慢性肺曲霉病的診治新進展

1、最新資料推薦慢性肺曲霉病的診治新進展慢性肺曲霉病的診治新進展 慢性肺曲霉?。?CPA）對非全身性 或輕度全身免疫抑制或因疾病造成肺部分結構喪失的患者造成了極 大的困擾。據(jù)報道， 肺曲霉病的臨床和影像學表現(xiàn)多種多樣。 需與單純的曲霉腫和過敏性支氣管肺曲霉病和重度免疫抑制患 者的侵襲性肺曲霉病相鑒別。CPA 常常需要長期的抗真菌治療， 必要時還需手術切除。 栓塞支氣管動脈能夠預防危及生命的大咯血。但是， 目 前尚缺乏治療 CPA 的有效療法。為此， 來自法國巴黎大學的 Cendrine Godet 教授等撰寫了一 篇綜述， 并發(fā)表在近期出版的 Respiration 雜志上。該綜述將會為讀者提供該

2、疾病的診斷和治療方面的最新進展。 引言 支氣管肺曲霉病是由吸入曲霉菌孢子所致， 以煙曲霉最 為常見。盡管其他的真菌感染也可引起類似的臨床和影像學改變。 其臨床特征很大程度上是由肺的完整性和機體在吸入真菌孢子 后產生的獲得性免疫反應所決定的。依據(jù)患者不同的免疫狀態(tài)， 這一疾病可被分為不同的臨床表 型：過敏性支氣管肺曲霉病 （ ABPA） 是因曲霉屬真菌在支氣管定植，1 / 22 哮喘和囊性纖維化患者肺部出現(xiàn)超敏反應從而引起 Th2 細胞免疫反 應所致； 急性侵襲性肺曲霉?。?IPA） 則常見于重度免疫抑制的患 者。與之相反的是， 慢性的曲霉菌感染所構成的衰弱綜合征則常見 于肺部結構性病變的患者。

3、（ 見圖 1 ）圖 1. 一 50 歲的 CPA。部分塌陷的左上肺葉中可見一個大空洞中被一典型的真菌球充 滿， 空洞內可見空氣新月 征。胸膜增厚， 余左肺出現(xiàn)變形。慢性肺曲霉?。?CPA） 發(fā)生于已有基礎肺部疾病的患者中， 尤 其是慢性阻塞性肺疾病（ COPD） 患者。與 IPA 不同的是， CPA 常見于無免疫抑制 （ 或輕微免疫抑制） 或因肺部疾病引起局部肺免疫抑制的患者。這一疾病的患病率和死亡率均高， 常需要長期的抗真菌治療， 抗真菌治療能夠改變疾病的預后。本文系統(tǒng)性地對 CPA 現(xiàn)有的分類、 診斷方法、 危險因素和治 療進行一綜述。診斷方法 CPA 的診斷標準包括患者的臨床特征、 胸部

4、 CT 掃 描和真菌學檢測， 如血清曲霉菌沉降素（ IgG ） 檢測或從呼吸道標 本分離出曲霉屬真菌（ 見表 1 ） 。但是， 逐條來看， 這些標準均非 CPA 的特異性診斷標準。 每條標準的表現(xiàn)既可見于肺癌或其他慢性呼吸道感染的患者，最新資料推薦如肺結核（ TB） 或非結核分支桿菌感染， 也可見于典型的的 CPA 患 者（ 見表 1 ） 。表 1.CPA 的診斷標準和定義 因此， 分離出霉菌屬真菌常為 呼吸道真菌定植的唯一證據(jù)， 尤其是用于診斷 CPA 的半乳甘露聚糖 （ GM） 抗原試驗（ 常用血清和呼吸道分泌物進行檢測） 特異性和 敏感性尚有待深入的研究。目 前有許多的輔助診斷方法用于疑

5、似 CPA 患者的診斷（ 見表 2） 。表 2.CPA 的診斷方法 危險因素的臨床評估 酗酒， 大量吸 煙， 糖尿病， 糖皮質激素治療， COPD 或營養(yǎng)不良， ICU 患 者， 肝硬化患者 胸片或 CT 檢查 1. 慢性肺部或全身癥狀， 包括至 少 1 項如下癥狀（ 病程至少 3 個月 ） ：體重減輕， 咳痰或咯血 2. 影像學發(fā)現(xiàn)進展性形成或原有的單一 或多個肺部空洞擴大， 有空洞壁， 可能有胸悶增厚 3. 血清曲霉菌 沉淀素檢測陽性， 或肺部或胸膜腔樣本中分離出曲霉菌屬真菌 4. 炎癥綜合征生物學指標升高， 如 C 反應蛋白， 血漿粘度， 紅細胞 沉降率 5. 排除其他能夠引起類似癥狀的

6、疾病 （ 支氣管肺癌， TB 和 非典型分枝桿菌感染） 6. 無明顯的免疫缺陷（ HIV 感染， 白血病 和慢性肉芽腫性疾?。?有助診斷的確立， 影像學表現(xiàn)可區(qū) 分單純和復雜性曲霉腫 血清學檢查 痰， 支氣管鏡檢查或支氣管鏡 檢查 +BAL 直接檢測和真菌培養(yǎng) BAL 檢測 GM（ 有待進一步研究3 / 22 證實） 活檢標本（ 經支氣管鏡或經皮經胸針吸活檢） 組織學 檢查或微生物學培養(yǎng) 可視胸腔鏡 血清 GM 檢測 （ 由于 CNPA 的半 侵襲特性， GM 檢測抗原時可呈陽性） 臨床檢測和 CPA 的潛在危 險因素 CPA 常發(fā)生于中年、 無免疫抑制的患者。該疾病病程緩慢， 為無痛性， 并

7、且可持續(xù)數(shù)年。 常見的臨床癥狀和體征包括發(fā)熱、 不適、 疲倦和體重減輕。 此外，患者還會出現(xiàn)非特異性的呼吸道癥狀， 如慢性咳嗽咳痰、 咯血。胸膜增厚和曲霉菌性膿胸會使得某些類型的 CPA 的病程變得復 雜。幾乎所有的病例的發(fā)生發(fā)展都是由已有的肺部疾病的病理改變 所引起的，這可以解釋為何該疾病會出現(xiàn)于殘存的支氣管肺組織中， 或胸膜腔中， 雖然后者較為少見。兩種最為常見， 且與 CPA 的聯(lián)系最為密切的疾病為 （ 1 ） TB 和 非典型分支桿菌感染； （ 2） COPD 和肺氣腫。近期的研究指出， 后者較前者更為常見， 表明 TB 的流行正 在減少。其他的疾病， 包括肺癌， III 期或 IV

8、期纖維化型肺結節(jié)病和 硅肺。已有的空洞常為促使 CPA 發(fā)展的唯一狀態(tài)。 在其他的情況下，大量的疾病，可被定義為輕微免疫抑制性的疾 病， 以嗜煙、 嗜酒糖尿病、 糖皮質激素治療或 TNF-a 抑制劑治療最新資料推薦為代表也可以促使 CPA 的發(fā)展。CPA 的典型表現(xiàn)為無血管侵犯， 最多會出現(xiàn)菌絲對空洞壁的中 度侵犯（ 與存在免疫抑制的患者的侵犯形式恰好相反） ， 轉移和 慢性型肉芽反應的發(fā)生率低。CT 掃描在 CPA 診斷中的作用 影像學特征為肺部因接觸曲霉 屬真菌而產生的肺部免疫 / 炎癥反應， 引起已有的結構性肺實質病 變而出現(xiàn)的多種影像學改變， 而非真菌直接侵犯所致。Yousem 等報道

9、了 3 種病理學改變類型： 壞死性肉芽腫性肺炎， 肉芽腫性支氣管擴張性空洞伴肺實質侵 犯， 和支氣管中心性肉芽腫病。這些組織病理學描述表明其影像學表現(xiàn)的多樣性。最初是采用胸部 X 線改變對 CPA 進行描述。CT 能夠為疾病的特征、 分布和特征的細化提供有用的信息。 這些表現(xiàn)并不具有特異性， TB 、 放線菌病和肺癌患者也可出現(xiàn) 類似的表現(xiàn)。盡管如此， 在適當?shù)呐R床診療條件下， 這些檢測結果也可提示 CPA 的診斷。最常見的表現(xiàn)應為單側或雙側肺實變， 常伴有 1 個或多個含氣 空腔。近 50% 的病例的肺部空洞中出現(xiàn)典型的曲菌球（ 見圖 1 ） 。 空洞壁和胸膜增厚； 這些特征有助于將 CPA

10、 和單純的曲霉腫相5 / 22 鑒別。曲霉腫是在已有的薄壁空洞中形成的。其他的特征包括不同程度的實性病變， 或磨玻璃樣變， 多出現(xiàn) 于空洞周圍?？梢姴煌笮〉姆尾拷Y節(jié)， 時而可見典型的樹芽征， 表明擴 張的細支氣管中充滿分泌物， 并出現(xiàn)炎性改變（ 見圖 1 ） 這些特 征常為單側且不對稱出現(xiàn)， 主要 存在于肺部或出現(xiàn)空腔的肺組織。肺上葉常常受累， 常出現(xiàn)塌陷， 病情可以變得十分嚴重。 其他的特征常與已有的肺部疾病相關， 如 TB， 結節(jié)病或 COPD。但是， 肺纖維化、 肺扭轉、 牽拉性支氣管擴張和肺實質瘢痕 形成的特征性表現(xiàn)均與一特殊的疾病形式 （ 即 CFPA） ， 的發(fā)展有 關（ 見圖

11、2 ） 。在臨床 - 影像學分類中， Denning 等對對多種影像學特征類型 及其演變進行了描述。圖 2. 長期采用糖皮質激素治療的 COPD 患者繼發(fā) CPA。 雙肺實變區(qū)域可見多個空腔。結節(jié)部位可見小的氣體新月 征， 可見肺氣腫進一步加重。 真菌學和免疫學方法診斷 CPA 痰標本可提示曲霉菌的存在， 但 50% 的病例會出現(xiàn)陰性結果。直接在支氣管標本內檢測到真菌菌絲，則提示 CPA 而非真菌定 植。支氣管肺泡灌洗液 （ BAL） 檢測在大多數(shù)病例中的敏感性為最新資料推薦50%， 盡管感染和定植常常很難區(qū)分。定植的影像學改變不同于 CPA 的影像學改變。Ohba 等的研究發(fā)現(xiàn)， 67.4%

12、 的患者存在曲霉菌定植， 但僅有 32.6% 的患者被確診為 CPA。診斷 CPA 的應用價值進行比較。理論上， BAL 應該能夠 更有效的檢測到曲霉菌的存在， 但結 果卻是血清檢測 GM 抗原常呈陽性。曲霉腫患者中， 血清和 BAL 檢測 GM 抗原的敏感性分別為 38% 和 92%。Kono 等的研究表明， CPA 患者的支氣管刷檢標本檢測 GM 抗原 的敏感性為 85.7% ，較血清檢測 （ 敏感性為 14.3%）更為敏感，但 二者特異性相近 （ 76.3% vs 78.9% ） 。血清沉降素試驗檢測曲霉菌抗體（ IgG） 是診斷 CPA 的最有效 的方法， 只要陽性 （ 與疑似的臨床和

13、影像學表現(xiàn)相聯(lián)系） 就足以診 斷 CPA。當血清曲霉菌沉降素檢測陽性， 則不再需要直接分離或培養(yǎng)出 曲霉菌來輔助診斷了。因此， 新的抗 A IgG 酶免疫檢測（ EIA） 是檢測 CPA 患者曲 霉菌抗體的有效手段。Kitasato 等報道， A. EIA 檢測 CPA 的敏感性高于 Platelia 曲霉菌 EIA 。7 / 22然而， Platelia 曲霉菌 EIA 檢測時， 若患者為肺放線菌病， 則 會出現(xiàn)假陽性反應。與其他的檢測方法類似，但是假陰性結果可能由血清學檢測陰 性的患者接受糖皮質激素治療或因為感染了煙曲霉以外的其他菌屬 所致。需排除其他診斷 CPA 為一排他性診斷， 確診往

14、往需要排除癥 狀類似或能夠引起 CPA 的感染性肺部疾病（ 如結核、 非結核性分 枝桿菌感染、 組織胞漿菌病和球孢子菌?。?和非感染性肺部疾病 （ 肺 癌、 類風濕性關節(jié)炎和結節(jié)?。?。此外， 近期的研究表明， CPA 患者可能同時患有或繼發(fā)上述慢 性感染性疾病。與之一致的是， 由于缺乏絕對的診斷標準， 在考慮 CPA 治療 前， 有必要在觀察期進行多次痰細菌學和血清學檢查、 纖維支氣管 鏡檢查、 和重復行胸部 CT 掃描來排除肺癌或其他相關的感染性疾 病。CPA 的分類 因臨床、 影像學和病理生理學的不同， CPA 具 有其獨特的分類。所有的類型均可表現(xiàn)為體重減輕、 疲乏和慢性咳嗽， 時有胸

15、痛 和咯血； 這些癥狀均指向常見的曲霉菌屬感染（ 見表 1 ） 。曲霉腫為 CPA 的一種類型， 曲霉菌屬定植于已有的空洞之中。依據(jù)影像學的改變， 可將曲霉腫劃分為單純型和復雜型兩種亞最新資料推薦后者現(xiàn)已被更名為慢性空洞型肺曲霉病（ CCPA） 。Denning 等人將有全身癥狀的 CPA 劃分為慢性壞死性肺曲霉 病 （ CNPA）， CCPA和 CFPA。因在臨床上難以對這些亞型進行區(qū)分， 我們將單純的曲霉腫， CCPA和 CFPA 統(tǒng)稱為 CPA， 而 CNPA 則被認為是 IPA 的亞急性表 現(xiàn)。單純曲霉腫是由曲霉菌屬引起的， 以煙曲霉最常見， 其他的 菌種如黃曲霉，黑曲霉和土曲霉也可致

16、病。瘢痕肺和已有的肺部空洞均可出現(xiàn)曲霉屬真菌定植， 這一現(xiàn)象可 能是由既往感染引起的， 以 TB 最為常見?；颊叱o癥狀， 但也可出現(xiàn)輕至重度不等的咯血。CCPA（ 以往稱為復雜性曲霉腫 ） 為多個空洞形成或增大或已有 空洞增大；部分空洞含有曲霉球。肺部和全身癥狀提示肉芽腫性反應和組織壞死， 這些病理變化 會對肺部結構造成破壞， 外周肺實質壞死， 進而導致空洞形成 （ 詳 見 CT 掃描在 CPA 診斷中的作用一段） 。CCPA 的發(fā)展緩慢， 可持續(xù)數(shù)月 ， 即使手術切除后也易出現(xiàn) 復發(fā)。若不進行治療， 隨著時間的推移， 這些空洞會逐漸變大、 融 合， 會出現(xiàn)曲霉球， 也可能原有的曲菌球消失。

17、若此時仍不治療曲霉菌病， 肺部形成慢性瘢痕和肺纖維化范9 / 22 圍擴大， CCPA 最終出現(xiàn)纖維化， 就變?yōu)?CFPA， 此時才進行治療 并不能使病情得到改善。當肺部空洞擴大， CCPA 進展為 CNPA， 常見于免疫功能受損 的患者， 如使用低免疫抑制劑量糖皮質激素的患者、 糖尿病患者或 肝硬化患者（ 圖 3 ） 。圖 3. 依據(jù)宿主免疫狀態(tài)的支氣管肺曲霉菌感染的解剖學和 臨床變化。HSP= 高敏性肺炎 CNPA 為已有的單個肺部空洞出現(xiàn)進展性增 大， 常為薄壁空洞， 病情即可進展緩慢（ 持續(xù)數(shù)月 ） ， 也可在 數(shù)周內進展迅速（ 亞急性） 。這一壞死性病變最初被認為是慢性感染和侵襲性肺

18、曲霉病之間 的中間狀態(tài)；盡管這些疾病均有相似的影像學和臨床表現(xiàn)， 但仍認 為壞死性亞急性 IPA 為一獨立的疾病。一個全新的， 簡化的分類系統(tǒng)將所有的肺曲霉菌屬感染包括在 內， 共分為以下 3 種疾病：（ 1 ） 單純性曲霉腫， （ 2 ） CCPA， 為有癥狀的復雜性曲 霉腫或 進展緩慢的 CNPA（ 時長 3 個月 ， 見于既往有支氣管肺 疾病的患者， 伴肺部空洞， 空洞內有 / 無曲菌球， 和（ 3 ）亞急 性 IPA（CNPA 快速進展， 時長 3 個月 ） 。但是尚需要大樣本量的臨床和影像學特征的研究讓我們能夠了 解曲霉菌屬感染的預后。CPA: 現(xiàn)有的治療手段 目 前的治療目 標為根

19、除曲霉菌病或，最新資料推薦更多的是， 緩解病情。單純性曲霉腫不一定需要治療， 10% 的患者的病情可自然緩解， 25% 的患者的臨床癥狀和影像學表現(xiàn)穩(wěn)定。但是對特定患者可行手術切除（ 需謹慎行風險評估） 。 單純性曲霉腫不需要口服的全身性抗真菌治療。有研究表明， 全身應用伊曲康唑并不改善肺曲霉腫患者的免疫 或臨床癥狀。血液中為發(fā)現(xiàn)病變的患者不能從該治療中獲益。但是， 靜脈應用伊曲康唑會出現(xiàn)遲發(fā)反應， 表明抗真菌治療長 期的療效較好。病程過長或頻繁咯血的患者在抗真菌治療的同時還需要手術治 療，但尚無研究表明這種治療方法能夠改善患者最后 10 年的患病率 和死亡率。因此不推薦用于高?；颊叩欠裥枰?/p>

20、手術治療則應但能夠接受血管內治療，這種治療方法還是有一定的危害性，的治療。CPA 患者常需要長期的抗真菌治療， 因人而異。肺功能差的患者常無法承受手術之苦， 如在出現(xiàn)危及生命的大咯血時， 行支氣管動脈栓塞（ BAE） ， 和 全身抗真菌治療。但是， 由于現(xiàn)有研究中方法學的欠缺， CCPA 和 CNPA 尚無規(guī)11 / 22范的治療策略目 前推薦對 CCPA 和 CNPA 患者采用長期或終身的全身性抗真 菌治療。應對所有患者的基礎疾病進行治療， 減少糖皮質激素用量， 提供營養(yǎng)支持和進行呼吸康復治療。影響治療方案選擇的因素很多， 選擇治療方案應因人而異。CPA 的手術治療 依照近期頒布的 IDSA

21、 指南， 低手術風險的 患者在接受手術治療后能夠永久治愈， 且能避免咯血和局部空洞增 大， 從而提高生存率?？赡艿氖中g方法包括肺葉切除、 肺切除、 非常規(guī)切除、 空洞 切開術、 胸廓造口術。手術治療對肺功能較好的和存在局部肺疾病患者的治療效果好。有基礎疾病的、 呼吸功能受損的、 整體健康狀況較差和老年 的患者的術后并發(fā)癥和死亡風險均高， 但尚無隨機臨床試驗來證實 這一說法。Chen 等的研究表明， 當患者從手術治療中的獲益大于所承擔的 風險， 且能承受手術費用時， 應考慮手術治療。Farid 等的一項納入了 30 例接受手術治療的 CPA 患者（ 12 例為單純性曲霉腫， 18 例為 CCPA

22、） 的研究表明， 手術治療能夠 帶來較好的療效， 且發(fā)病率尚可接受。術中和術后 30 天內的死亡率為零。主要的術后并發(fā)癥為長時間的空氣滲漏（23%） 、 肺膿腫最新資料推薦（ 20%） 、 需要氣管切開 / 再插管的呼吸衰竭（ 13%） 。8 例患者（ 29%） 出現(xiàn) CCPA 復發(fā)，其中大部分入組時為 CCPA 患者（ 75%） 。全身性抗真菌治療 CPA 目 前， 全身應用抗真菌治療為 CPA 治療的基石， 對未接受手術治療的患者而言更是如此。近期一項隨機對照研究表明伊曲康唑治療的療效優(yōu)于常規(guī)的輔 助療法。另兩項研究表明， 采用伊曲康唑治療后， CPA 患者的生活 質量得到改善。多種抗真菌

23、藥物中， 三唑類抗真菌藥物幾乎對所有類型的 CPA 均有較好的療效?；颊咻^能夠耐受三唑類抗真菌藥物的副作用。若需長期使用（ 如康復期間用藥） ， 則首選口服用藥。 因 CPA 常為一慢性或亞急性過程， 大多數(shù)患者并不需要靜脈 用藥。靜脈用藥常需要患者住院治療， 從而帶來較高的治療費用。近期一項前瞻性隨機研究表明， 靜脈應用米卡芬凈的療效并不 優(yōu)于伏立康唑。伏立康唑既可口服也可靜脈應用， 其中口服更利于吸收。 靜脈抗真菌治療：兩性霉素 B 和棘白菌素類 有研究認為， 靜脈注射兩性霉素 B13 / 22 治療 CPA 的有效率為 80%。但是，這一療效的維持期短， 18 例患者中的 7 例患者出現(xiàn)

24、了 嚴重的毒性反應。其他的研究也發(fā)現(xiàn)兩性霉素 B 具有多種毒性， 長期治療的療效 不甚理想。盡管兩性霉素脂質復合物的安全性得到了改善， 但尚無證據(jù)證 明其療效有所增強。米卡芬凈為棘白菌素類抗真菌藥， 因其的安全性得到改善， 被 認為是伏立康唑的替代藥物。一項在日 本進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)， IV 注射米卡芬凈和伏立 康唑的效力分別為 60% 和 53.2%。但是在使用兩周后和治療結束時， 兩者的效力并無差別。 米卡芬凈的不良反應較少。進一步的研究表明， 接受米卡芬凈治療的患者中， 15.8% 出 現(xiàn)不良反應，以肝功能異常最為常見。但該研究僅為一個小樣本量的非隨機的觀察性研究， 尚需研究 來對米卡

25、芬凈和伏立康唑的用藥安全性進行比較。棘白菌素類藥物的缺陷為僅能靜脈用藥， 這一缺點使得該藥物 的長期使用變得困難?？诜饺蝾悾阂燎颠?， 伏立康唑和泊沙康唑 CCPA 和 CNPA 的患者更適 合采用口服的三唑類藥物行抗真菌治療。最新資料推薦此類藥物能夠改善癥狀，防止肺部結構遭受進一步的破壞和肺纖 維化的發(fā)展。CPA 患者常需要長期的治療， CCPA 患者更是如此， 因其存在局 部的免疫缺陷， 若停用伊曲康唑， 則易出現(xiàn)復發(fā)。一項納入了 23 例接受靜脈和口服抗真菌治療的 CNPA 患者的 研究表明，長期治療的有效率高于短期治療（ 53.3% vs 25% ） 。伊曲康唑 伊曲康唑在 CPA

26、 患者中應用的療效不一。一項開放標簽、 多中心的研究表明， 93%（ 13/14 ） 的 CNPA 患 者對每日 使用 200-400mg 的伊曲康唑治療反應良好； 其中 3 例患 者（ 3/13 ） 出現(xiàn)復發(fā)。Agrwal 等開展的一項對照研究表明， 伊曲康唑治療的整體有 效率高于對照組（ 76.5% vs 35.7% ） ， 且臨床癥狀和影像學改善 的比例也是伊曲康唑組高于對照組。接受伊曲康唑治療的患者的完全有效率和部分有效率均高于兩 性霉素 B ， 表明伊曲康唑具有多種藥物作用， 近期的研究發(fā)現(xiàn)， 長 期用藥會引起煙曲霉菌耐藥。有研究證實， 療程越長， 最小抑菌濃度（ MIC） 越高。此

27、外， 伊曲康唑可引起心室和胃腸道功能不全以及具有多種生 物利用度。伏立康唑 伏立康唑的結構不同于伊曲康唑， 從而具有不同的 特性， 包括抗菌譜更廣，涵蓋少見的真菌菌種，不同的藥代動力學15 / 22 特性、 不同的藥物相互作用和不良反應。因此為可用于伊曲康唑治療無效或不耐受伊曲康唑治療患者的替 代治療藥物。伏立康唑表現(xiàn)出的抗煙曲霉的活性已經被證實能夠有效治療免疫抑制和免疫活性正常患者的肺部和播散性曲霉病， 且 MIC 濃度 與兩性霉素 B 和伊曲康唑類似。因此， 伏立康唑即可為治療 CPA 的一線藥物， 也可作為急救 藥物。近期一項前瞻性、 開放標簽的多中心研究表明， 采用伏立康唑每日 2 次

28、（ 200mg） 治療 CPA 患者 6 個月 后， 出現(xiàn)影像學 完全改善和部分改善的患者比例 50%， 真菌學檢測結果的改善了達 到了 32%（ 而較早前的研究中該比例為 80%） 。該研究發(fā)現(xiàn)，治療 3 個月 和 6 個月 的療效差異并不顯著29% vs 32% )該研究同時發(fā)現(xiàn)，伏立康唑治療 CNPA 患者的療效優(yōu)于 CCPA 患者， 在治療結束時，兩組的治療成功率分別為（ 58% vs 32%） 。這一結果得到了Camuset 等人的證實。這一差異的原因可能為 CNPA 患者的曲霉菌感染出現(xiàn)在肺實質中， 而 CCPA 的感染則出現(xiàn)在由纖維組織包裹的空洞中， 無法達到 有效的抑菌濃度。但

29、是， 另一項研究表明， 64% 的 CCPA 患者對為期 3 月 的伏 立康唑治療反應良好（ 炎癥標記物水平下降） 。最新資料推薦最常見的不良事件為視力模糊、 胃腸功能紊亂和肝毒性。 肝毒性使得伏立康唑的應用受到限制， 用藥期間應定期行肝功 能檢測。藥物的光毒性和可能的致癌作用（ 鱗狀細胞癌） 均已見報道。 應對出現(xiàn)光毒性的患者停止用藥， 并定期行皮膚病相關檢測。泊沙康唑 伊曲康唑和伏立康唑治療 CPA 會引起曲霉菌耐藥和 藥物相關毒性，促進了替代藥物的研發(fā)。泊沙康唑 400mg， 每日 兩次治療 79 例 CPA 患者， 61% 的 患者在第 6 個月 和第 12 個月 的有效率分別為 61

30、% 和 46%， 與 伊曲康唑和伏立康唑的有效率類似。泊沙康唑治療分離物中泊沙康唑 MIC8mg 的患者無效。50% 的預計采用伊曲康唑治療無效（ 分離物中 MIC8mg） 的患 者對泊沙康唑的治療反應還正在觀察之中。15% 的患者出現(xiàn)不良反應， 以惡心最為常見。新型的藥物為治療的最佳選擇？ 1988-2019 年間， 多項研究 均表明全身應用抗真菌藥物治療 CPA 能夠改善患者的臨床癥狀和達 到最佳療效。盡管已有研究對全身性抗真菌治療的療效進行評估， 但由于回 顧性研究中包括了小部分背景差異巨大的患者， 因此仍難于比較治 療的有效率。這些研究的研究終點定義不清， 不同研究的 CPA 存在差異

31、。17 / 22Jain 等開展的一項有關伏立康唑治療的研究將病情無變化定義 為治療失敗。該研究的結果與其他伊曲康唑相關研究正好相反。 最新的指南指出， CPA 的治療基礎就是使用一種三唑類藥物進 行長期治療。但是尚需更多的具有更高統(tǒng)計學效力的前瞻性研究對此進行驗 證，這些研究必須為比較性研究， 有明確的治療方案和治療時長。目 前 IDSA 指南認為， 選擇伊曲康唑、 伏立康唑和泊沙康唑 進行抗真菌治療療效較好， 且風險較小。血管內和其他干預（ 使用器械治療） 大部分的 CPA 患者都 會出現(xiàn)咯血?？┭獮榍鼓[患者和復雜性曲霉腫 /CPA 患者的死因之一， 26% 的患者死于咯血。曲霉菌感染引

32、起的咯血可能的原因之一為真菌球和空洞壁血管 間的機械性摩擦。但是， 咯血的主要機制仍為 CPA 患者出現(xiàn)支氣管動脈血管 增生， 盡管在少數(shù)病例中出現(xiàn)肺動脈受累。咯血的嚴重程度則視基礎疾病而定， 由于咯血的死亡率高， 因 此需要對患者積極進行治療。BAE 能夠阻斷向出血部位供血的血管。有證據(jù)表明， BAE 能夠在 24 小時內， 中度控制 91.6% 的曲 霉腫患者的咯血。最新資料推薦這一結論得到了 Uflacker 等的證實， 表明 BAE 為 CPA 的有 效治療手段， 但是， 咯血常會復發(fā)， 這可能與僅對部分血管進行 栓塞、 CPA 進展和彌漫性的肺部病變相關。任何患者， 即使少量咯血的患

33、者， 均應接受 CT 血管造影， 以 明確出血部位、 基礎疾病和出血的血管。局部的的抗真菌療效已經得到證實， 支氣管內注射或空洞內注 射兩性霉素 B 能夠有效治療曲霉腫 /CPA 。多項研究表明， 87.5% 的患者在治療后能夠達到完全緩解或臨 床緩解。Giron 等的研究表明， 注射兩性霉素的糊狀物能夠控制咯血 （ 無論患者是否曾行栓塞治療） 。CT 引導的糊狀物注射能夠延長病變區(qū)域抗真菌藥物的作用時 長， 從而使曲霉腫消失， 曲霉菌檢測結果轉陰。然而， 該方法在肺功能不佳的患者中的應用仍存在很多問題， 可能會引起患者肺膿腫、 過敏性休克、 氣胸， 咯血和胸膜定植。此外， 盡管曲霉腫消失， 但部分患者肺部的肺部空洞依然存在， 未閉合的空洞為日 后曲霉腫復發(fā)埋下了隱患。因此， 應在常規(guī)治療無效的前提下才考慮使用該療法。CPA ：試驗性的全球治療策略 診斷流程 （ 圖 4） 為目 前的 CPA 的 全球治療策略。19 / 22醫(yī)生應向患者詢問是否患有任何與該病相關的合并癥、 吸煙史、 營養(yǎng)狀況、 酒精攝入量、 是否患者有糖尿病和 口服激素的使用狀 況