第一節(jié)-FGF21與內(nèi)分泌代謝性疾病

1、第一節(jié) FGF21與內(nèi)分泌代謝性疾病人體內(nèi)分泌系統(tǒng)是由機(jī)體各內(nèi)分泌腺以及散布于全身的內(nèi)分泌細(xì)胞所構(gòu)成的信息傳遞系統(tǒng)，通過釋放具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)激素來調(diào)節(jié)靶細(xì)胞（或者靶組織、靶器官）活動的。內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)緊密聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動，從而維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。胰島素及胰高血糖素等激素類物質(zhì)，是一類用于調(diào)控機(jī)體物質(zhì)代謝和營養(yǎng)狀態(tài)能量平衡的因子。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）也具有激素類因子的作用特性，在機(jī)體中直接參與調(diào)節(jié)物質(zhì)和能量代謝。一、FGF21的蛋白特性及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）家族包括從FGF1到FGF23的22個成員所組成，

2、其中可分為7個亞家族，主要以自分泌或旁分泌等形式發(fā)揮作用。FGF19亞家族作為非典型的FGF亞家族成員之一，其中包括了FGF15/FGF19（FGF15和FGF19分別為鼠源和人源的結(jié)構(gòu)類似物）、FGF21和FGF23三個不同的成員，這些因子從靶細(xì)胞分泌表達(dá)，通過內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌的方式進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，并作用于不同的靶細(xì)胞或靶器官，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。FGF23在磷酸鹽的代謝中起到調(diào)節(jié)的作用，而FGF19和FGF21在碳水化合物及脂質(zhì)的代謝中扮演著重要的角色。人類FGF21由209個氨基酸所組成，其中N末端含有一個由28個氨基酸殘基組成的信號肽。人類FGF21基因坐落在19號染色體上，

3、由3個外顯子組成。FGF21主要在肝臟、脂肪和胰腺中表達(dá)1，此外，在骨骼肌、胸腺及內(nèi)皮細(xì)胞中也有所表達(dá)2-4。 FGF21基因在肝臟中的表達(dá)主要受到禁食和飽腹信號的影響。在禁食狀態(tài)下，通過激活過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR）和胰高血糖素刺激蛋白激酶（PKA）的作用來上調(diào)FGF21基因的表達(dá)；而葡萄糖作為一種飽腹的信號作用，也會通過激活碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）的作用來誘導(dǎo)肝臟中FGF21基因的表達(dá)5。在脂肪細(xì)胞中，PPAR和ChREBP在調(diào)節(jié)FGF21基因的表達(dá)有著重要的作用。傳統(tǒng)的FGFs通過結(jié)合細(xì)胞表面的絡(luò)氨酸激酶FGF受體（FGFRs）與肝素共結(jié)合后從而發(fā)揮其旁分泌的

4、生物學(xué)功能6。與傳統(tǒng)的FGF亞家族顯著不同，F(xiàn)GF19亞家族缺少肝素結(jié)合區(qū)域，且需要與klotho家族跨膜蛋白結(jié)合形成共同復(fù)合體從而激活FGFR的信號7。其中，-klotho為FGF21調(diào)節(jié)葡萄糖及脂質(zhì)代謝所必須8，研究發(fā)現(xiàn)：FGF21的N-末端和C-末端與其本身的生物活性密切相關(guān)，其C末端與一種叫-klotho的跨膜蛋白相結(jié)合后，其N-端再與FGF受體相結(jié)合，進(jìn)而形成穩(wěn)定FGF21/-klotho/FGFR復(fù)合體后，激活下游相關(guān)的分子信號，從而發(fā)揮其生物效應(yīng)9,10。近期的研究還證實(shí)，F(xiàn)GFR1c為FGF21的重要的首選受體，其中還包括FGFR1c、FGFR3c和FGFR48,9。組織中-k

5、lotho和FGFR亞型的特異性表達(dá)決定了FGF21在不同組織中功能的特異性。-klotho在幾種代謝活躍的組織中豐富存在，包括胰島、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）11。FGFRs外域包含3個免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域（D1至D3），當(dāng)-klotho或FGF21單獨(dú)作用下，F(xiàn)GFR1c抑制域（D1）將有效的抑制其與FGF受體D2-D3區(qū)域的結(jié)合。一旦FGF21結(jié)合上-klotho后，F(xiàn)GF21和-Klotho一起協(xié)同克服D1/連接區(qū)域的抑制作用從而結(jié)合D2-D3區(qū)域，最終導(dǎo)致受體的二聚化和激活12，如圖一所示。圖1：FGF21激活FGFR1c受體。近期的

6、研究證實(shí)FGFR1c為FGF21優(yōu)先激活的受體。此圖顯示了最新的FGFR1c受體激活的假設(shè)模型。（a）D1區(qū)域抑制了-klotho或FGF21與受體的D2-D3區(qū)域的結(jié)合。（b）FGF21與-klotho結(jié)合后逆轉(zhuǎn)了D1區(qū)域的抑制效應(yīng)。（c）FGF21/-klotho復(fù)合體結(jié)合到D2-D3區(qū)域，促使受體的二聚化和激活。FGF：成纖維細(xì)胞生長因子；PTK：絡(luò)氨酸蛋白激酶。 二、 FGF21的主要表達(dá)器官及代謝調(diào)控作用FGF21對葡萄糖及脂質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)作用受到了肝臟內(nèi)PPAR和脂肪內(nèi)PPAR的調(diào)控13-15，肝臟內(nèi)的FGF21由PPAR受體激活和葡萄糖的刺激所誘導(dǎo)分泌；相反的，飽腹?fàn)顟B(tài)下PPAR的

7、激活將促進(jìn)脂肪細(xì)胞而非肝臟中FGF21的表達(dá)。因此，脂肪細(xì)胞分泌的FGF21以一種自分泌的方式有效的形成了一個閉環(huán)結(jié)構(gòu)，從而放大PPAR的活性作用，而對全身性的FGF21的濃度不產(chǎn)生影響16，如圖二所示。圖2：FGF21在機(jī)體內(nèi)的調(diào)節(jié)及功能：FGF21在肝臟內(nèi)受到PPAR的調(diào)控，最新的研究顯示，高于生理濃度的游離脂肪酸（FFAs）是誘導(dǎo)FGF21合成和釋放所必須。FGF21的濃度升高可以用增加能量的產(chǎn)生（如葡萄糖異生）和利用（如增加FFAs的氧化、生酮作用和葡萄糖的攝?。?。相反的，脂肪細(xì)胞分泌的FGF21以自分泌的方式以擴(kuò)大PPAR的激活效應(yīng)，而對全身性的FGF21的濃度不產(chǎn)生影響。與PPAR

8、激動劑藥物類似，長期給與FGF21后對機(jī)體產(chǎn)生多種影響，包括提高胰島素敏感性（有益效應(yīng)）和減低骨質(zhì)的效應(yīng)（不良效應(yīng)）等。碳水化合物通過結(jié)合ChREB能夠誘導(dǎo)FGF21的生成，而與胰島素抵抗有關(guān)的人類疾病中都會上調(diào)機(jī)體FGF21的水平，這有可能與機(jī)體的高胰高血糖素、高FFAs水平以及胰島素敏感性下降相關(guān)。因此，F(xiàn)GF21的濃度上調(diào)可能是用于抵抗機(jī)體糖毒性和脂毒性的機(jī)制之一。CNS:中樞神經(jīng)系統(tǒng)；FGF：成纖維細(xì)胞生長因子；NAFLD:非酒精性脂肪肝；PPAR: 過氧化物酶體增殖物活化受體。（一） FGF21在脂肪組織的表達(dá)及調(diào)控FGF21的活性首先在3T3-L1脂肪細(xì)胞中通過高通量篩選方法被發(fā)現(xiàn)

9、的。研究發(fā)現(xiàn)，在鼠源及人源性的脂肪細(xì)胞中，F(xiàn)GF21能促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取17。當(dāng)FGF21與胰島素共同作用脂肪細(xì)胞時，F(xiàn)GF21對葡萄糖攝取的作用具有累加效應(yīng)，并與胰島素作用濃度呈劑量依賴性17。FGF21在脂肪組織中的表達(dá)受到PPAR受體及其激動劑的調(diào)控，這些激動劑包括一些脂肪酸和胰島素敏感的藥物：噻唑（TZDs）、羅格列酮和吡格列酮等。與胰島素相反的是，F(xiàn)GF21能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）4的囊泡異位至質(zhì)膜。 FGF21促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的生物功效與脂肪細(xì)胞中GLUT-1的上調(diào)表達(dá)直接相關(guān)17。當(dāng)FGF21與胰島素共同給藥至肥胖小鼠時，與單獨(dú)給與胰島素相比，其葡萄糖清

10、除率顯著升高，這些結(jié)果提示著FGF21與胰島素具有協(xié)同效應(yīng)，用于改善脂肪組織中胰島素敏感性和葡萄糖的攝取18。此外，F(xiàn)GF21還具有增加脂肪細(xì)胞中甘油三酯脂解的效應(yīng)。脂肪細(xì)胞分泌的FGF21最終在體內(nèi)以內(nèi)分泌作用的形式用于增強(qiáng)PPAR激活劑的作用，從而形成了一個緊密的閉環(huán)19。FGF21在脂肪組織中合成但不分泌，以自分泌的方式起作用，因此并不會影響到血液中FGF21的濃度。如圖二所示。（二） FGF21在肝臟中的表達(dá)及調(diào)控肝臟表達(dá)的FGF21具有內(nèi)分泌的作用，因此FGF21循環(huán)水平的升高對機(jī)體全身性系統(tǒng)有影響。饑餓狀態(tài)下FGF21的釋放受到游離脂肪酸（FFA）的調(diào)控，而飽食狀態(tài)下受到碳水化合物

11、的影響。FGF21的基因有一段PPAR反應(yīng)原件，受到FFA/PPAR/維甲酸X受體（RXR）復(fù)合體的激活調(diào)控13,20。此外，人肝臟中葡萄糖誘導(dǎo)的FGF21基因的表達(dá)還要通過激活ChREBP基因，最終發(fā)揮其特異的生物功能5。在禁食狀態(tài)下，F(xiàn)GF21基因在肝臟中的表達(dá)受到了PPAR的調(diào)控，PPAR與機(jī)體代謝性疾病緊密相關(guān)。在PPAR的作用下，脂肪酸可以作為內(nèi)源性信號配體，其誘導(dǎo)的酶的表達(dá)可用于促進(jìn)脂肪酸的氧化和生酮作用。外源性藥物作用后，如PPAR激動劑非諾貝特等可誘導(dǎo)肝臟內(nèi)FGF21的表達(dá)21。在PPAR基因敲除小鼠中，禁食引發(fā)的FGF21上調(diào)表達(dá)現(xiàn)象完全消除22，同時減少了該荷爾蒙因子對靜脈

12、中脂肪酸的灌注的影響23。因此，我們認(rèn)為，在禁食狀態(tài)下，F(xiàn)GF21會促進(jìn)脂肪酸的氧化和轉(zhuǎn)移其酮體的生成的。最近的研究還顯示，丁酸鈉，作為膳食纖維的產(chǎn)物，在小鼠體內(nèi)可以通過抑制組蛋白去乙酰酶（HDAC3）的產(chǎn)生從而誘導(dǎo)肝臟內(nèi)FGF21基因表達(dá)的上調(diào)24。HDAC3通過去除PPAR編碼基因的乙?；饔脕硪种芇PAR的表達(dá)，而抑制的HDAC3的活性則能導(dǎo)致PPAR的表達(dá)上調(diào)從而進(jìn)一步引起FGF21基因表達(dá)的增加。近期研究結(jié)果還顯示，在饑餓狀態(tài)下基因檢測結(jié)果證實(shí)FGF21基因的表達(dá)與活化轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）的刺激有關(guān)25，在瘦的小鼠中糖原異生會導(dǎo)致肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活蛋白PGC-1的產(chǎn)生26。FGF21的

13、一些代謝調(diào)節(jié)作用類似胰高血糖素，然而，F(xiàn)GF21卻不會導(dǎo)致肝糖分解的增加26。在飽腹?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)GF21還會以內(nèi)分泌的形式在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用。此外，高碳水化合物飲食導(dǎo)致肝臟中FGF21的表達(dá)和分泌釋放增加5，與白色脂肪中禁食-再喂食的形式一致，這些效應(yīng)分別由ChREBP在肝臟中介導(dǎo)和PPAR在脂肪中所介導(dǎo)19。脂肪攝取對FGF21所產(chǎn)生的影響正好相反，當(dāng)口服脂肪4小時后，F(xiàn)GF21含量顯著減少。與禁食或餐后血漿中FFA值相比，乳糜微粒和極低密度脂蛋白顆粒能夠更好的預(yù)測餐后FGF21的濃度29。這些結(jié)果提示著餐后FGF21濃度的調(diào)節(jié)可能與禁食狀態(tài)下FFAs的調(diào)節(jié)有所不同。（三） FGF21在胰島細(xì)胞

14、中的表達(dá)與調(diào)控FGF21作為內(nèi)分泌樣生長因子，除了在肝臟和脂肪中有所表達(dá)以外，最新的研究結(jié)果還顯示，F(xiàn)GF21顯著高表達(dá)于胰島組織中。同時，我們還發(fā)現(xiàn)，特別是在飽食狀況下，F(xiàn)GF21在成年小鼠胰腺組織的表達(dá)水平顯著高于其它組織（未發(fā)表）。此外，通過熒光免疫組化檢測（IHC）還證實(shí)，F(xiàn)GF21主要在小鼠的內(nèi)分泌腺表達(dá)，并與胰島素表達(dá)重疊（未發(fā)表），這說明胰島細(xì)胞至少也是FGF21表達(dá)的場所之一。早期的研究結(jié)果顯示，在大鼠的胰島細(xì)胞和INS-1E細(xì)胞中，F(xiàn)GF21可激活ERK1/2和Akt的信號通路30。在正常大鼠分離的胰島細(xì)胞中，F(xiàn)GF21還被證實(shí)可以誘導(dǎo)增加胰島素mRNA和蛋白的表達(dá)水平，卻不

15、增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素的釋放作用；FGF21處理胰島細(xì)胞和INS-1E細(xì)胞過程中，具有潛在的抑制糖毒性和細(xì)胞毒性誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，改善離體培養(yǎng)的胰島細(xì)胞功能，提高其存活率30。前期研究結(jié)果表明，胰腺組織也是FGF21表達(dá)的主要器官之一。我們認(rèn)為：胰腺產(chǎn)生的FGF21可能通過自分泌或旁分泌的方式，參與調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能特別是胰島素的分泌過程；此外，胰腺產(chǎn)生的FGF21也可能通過內(nèi)分泌作用方式，參與調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、提高胰島素敏感性，進(jìn)而發(fā)揮其物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)功能，如圖三所示。圖3：胰腺細(xì)胞產(chǎn)生的FGF21通過自分泌或者旁分泌的方式進(jìn)入體內(nèi)的血液循環(huán)，從而參與調(diào)節(jié)機(jī)體的物質(zhì)能量代謝過程。（四） FGF

16、21在棕色脂肪中的表達(dá)及調(diào)控作用 Elayne Hondares等人最近的研究顯示，機(jī)體在經(jīng)過熱激活后，棕色脂肪可能成為全身性的FGF21的主要來源，通過激活cAMP信號通路來上調(diào)FGF21基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控31。此外，在棕色脂肪細(xì)胞中，去甲腎上腺素還可以通過激活腎上腺素，cAMP所介導(dǎo)的信號途徑，進(jìn)一步激活蛋白酶A和p38 MAPK等信號通路來誘導(dǎo)FGF21的轉(zhuǎn)錄和釋放。FGF21基因啟動子與ATF2結(jié)合后介導(dǎo)了cAMP相關(guān)的FGF21轉(zhuǎn)錄基因的激活。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果還證實(shí)，大鼠暴露在冷的環(huán)境下會顯著增加棕色脂肪中FGF21的釋放，同時會減少全身性FGF21的半衰期，這些結(jié)果都提示了棕色脂肪是FGF

17、21轉(zhuǎn)錄調(diào)控、發(fā)揮其內(nèi)分泌作用的新的途徑，同時也說明了機(jī)體的熱激活誘導(dǎo)產(chǎn)生的FGF21可能是機(jī)體FGF21的一個新的來源31。（五） FGF21在大腦中的作用研究顯示，F(xiàn)GF21可通過血腦屏障與-klotho相結(jié)合后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用32，F(xiàn)GF21在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用可能與調(diào)節(jié)機(jī)體食物攝取和能量消耗有關(guān)。此外，F(xiàn)GF21增加了下丘腦的促進(jìn)食欲的激素神經(jīng)肽Y的產(chǎn)生和降低了食欲激素肽阿黑皮素原的生成32。 三、FGF21與代謝性疾病的之間的關(guān)系 （一）FGF21的動物實(shí)驗(yàn)研究及其潛在的應(yīng)用價值 最近的大量動物實(shí)驗(yàn)研究表明， FGF21是一個重要的調(diào)節(jié)糖脂代謝的激素，并在治療肥胖及糖尿病相關(guān)

18、疾病中有著廣泛的潛力。在ob/ob，db/db肥胖小鼠及肥胖的ZDF大鼠的口服葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)（OGTT）中，F(xiàn)GF21給藥能顯著降低血糖，甘油三酯，空腹胰島素和提高葡萄糖清除率的水平17。與胰島素多次給藥相比，F(xiàn)GF21給藥導(dǎo)致的有益效應(yīng)可以持續(xù)至少24小時。FGF21治療的動物實(shí)驗(yàn)及FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠都觀察到，F(xiàn)GF21具有明顯多于胰島素的優(yōu)勢，包括不論在空腹還是飽腹?fàn)顟B(tài)下都不會導(dǎo)致體重的減少以及無低血糖事件的發(fā)生，這些結(jié)果都提示著FGF21具有潛在的胰島素類似肽的作用。此外，糖尿病或正常野生型動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果都顯示，F(xiàn)GF21不會導(dǎo)致細(xì)胞的有絲分裂、低血糖或者體重增加的事件發(fā)生17。恒河猴（

19、獼猴）具有自發(fā)形成二型糖尿病，與人類糖尿病患者具有相類似的特征33-36，當(dāng)FGF21給與糖尿病猴子治療6周后，顯著降低了其空腹葡萄糖、果糖胺、甘油三酯、胰島素和胰高血糖素的水平37。與此同時，F(xiàn)GF21還能顯著改善脂蛋白代謝的紊亂狀況，包括降低低密度脂蛋白（LDL）；增高高密度脂蛋白（HDL），同時對機(jī)體內(nèi)一些心血管疾病危險(xiǎn)性的標(biāo)志性因子也有一定的改善作用。此外，PPAR激動劑 如格列酮類（TZDs）藥物 作為抗糖尿病方面具有很多的副作用，如增加體重和水腫等38，而FGF21引起的血糖值的降低和體重減少并不會產(chǎn)生體液潴留、低血糖和有絲分裂等副作用37。FGF21也被認(rèn)為具有抗肥胖的作用32，

20、在飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠和ob/ob小鼠中，F(xiàn)GF21治療2周后顯著降低了其20%的體重，此外，并未發(fā)現(xiàn)食物攝取的減少、營養(yǎng)不良和對身體活動影響有關(guān)的現(xiàn)象產(chǎn)生；FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出對高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加有抵抗作用17；FGF21治療糖尿病猴子中也出現(xiàn)了輕微但顯著的體重減少現(xiàn)象37；在DIO小鼠中，F(xiàn)GF21給藥后會增加氧氣消耗量及總的能量的消耗量32。此外，在肥胖的動物模型中，F(xiàn)GF21治療也會顯著增加禁食狀態(tài)下機(jī)體的體溫13，F(xiàn)GF21減少了肝臟脂肪變態(tài)的狀況、降低了呼吸熵（RQ）和增加了糞便脂肪含量，這些結(jié)果意示著機(jī)體的能量主要源于脂肪的氧化而非碳水化合物的分解產(chǎn)生32。FG

21、F21給藥后顯著增加了肝臟中SCD1基因的表達(dá)上調(diào)，其中SCD1基因缺失會小鼠是瘦的且減輕了肝臟中甘油三酯的水平39；在白色脂肪組織中（WAT），F(xiàn)GF21會誘導(dǎo)PGC1和UCP1的上調(diào)，這些因子在機(jī)體的能量代謝過程中都扮演者重要的角色40。此外，F(xiàn)GF21處理的動物中顯示出輕微的多食現(xiàn)象，這也可能是機(jī)體增加其能量消耗的一個重要的反饋?zhàn)饔?2。Xu等人還發(fā)現(xiàn)41，在DIO的小鼠中，F(xiàn)GF21具有潛在的抗肥胖的作用。FGF21表現(xiàn)出劑量依賴性地降低血糖、胰島素、膽固醇、甘油三酯、NEFA、-羥丁酸和瘦素的水平，降低的NEFA和酮體會進(jìn)一步增加機(jī)體的生酮作用和脂解反應(yīng)，而在人體內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)FGF2

22、1與酮體僅有微弱的相關(guān)性21。肝臟切片染色結(jié)果和生化分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21作用于DIO小鼠中能夠顯著降低肝臟和肌肉的甘油三酯和血清ALT/AST水平41，而FGF21作用后卻不會進(jìn)一步的增加由高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)，降低了細(xì)胞核SREBP1c及其靶基因的表達(dá)。FGF21作用兩天后顯著增加了機(jī)體的耗氧量、CO2產(chǎn)量、能量消耗和機(jī)體活動系數(shù)，DIO引起的嚙齒類動物中，其機(jī)體活動的減少一半原因可能是由于體重增加的緣故41。此外，棕色脂肪中UCP1和UCP2水平的增加提示這非運(yùn)動性的激活體溫，也可能對能量的消耗起到作用41。與早期的研究不同32，F(xiàn)GF21作用DIO小鼠后并不會引起呼

23、吸熵的改變，而在此研究中，F(xiàn)GF21作用與ob/ob小鼠7天后，肝臟葡糖糖輸出減少，心臟葡萄糖攝取增加42。FGF21作用于DIO小鼠中，提高了肝臟、脂肪組織、骨骼肌中胰島素的敏感性41，作用在骨骼肌和心臟中的有益的效應(yīng)可能與-klotho在這些組織中的低表達(dá)有間接的關(guān)系。在PPAR基因敲除小鼠中，F(xiàn)GF21可以部分的逆轉(zhuǎn)高酮血癥和高甘油三酯血癥13；在血脂異常的恒河猴中，F(xiàn)GF21與貝特類藥物一樣都具有降低低密度脂蛋白膽固醇、增加高密度脂蛋白膽固醇和改善胰島素敏感性的效應(yīng)37,43；此外，在嚙齒類動物中也發(fā)現(xiàn)，PPAR激動劑與FGF21一樣具有抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖和提高胰島素敏感性的作用32,

24、44。因此，F(xiàn)GF21在肝臟中作為PPAR直接作用的基因，可能與貝特類藥物一樣具有類似的治療作用。在ob/+和ob/ob小鼠高胰島素葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21慢性或者急性給藥后具有明顯的改善胰島素敏感性的作用42。急性給與FGF21作用在ob/+小鼠后減少了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生、增加了肝糖原的累積、減少了胰高血糖素和增加了葡萄糖清除率的效應(yīng)42。而長期慢性給與FGF21作用于ob/ob小鼠后減少了空腹葡萄糖、胰島素和NEFA的水平42。在ob/+和ob/ob小鼠中，急性或者慢性給與FGF21后胰島素敏感性改善的效應(yīng)大部分原因可認(rèn)為是FGF21作用在肝臟中，而對骨骼肌和脂肪組織中葡萄糖的

25、攝取并沒有產(chǎn)生改變，同時，在葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中FGF21作用在ob/ob小鼠中還會引起肝臟內(nèi)Akt的磷酸化42。在db/db小鼠中，慢性給與FGF21治療8周后其飽腹葡萄糖的水平會恢復(fù)至正常水平3，與此同時，胰腺組織中胰島細(xì)胞的數(shù)量和-胰島細(xì)胞的比例將會增加。FGF21能夠改善糖尿病動物中胰島細(xì)胞的存活率和功能，而不會導(dǎo)致胰島細(xì)胞的增殖3。在動物水平上，F(xiàn)GF21對細(xì)胞的保護(hù)作用有兩種假設(shè)：一種是FGF21降低了機(jī)體的血糖和甘油三酯水平從而反過來減少細(xì)胞的糖毒性作用，另一種假設(shè)為FGF21直接通過Akt通路減少細(xì)胞的凋亡作用。二型糖尿病病人胰島細(xì)胞功能丟失與其細(xì)胞加速凋亡有密切的關(guān)系45，因此，

26、用于保護(hù)細(xì)胞存活的方法對于二型糖尿病的治療是具有巨大的有利價值。（二） FGF21在相關(guān)疾病中的臨床表現(xiàn)及其生理特性人體循環(huán)水平的FGF21主要來源于肝臟、脂肪組織、骨骼肌和胸腺，然而，各組織對血清FGF21水平的影響還未知46-48。FGF21在正常人群中的水平在不同的研究中的結(jié)果有所差異，其中一份50個正常人群的結(jié)果顯示空腹血清中FGF21的平均濃度為468（295-520）pg/ml49；然而，另外一份來自于社區(qū)男女的研究結(jié)果顯示人體中FGF21的平均水平為225（126-370）pg/ml。另一方面，血清中FGF21的濃度在24小時內(nèi)顯示出約6-12倍不同的振蕩模式，大約平均每2.5小

27、時振蕩一次，但無晝夜節(jié)律的變化，提示著FGF21呈脈動式的方式進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)50；然而，最近的研究又顯示，F(xiàn)GF21在肥胖和瘦的人群中均存在晝夜節(jié)律現(xiàn)象51-53，并且認(rèn)為這種變化方式由游離脂肪酸所導(dǎo)致53。最后，F(xiàn)GF21在7天禁食的健康人群中顯著升高，這與長時禁食的動物中所導(dǎo)致的FGF21的濃度升高的結(jié)果一致51。1. FGF21與糖尿病的臨床研究最近的成年人的社區(qū)調(diào)查研究顯示，F(xiàn)GF21在人體循環(huán)濃度的升高與異常的葡萄糖代謝和胰島素抵抗有關(guān)49。在這種情況下，F(xiàn)GF21的濃度在葡萄糖耐受受損和二型糖尿?。―M2）等胰島素抵抗患者中顯著上升47,54-57，但是在一型糖尿病和成人隱匿性自

28、身免疫糖尿?。↙ADA）患者中卻顯著降低58。在人體內(nèi)，F(xiàn)GF21可以作為一種DM2患者獨(dú)立的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因子，且FGF21的升高獨(dú)立于DM2的病患時間59。此外，F(xiàn)GF21與胰島素抵抗的相關(guān)標(biāo)記蛋白獨(dú)立相關(guān)，與多囊卵巢綜合征和妊娠糖尿病患者的脂蛋白也高度相關(guān)60,61。在二型糖尿病患者中，F(xiàn)GF21與肌肉組織中胰島素的敏感性呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，同時也與肝臟胰島素敏感性指數(shù)、空腹血清葡萄糖、口服葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)中的2h血糖值、糖化血紅蛋白A1c存在密切的關(guān)系。這些結(jié)果說明，F(xiàn)GF21與肝臟及全身性的胰島素抵抗密切相關(guān)54,55,59,62。此外，胰島素刺激能顯著上調(diào)FGF21在人體骨骼肌中的表達(dá)，提示F

29、GF21可能是一種胰島素調(diào)節(jié)的肌肉細(xì)胞因子48。到目前為止，F(xiàn)GF21對胰島素的具體調(diào)節(jié)作用機(jī)制還未知。前期研究結(jié)果顯示，在正常人群中采用人工的方法造成高胰島素血癥也會上調(diào)其機(jī)體內(nèi)FGF21的水平63。然而，也有報(bào)道顯示FGF21在低胰島素血癥的狀態(tài)下會有所升高64，這些結(jié)果的差異性可能與機(jī)體胰島素完全缺失引起的FFAs的升高所導(dǎo)致的FGF21的分泌有關(guān)63。因此，我們認(rèn)為，機(jī)體FGF21與胰島素有關(guān)并受到多種共同因素的影響，包括肥胖、內(nèi)生循環(huán)FFAs和胰島素水平以及胰島素抵抗性等。FGF21可以直接促進(jìn)骨骼肌中葡萄糖的攝取，維護(hù)機(jī)體葡糖糖代謝平衡 62。另一方面，有相關(guān)的報(bào)告顯示，F(xiàn)GF21

30、能夠抑制脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)分解。這說明提示著FGF21具有抗脂解的效應(yīng)，可能為其提高人體胰島素敏感性的機(jī)制之一65。研究顯示56，F(xiàn)GF21與糖尿病患者中存在的慢性并發(fā)癥有一定的相關(guān)性，實(shí)際上，血清FGF21的水平與DM2患者中尿蛋白的排泄獨(dú)立相關(guān)，提示著循環(huán)水平的FGF21可能與糖尿病腎病有關(guān)。此外，在糖尿病伴有動脈硬化斑塊的患者血清FGF21的水平顯著高于那些沒有硬化斑塊的糖尿病患者57。在糖尿病患者的治療中，羅格列酮或者吡格列酮以及艾塞那肽用于正在使用二甲雙胍的DM2患者的治療66,67，同時還包括新發(fā)的DM2患者中使用米格列太和短期的持續(xù)的胰島素皮下灌注治療后68,69，血清循環(huán)水平的F

31、GF21濃度顯著下降，提示著FGF21的下調(diào)與胰島素敏感性的改善有關(guān)?；谏鲜龅挠^察結(jié)果我們得出：FGF21作為一種新型的荷爾蒙因子，在DM2患者中與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和其并發(fā)癥中有著重要的作用，可能作為一種代償機(jī)制用于提高人體胰島素敏感性，如圖四所示。圖4：人體中FGF21作為胰島素抵抗的代償反應(yīng)因子與機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的假設(shè)圖2. FGF21與肥胖的臨床研究 近期的研究報(bào)告顯示，人體FGF21基因表達(dá)受到空腹和飽腹的信號的調(diào)節(jié)，提示著人體內(nèi)FGF21的升高與機(jī)體營養(yǎng)危機(jī)有關(guān)，包括饑餓和過飽的狀態(tài)70。不論在兒童還是成人中，血清FGF21的水平在肥胖患者中都顯著升高，提示著FGF21與機(jī)體脂肪含

32、量有著緊密的聯(lián)系47,71-73。與正常腰圍的兒童相比，血清FGF21水平在肥胖兒童中顯著升高，同時，血清中FGF21與FFA水平還具有顯著的相關(guān)性71。與前期報(bào)道的結(jié)果一致，F(xiàn)FA被認(rèn)為是FGF21分泌的重要的生理刺激物63。盡管有大量的研究指出，在兒童群體，F(xiàn)GF21與機(jī)體指數(shù)（BMI）和WAT中的指示因子如瘦素等顯著相關(guān)71，然而，在成人中的研究結(jié)果卻不如此：高水平的FGF21與高肝臟脂肪、TG、胰島素、穩(wěn)態(tài)評估指數(shù)（HOMA）、OGTT血糖曲線下區(qū)域面積以及較低的高密度脂蛋白膽固醇緊密相關(guān)，與整體脂肪含量相關(guān)性較低74。因此，F(xiàn)GF21可以作為一種獨(dú)立的標(biāo)記因子用于評估肥胖患者的代謝紊

33、亂狀況72,74,75。此外，前期相關(guān)的報(bào)道表明，血清FGF21水平在NAFLD患者中顯著升高，且與肝內(nèi)甘油三酯水平呈正相關(guān)，提示著FGF21可以作為脂肪肝的獨(dú)立的預(yù)測因子之一73,76-78。人體中FGF21是否與體重減少有關(guān)還是一個有爭議的結(jié)果：一方面在短期內(nèi)（3周）攝入低卡路里食物（VLCD）導(dǎo)致的體重減少會顯著增加FGF21水平47，這個結(jié)果與小鼠動物體內(nèi)的結(jié)果一致，在禁食狀態(tài)下，通過激活PPAR上調(diào)FGF21的水平13,47，提示著在肥胖患者中VLCD引起的體重減少所導(dǎo)致的FGF21上調(diào)可能與改善機(jī)體的胰島素敏感性有關(guān)47。然而，另一方面有研究報(bào)道，在30名肥胖患者中，通過低卡路里飲食或者鍛煉的方式經(jīng)歷6個月減肥運(yùn)動所導(dǎo)致大概5kg的體重減少的人群中，機(jī)體FGF21的水平并沒有太大的變化79。另外，23名非糖尿病輕微肥胖的病人在接受減肥手術(shù)所導(dǎo)致的體重減少的過程中并不會影響血清中FGF21的水平80。相反，與正常體重的健康婦女相比，血漿FGF21的濃度在神經(jīng)性厭食（AN）患者中顯著降低。此外，不論是正常對照婦女還是AN患者，F(xiàn)GF21與血清中瘦素、脂連素和胰島素都顯著相關(guān)，在饑餓恢復(fù)后的兩個月時FGF21水平又顯著減少81。因此，不論在肥胖患者或較低體重的人群中，進(jìn)一步的關(guān)于機(jī)體FGF21循環(huán)水平的臨床研究