干細(xì)胞移植治療心力衰竭的研究進(jìn)展

1、干細(xì)胞移植治療心力衰竭的研究進(jìn)展04 級(jí)臨床一班90401115 劉洋90401113 李淵90401116 米悅90401114 林杰榮90401118 齊越心肌梗死有很高的發(fā)病率和死亡率。 目前心肌梗死的治療包括藥物治療、 介入治療、 外 科手術(shù)治療等。 這些治療能夠改善心肌缺血和心力衰竭的癥狀 , 使閉塞的血管再通 , 但要使病 損的心臟恢復(fù)功能 ,仍沒(méi)有有效的方法。 一般認(rèn)為成熟心肌細(xì)胞屬于終末分化細(xì)胞, 已喪失再生能力。盡管研究發(fā)現(xiàn) , 心肌中存在具有再生能力的心肌前體細(xì)胞 ( cardiac progenitor cells, CPCs) 在心梗后可發(fā)生分裂增殖 ,但 CPCs數(shù)量

2、有限 ,只能修復(fù)毛細(xì)血管閉塞后的亞臨 床病變 , 而不能完整地修復(fù)組織 , 不足以阻止心室重構(gòu)、心功能衰竭的發(fā)生 1 。心臟移植雖 能取代受損的心臟 ,但由于供者較難選擇 , 且費(fèi)用高 ,臨床很難推廣?；蛑委熆稍鰪?qiáng)心肌細(xì) 胞的收縮 ,但由于有功能的心肌細(xì)胞數(shù)目減少 , 使基因治療的作用受到限制。 保護(hù)和增加具有 收縮功能的有效心肌細(xì)胞是治療各種心肌損傷最為合理的途徑。 隨著人類對(duì)干細(xì)胞認(rèn)識(shí)的加 深,利用干細(xì)胞分化潛能再生心肌細(xì)胞 , 修復(fù)受損心肌組織 ,恢復(fù)心臟功能 , 已成為目前治療 心功能衰竭的一種新的策略。在心肌再生方面研究中, 干細(xì)胞移植和組織工程倍受關(guān)注。又由于成體肝細(xì)胞有定向分化

3、能力較強(qiáng),自體成體干細(xì)胞較易獲得 , 自體移植不存在免疫排斥問(wèn)題 ,不會(huì)引起倫理道德上的爭(zhēng)議等諸多優(yōu)點(diǎn),使成體干細(xì)胞移植成為研究的熱點(diǎn)。 本文就成體干細(xì)胞移植治療急性心肌梗死的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。1、干細(xì)胞的輸注途徑1.1 經(jīng)血管途徑尤其適用于新近發(fā)生的再灌注后的梗死心肌 , 此時(shí)各種化學(xué)趨化因子和細(xì)胞黏附分子表 達(dá)增加 , 有利于移植細(xì)胞的定植和存活。冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注 : 較為直接同時(shí)創(chuàng)傷較少 , 大部分臨床實(shí)驗(yàn)采用了該種方法 6 -8 ,13 -16,在球囊擴(kuò)張同時(shí)注入干細(xì)胞 , 最大限度地延長(zhǎng)干 細(xì)胞與梗死周?chē)h(huán)境接觸時(shí)間。 目前又有新型的介入設(shè)備問(wèn)世 , 是目前最常用的移植

4、方式但是這種移植方式需要高濃度細(xì)胞 , 而且必須在介入操作情況下才能完成 , 而且這種暫時(shí) 阻斷血流的技術(shù)能否增加干細(xì)胞停留尚不清楚。外周靜脈內(nèi)輸注: 經(jīng)靜脈途徑簡(jiǎn)單易行且能夠改善心功能 , 但干細(xì)胞可歸巢到非心臟組織導(dǎo)致移植效率低下, 因此影響了干細(xì)胞到達(dá)缺血區(qū)的數(shù)量而限制其臨床應(yīng)用。冠狀靜脈內(nèi)輸注: POZNAN研究采用TransAccess 系統(tǒng)在血管內(nèi)超聲的引導(dǎo)下經(jīng)冠狀靜脈竇進(jìn)行細(xì)胞移植 2 , 術(shù)后患者 NYHA心 功能改善 , 為細(xì)胞移植開(kāi)辟了新的途徑。1.2 經(jīng)心肌途徑 適用于有進(jìn)行性冠脈疾病和慢性缺血性心肌病的患者。該法可造成壞死心肌穿孔 , 故對(duì) 急性心肌梗死患者應(yīng)慎用。 心

5、外膜注射 : 直接將干細(xì)胞注射到心臟缺血的局部和周邊組織 是當(dāng)前研究中采用最多的一種細(xì)胞移植方式。 此法最為直接可靠 , 便于術(shù)后分化細(xì)胞的鑒定 , 多與冠脈旁路移植術(shù) (C A B G ) 同時(shí)進(jìn)行 3 ,因此對(duì)細(xì)胞移植的有效性很難加以評(píng)價(jià)。由于 該法需要開(kāi)胸，患者創(chuàng)傷較大 ,對(duì)某些心力衰竭晚期患者可能難以承受 , 而且有誘導(dǎo)心律失 常、引起細(xì)胞回漏等副作用難以單獨(dú)用于臨床治療。 心內(nèi)膜注射 : 應(yīng)用心臟自動(dòng)導(dǎo)航系統(tǒng) 可實(shí)現(xiàn)心內(nèi)膜心肌注射。 心臟自動(dòng)導(dǎo)航系統(tǒng)在細(xì)胞注射前能夠準(zhǔn)確判定存活、 缺血和梗死的 心肌范圍 , 從而準(zhǔn)確高效地將干細(xì)胞注入心肌。 但由于標(biāo)測(cè)導(dǎo)管較硬 , 操作時(shí)要輕柔 ,

6、采集每 個(gè)點(diǎn)時(shí)要待接觸平穩(wěn)后無(wú)明顯損傷電流時(shí)方可 , 所以需要的時(shí)間可能較長(zhǎng) ; 術(shù)中標(biāo)測(cè)導(dǎo)管 不斷地接觸左室心內(nèi)膜 , 會(huì)誘發(fā)室性心律失常 , 檢查的風(fēng)險(xiǎn)要高于超聲心 , 圖; 而且價(jià)格昂 貴, 不能重復(fù)使用。1.3 干細(xì)胞動(dòng)員循環(huán)血中干細(xì)胞數(shù)量增加并向損傷心肌歸巢 , 即存在干細(xì)胞自我動(dòng)員現(xiàn)象 ; 細(xì)胞因子 (粒 細(xì)胞集落刺激因子 (G -C S F ) 、S C F 等)也可使外周血干細(xì)胞數(shù)量明顯增加 , 自發(fā)向損傷 組織歸巢 , 從而達(dá)到修復(fù)受損心肌的目的。但該方法所動(dòng)員的干細(xì)胞歸巢到壞死心肌的數(shù)量 較前兩者少 , 其療效是否與上述兩種方法相當(dāng) , 尚有待于直接對(duì)比研究評(píng)價(jià)。2、心肌再

7、生中成體干細(xì)胞應(yīng)用的種類2.1 骨胳肌成肌細(xì)胞 (skeletal myoblasts)骨骼肌成肌細(xì)胞或稱骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞 , 動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)均證實(shí)成肌細(xì)胞移植能實(shí)現(xiàn)梗死 或缺血心肌的再生 , 但是這些衛(wèi)星細(xì)胞并不能實(shí)現(xiàn)真正意義的心肌細(xì)胞再生 , 而是轉(zhuǎn)變?yōu)?耐疲勞的慢收縮肌纖維 , 不能表達(dá)連接蛋白和鈣粘連素 , 不能與受體心臟中自身心肌細(xì)胞 實(shí)現(xiàn)電機(jī)械藕聯(lián) , 因此有致嚴(yán)重心律失常的危險(xiǎn)。但是 Smits 等4 的臨床試驗(yàn)顯示 , 骨骼肌 成肌細(xì)胞移植 , 并不引起嚴(yán)重心律失常發(fā)生。 Mensche5 認(rèn)為 , 心律失常可能是成肌細(xì)胞移 植的“ 潛在但是暫時(shí)” 的不良反應(yīng)。 由于目前的臨床實(shí)驗(yàn)

8、規(guī)模小 , 缺乏對(duì)照組 , 并不能區(qū) 分為這些心律失常與移植的成肌細(xì)胞引起還是這些病人心臟本身病灶引起 , 因?yàn)檫@些病人本 來(lái)就是易發(fā)生心律失常的高危病。2.2 造血干細(xì)胞（ hematopoietic stem cells,HSCs）2001 年, Jackson 等6 首次通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提出 HSCs可以用來(lái)進(jìn)行心肌再生 :細(xì)胞培養(yǎng)時(shí) 將表達(dá) CD34- , c-Kit+ 和Sca-1+的HSCs分離出來(lái)移植到致死量照射的小鼠體內(nèi) , 然后復(fù)制鼠 冠脈缺血再灌注損傷模型 ,2-4 周后發(fā)現(xiàn)移植入的 HSCs遷移到缺血心肌處， 分化成心肌細(xì)胞和 內(nèi)皮細(xì)胞，心肌功能得到修復(fù)。并且已證實(shí)HSCs對(duì)

9、梗死的心肌有再生作用 7： Orlic 等8 研究發(fā)現(xiàn)將來(lái)源于骨髓的 C-Kit+ /Lin- HSCs注入小鼠左心室心梗區(qū) （冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致 ） 周?chē)? 9d 后，移植細(xì)胞占梗死面積 68 % , 并形成了心肌細(xì)胞和血管組織 ,心臟功能有 33 %的改善。近期研究發(fā)現(xiàn) G-CSF可以活化心肌細(xì)胞中 Jak-Stat 路徑從而提高心肌梗死后存活率 , 表示 G-CSF對(duì) Jak-Stat 路徑活化作用具有治療心肌梗死的潛能 9 。這種治療措施因 G-CSF臨床應(yīng) 用的弱效性而限制了其臨床開(kāi)展。這些研究表明 HSCs的超越分化潛能。然而 Leora B. Balsam 等10 研究發(fā)現(xiàn)移植的

10、HSCs并 沒(méi)有獲得心肌表型， 而僅僅完成傳統(tǒng)的造血使命。 他們將分離出的 HSCs用綠色熒光蛋白 （GFP） 標(biāo)記，再注射到心肌缺血的老鼠體內(nèi)， 發(fā)現(xiàn) GFP+的細(xì)胞并沒(méi)有表達(dá)心肌細(xì)胞的特異性標(biāo)記物.對(duì)觀察到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的另一種解釋是細(xì)胞之間的融合。 干細(xì)胞呈現(xiàn)肌細(xì)胞特異性質(zhì)是因?yàn)樗?們與已存在的肌細(xì)胞相融合而不是分化成肌細(xì)胞 11 。目前干細(xì)胞的融合機(jī)制還在進(jìn)一步的研 究中。國(guó)內(nèi)，李占全等 12 觀察經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植自體外周血干細(xì)胞治療急性下壁心肌梗死的 療效與安全性。入選急性下壁心肌梗死患者 70 例, 其中干細(xì)胞移 植組 35 例。干細(xì)胞移植組在常規(guī)急性下壁心肌梗死治療基礎(chǔ)上加用粒細(xì)胞

11、集落刺激因子皮 下注射動(dòng)員自體骨髓干細(xì)胞 ,6 個(gè)月時(shí)干細(xì)胞移植組收縮末容積明顯減小 , 舒張末容積無(wú)顯著性變化 , 左室射血分?jǐn)?shù)顯著增高 , 左室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)明 顯減低 , 左室射血分?jǐn)?shù)增高與左室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)降低共同提示左室收縮功能明顯改善。2.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞( mesenchymal stem cells,MSCs )MSCs又稱骨髓基質(zhì)細(xì)胞 , 是一種在骨髓和外周血中分離出的多潛能前體細(xì)胞,體內(nèi)可以分化成各種中胚層類型細(xì)胞系 , 如內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等 , 在體外可以傳 15 50 代。Shinji 等13將MSC在s 體外經(jīng) 5-氮胞苷誘導(dǎo)后成功地將其分

12、化為心肌細(xì)胞注入大鼠心肌梗 死疤痕組織內(nèi) ,5周后,疤痕面積縮小 ,大鼠心功能改善。 盡管將 MSC注s 入缺血再灌注損傷的狗 后，心室功能得到增強(qiáng) 14 ，但將 MSCs通過(guò)冠脈注入健康的狗后誘發(fā)急性心肌缺血和亞急性心 肌微梗死 15 。此外未經(jīng)選擇的骨髓細(xì)胞移植入梗死心肌后引起顯著的心肌鈣化 16 。這可能 是由于 MSC可s 分化為骨、軟骨、脂肪和結(jié)締組織。國(guó)內(nèi)王建安等 17 、郭素萍等 18 、張智亮等 19 、黃榕翀等 20 建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上開(kāi) 展了以自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植治療原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者的隨機(jī)對(duì)照、 小 樣本臨床研究 , 初步認(rèn)為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以

13、降低患者血漿腦鈉肽水平 , 增加 6 分 鐘步行路程 , 改善心衰癥狀 , 并通過(guò)缺血心肌血運(yùn)改善、壞死心肌區(qū)有心肌細(xì)胞再生而改善 擴(kuò)張型心肌病的心功能。但是 MSC骨s 髓含量低 , 幾乎是 HSCs的1 /10 。需體外培養(yǎng)擴(kuò)增 ,由此 帶來(lái)了體外污染、 歸巢功能減低、 細(xì)胞體積大易致微栓等不良因素。 其臨床應(yīng)用的安全性仍 待進(jìn)一步觀察。2.4 骨髓單個(gè)核細(xì)胞 (bone marrow mononuclear cells,BM-MNCs)骨髓單個(gè)核細(xì)胞分離簡(jiǎn)便 , 不需要體外培養(yǎng)和擴(kuò)增 ,獲取細(xì)胞數(shù)目多 , 可提供多種組分 混合的具有多向分化潛能的原始細(xì)胞,并發(fā)揮自分泌功能 ;而且, 由骨

14、髓干細(xì)胞分化來(lái)的心肌細(xì)胞能和周?chē)拗骷?xì)胞形成有效的電-機(jī)械耦聯(lián) ,可彌補(bǔ)骨骼肌干細(xì)胞移植的缺點(diǎn) , 也有人認(rèn)為骨髓單個(gè)核細(xì)胞其細(xì)胞萬(wàn)分復(fù)雜 , 干細(xì)胞含量低 , 向心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的發(fā)生 率很低 (約萬(wàn)分之一 ) 。黃榕翀等 21采用隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性方法 , 入組 S T段抬高的急性下壁 心肌梗死患者 40 例,進(jìn)行骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植 , 并進(jìn)行 6 個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn) , 與對(duì)照組相比 骨髓細(xì)胞移植組左室射血分?jǐn)?shù)增加 ,且左室心肌血流灌注明顯改善。 同時(shí)對(duì) 14 例發(fā)病時(shí)間在 6 周內(nèi) 22 、 28 例發(fā)病時(shí)間超過(guò) 6 個(gè)月的前壁心肌梗死患者進(jìn)行同樣方法移植 23 ,發(fā)現(xiàn)在前 壁心

15、肌梗死恢復(fù)期經(jīng)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植可以顯著改善患者左室收縮功 能, 而對(duì)于發(fā)病時(shí)間超過(guò) 6 個(gè)月的前壁心肌梗死患者 , 擇期自體骨髓細(xì)胞移植僅有限地改善左室收縮功能。2.5 心臟前體細(xì)胞( cardiac stem cells )很多研究小組已經(jīng)證實(shí)了心臟前體細(xì)胞的存在 , 且具有復(fù)制和分化成心肌細(xì)胞的能力。 2003 年Beltrami 等24從小鼠心臟中分離出 Lin- 和c-kit- ( 一種干細(xì)胞相關(guān)抗原 )細(xì)胞, 實(shí) 驗(yàn)證明這些細(xì)胞可以分化成心肌細(xì)胞、 平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞 ;另外 ,另一種干細(xì)胞相關(guān)抗原 Sca-1+亞群也從鼠心臟中分離出來(lái) 25 。 Laugwitz

16、 等26 發(fā)現(xiàn)了心臟干細(xì)胞的另一個(gè)亞群 Isl1+ , 存在于新生鼠和人的心臟中 , Isl1+ 表達(dá)心臟轉(zhuǎn)錄因子 Nkx2、 5 和 GATA-4,但不表達(dá) Sca-1, CD31 或c-kit, 與新生鼠心肌細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí) , 30% Isl1+ 細(xì)胞分化成成熟心肌細(xì)胞 亞型 ,并表達(dá)心肌細(xì)胞標(biāo)志 ,也未出現(xiàn)細(xì)胞融合。2.6 內(nèi)皮祖細(xì)胞 (endothelial progenitor cells,EPCs)EPCs改善心功能作用機(jī)制主要與血管新生有關(guān)。心梗后EPCs釋放入血液 , 循環(huán)中的 EPCs可在缺血部位形成血管 27 。 Kawamoto等 28 將人 EPCs注射入鼠靜脈中 (

17、冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)31。扎術(shù)后 ) ,細(xì)胞聚集在梗死部位 , 并有新血管形成，梗死區(qū)域減小。有研究證明注射入梗死心 肌的 EPCs可以分化為有功能的心肌細(xì)胞 29 ；另外， 一些研究證明人類 EPCs在體外與鼠的心肌細(xì)胞一起培養(yǎng)可以分化為具有功能的心肌細(xì)胞然而， Gruh 等未發(fā)現(xiàn)人 EPCs與新生小鼠的心肌細(xì)胞一起培養(yǎng)有任何改變3、存在問(wèn)題及前景實(shí)驗(yàn)表明骨髓干細(xì)胞能表達(dá)心臟特異性標(biāo)記物 (如肌鈣蛋白 -1和connexin-43 分子 )，這 與心臟功能的改善密切相關(guān)； 外源性骨髓干細(xì)胞的植入， 可重塑心肌結(jié)構(gòu)， 改善心肌的收縮 功能和室壁的順應(yīng)性； 也有認(rèn)為植入的細(xì)胞可以通過(guò)自分泌或旁分泌

18、生長(zhǎng)因子， 促進(jìn)血管新 生，最終全面改善心臟功能。 林峰等的研究認(rèn)為骨髓細(xì)胞移植入梗死心肌后， 可通過(guò)分泌細(xì) 胞因子 bFGF、IGF-1 、TGF-1、IL-1 和 IL-8 對(duì)梗死心肌發(fā)揮積極作用。骨髓干細(xì)胞 移植 改善心肌梗死患者心功能的機(jī)制目前尚不明確。但有以下幾種可能：1、誘導(dǎo)移植細(xì)胞定向分化為具有心肌特征的細(xì)胞， 可與宿主細(xì)胞同步收縮從而改善心功能。 2 、移植細(xì)胞能給心 室壁提供一個(gè)強(qiáng)有力的構(gòu)架， 從而限制纖維化及壞死的擴(kuò)張。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示細(xì)胞移植后心臟 舒張末期容量減少，故認(rèn)為移植細(xì)胞可通過(guò)限制心肌過(guò)度修復(fù)來(lái)發(fā)揮作用。3、通過(guò)表達(dá)生長(zhǎng)因子和促血管生長(zhǎng)因子來(lái)發(fā)揮作用。4、抑制損傷

19、處心肌細(xì)胞凋亡。各種動(dòng)物試驗(yàn)及初期臨床研究都取得了可喜的成績(jī)。骨髓干細(xì)胞用于治療心血管疾病的研究正日益深入 , 但由于骨髓干細(xì)胞分化為心肌細(xì) 胞的具體機(jī)制仍然不是十分清楚 , 關(guān)于骨髓干細(xì)胞的橫向分化在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還存在很多爭(zhēng)議 , 甚至有人對(duì)成體干細(xì)胞的分化潛能提出了質(zhì)疑 , 有研究人員將骨髓干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞體 外培養(yǎng)時(shí)發(fā)生自發(fā)融合 , 而且自發(fā)融合的骨髓干細(xì)胞染色體為 4n或 6n, 并表達(dá)骨髓干細(xì)胞 和 胚胎干細(xì)胞雙重表型 , 而在將神經(jīng)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞體外一起培養(yǎng)時(shí)也發(fā)現(xiàn)了此種現(xiàn)象 , 他們認(rèn)為這是對(duì)組織干細(xì)胞可塑性的合理解釋 , 這種觀點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。 , 只有搞清楚 這些具體機(jī)

20、制才能徹底消除質(zhì)疑 , 并可以人為調(diào)控干細(xì)胞定向分化為需要的細(xì)胞 , 提高其 分化效率又避免過(guò)度增長(zhǎng) , 使干細(xì)胞移植治療更安全有效地應(yīng)用于臨床。心肌再生醫(yī)學(xué)做到真正安全有效地應(yīng)用到臨床 , 目前也存在很多需要解決的問(wèn)題 : (1) 選擇適合移植的干細(xì)胞種類 ; (2) 干細(xì)胞的提取、擴(kuò)增、純化、分化等技術(shù)問(wèn)題 , 即高數(shù)量高 純度的干細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題 ; (3) 干細(xì)胞移植方式和最佳時(shí)機(jī)的選擇，細(xì)胞的分化是一個(gè)非常復(fù) 雜的過(guò)程。首先 , 被誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)含有靶細(xì)胞相應(yīng)蛋白的沉默基因, 而且這些基因應(yīng)該能在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件下和 / 或某些轉(zhuǎn)錄因子的參與下被激活并合成相應(yīng)蛋白；其次, 只有當(dāng)這些合成的蛋

21、白整合到相應(yīng)亞單位或經(jīng)過(guò)翻譯后水平的修飾后 , 被誘導(dǎo)的細(xì)胞才能獲得相應(yīng)靶 細(xì)胞的功能 ; ( 4) 接受干細(xì)胞移植的病人適應(yīng)癥及療效評(píng)價(jià)體系的建立。另外，干細(xì)胞移植 后在人體內(nèi)分化為心肌細(xì)胞目前還沒(méi)有明確的證據(jù)，其分化調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步闡明， 遠(yuǎn)期療效及相關(guān)并發(fā)癥有待大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察。盡管還有很多問(wèn)題需要解決 , 但相信經(jīng)過(guò)努力 , 骨髓干細(xì)胞用于治療心血管疾病必將成為繼傳統(tǒng)藥物、介入、 手術(shù)等治療的一種全 新手段 , 為廣大患者帶來(lái)福音。參考文獻(xiàn)1 Beltrami A P,Urbanek K, Kajstura J,et al. Evidence that humancardia

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