腫、骨髓炎、敗血癥等（多已

6、耐藥）。2. G+ 桿菌感染 ：破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽等，但不能對抗外毒素，須合用抗毒素。3. G - 球菌感染： 腦膜炎（罕見耐藥）、淋病（多已耐藥） 。4. 螺旋體?。?梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱。5. 放線菌感染： 需大劑量，長療程。【不良反應(yīng)】1. 過敏反應(yīng) （2% ）：皮膚過敏（ 1-2% ）、血清病樣反應(yīng)（蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大）多見；過敏性休克，5-10/10萬，死亡率 10% 。表現(xiàn)：呼吸困難，循環(huán)衰竭， （面色蒼白、冷汗、發(fā)紺、 BP）；中樞癥狀（昏迷、驚厥、意識喪失） 。原因：青霉噻唑、青霉烯酸青霉噻唑蛋白、青霉烯酸蛋白。（ 1）過敏性休克預(yù)防措施： 詢問過敏史，有過敏史者禁用

7、； 皮試（初用、停藥24 小時(shí)以上、更換批號），陽性禁用； 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥； 避免局部使用和饑餓時(shí)注射；臨用時(shí)配制；注射后觀察 30 分鐘；備好搶救藥品， Ad 、糖皮質(zhì)激素、 H 1 受體阻斷劑。（ 2）過敏性休克搶救原則 ：立即皮下或肌注 1 腎上腺素 0.5-1ml ，嚴(yán)重者，稀釋后推注；人工呼吸、吸氧；必要時(shí)給呼吸興奮藥；必要時(shí)，加用氫化可的松和 H 1 受體阻斷藥；,.血壓持續(xù)不升者，應(yīng)用升血藥靜脈滴注間羥胺；必要時(shí)，氣管切開。2. 局部刺激：3. 青霉素腦病： 青霉素大劑量靜脈推注，引起腱反射增高，肌肉痙攣、抽搐、昏迷。4. 赫氏反應(yīng)： 青霉素用于治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可使癥狀

8、加劇的現(xiàn)象。表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等。（二）半合成青霉素：在中間體 6 氨基青霉烷酸（ 6-APA ）側(cè)鏈上加入不同基團(tuán)。A. 天然青霉素存在問題：抗菌譜窄；不耐酸，口服無效；不耐酶，易被水解；過敏反應(yīng)發(fā)生率高。B.半合成青霉素特點(diǎn)：分別具有耐酸、耐酶、廣譜；與青霉素間有交叉過敏反應(yīng)。C.常用半合成青霉素：耐酸青霉素；耐酶青霉素；廣譜青霉素；抗綠膿桿菌廣譜青霉素；抗 G- 菌青霉素。1. 耐酸青霉素：青霉素 V （苯氧甲青霉素）：耐酸，可口服；不耐酶；抗菌作用不及青霉素G,用于輕度感染。,.2. 耐酶青霉素：苯唑西林 （新青霉素）、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林耐酸，口

9、服吸收好；嚴(yán)重時(shí)可注射給藥。耐酶，對耐藥金葡菌有效；抗菌作用青霉素G；用于：耐藥金葡菌感染。3. 廣譜青霉素：氨芐西林 廣譜：抗 G+ 菌青霉素 G；抗 G- 菌較強(qiáng)；對綠膿桿菌無效。 耐酸，口服有效； 不耐酶； 主要用于：傷寒、副傷寒、尿路、呼吸道、膽道感染，腦膜炎、敗血癥等。阿莫西林抗菌相似氨芐，抗肺炎球菌、變形桿菌氨芐；耐酸，口服吸收率氨芐1-2 倍，主要用于：支氣管炎、肺炎治療及消化性潰瘍。4. 抗綠膿桿菌廣譜青霉素羧芐西林不耐酶、不耐酶。廣譜：相似氨芐，但抗綠膿桿菌強(qiáng)，主要用于：綠膿桿菌感染。單用易耐藥，常與慶大霉素配伍，不混同靜注其它抗綠膿桿菌藥物有 ：磺芐西林、替卡西林、阿洛西林

10、、哌拉西林、美洛西林。5. 抗 G- 菌青霉素：,.美西林主要抗 G- 菌，對大腸桿菌作用突出；對G+ 菌幾無作用。對 G- 菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；主要用于：尿路感染。二、頭孢菌素類【共同特點(diǎn) 】廣譜、殺菌；對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；過敏反應(yīng)少；抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制與青霉素相似?！境Ｓ盟幬铩?. 第一代： 頭孢噻吩（先）、頭孢噻啶（先）、頭孢氨芐（先）、頭孢唑啉（先）、頭孢拉啶、頭孢羥氨芐。2. 第二代： 頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛等。3. 第三代： 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮。4. 第四代： 頭孢吡污、頭孢吡羅?！靖鞔幬镒饔锰攸c(diǎn)】G+菌：一代二代三代；G- 菌：三代二代一代；耐酶性：三

11、代二代一代；腎毒性：一代二代三代；抗綠膿桿菌： 三、四大強(qiáng)；一、二代無效?！居猛尽康谝淮糜冢嚎顾幗鹌暇腥荆缓粑?、尿路感染、敗血癥；外科手術(shù)感染。第二代用于： 呼吸道、膽道、尿路、皮膚軟組織感染、敗血癥、腹膜炎。,.第三代用于： 尿路感染、危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、綠膿桿菌感染。第四代用于： 對第三代藥物產(chǎn)生抗藥性者?！静涣挤磻?yīng)】1. 過敏反應(yīng)： 與青霉素有交叉過敏。青霉素過敏者慎用。應(yīng)皮試。2. 腎損害： 一代腎毒性大，腎功能不良者禁用。3. 二重感染、 低凝血酶原血癥。三、其它 - 內(nèi)酰胺類1. 炭青霉烯類：亞胺培南 （亞氨硫霉素）抗菌譜廣，對酶穩(wěn)定；不耐酸，不能口服；易被“腎脫

12、氫肽酶”滅活，需與“腎脫氫肽酶”抑制劑西司他丁合用；用于：尿路、皮膚軟組織、呼吸道、婦產(chǎn)科感染、骨髓炎、腹腔炎。亞胺培南西司他丁復(fù)方制劑2. 頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑抗菌譜廣：對 G- 菌作用較強(qiáng)；對 G + 菌頭孢噻吩；對厭氧菌有效。對 G- 菌產(chǎn)生的 - 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。用于：下呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、軟組織感染。3 氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢抗菌譜廣，對G+ 、 G- 菌及厭氧菌作用強(qiáng)；對多種 - 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。用于：呼吸道、泌尿道、膽道、子宮感染及胸膜炎、腹膜炎、腦膜炎。,.4. 單環(huán)-內(nèi)酰胺類：氨曲南 對 G- 菌：包括綠膿桿菌作用強(qiáng)大；耐酶；與青霉素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。 用于：青霉素過敏者；作氨基苷類的代用品，用于下呼吸道、尿路感染、腦膜炎、敗血癥?！靖健?內(nèi)酰胺酶抑制劑：1 克拉維酸（棒酸）：抗菌譜廣、毒性低，抗菌活性低； 抑制 - 內(nèi)酰胺酶 ，與青霉素合用，增強(qiáng)抗菌作用，用于： 產(chǎn)- 內(nèi)酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌及腸球菌感染。2 、舒巴坦 （青霉烷砜） ：不可逆性抑制 - 內(nèi)酰胺酶 ，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸；與- 內(nèi)酰胺類抗生素合用。3 、三唑巴坦：不可逆性 抑制- 內(nèi)酰胺酶 ，抑酶作用優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦。小結(jié)：教學(xué)小結(jié)思考題或作業(yè)題,.教案末頁1.青霉素的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。2. 半合成青霉素的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。3. 頭孢菌素類的分類