抑郁性精神障礙的治療

1、1 抗抑郁藥的應(yīng)用 在生化方面,抑郁性精神障礙以單胺 類神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)為主。主要包 括5-羥色胺、去甲腎上腺素的水平 下降，乙酰膽堿水平上升，氨基丁 酸水平下降等密切相關(guān); 臨床應(yīng)用亦 顯示具有緩解癥狀的療效。 2 目前常用抗抑郁藥即為 單胺氧化酶抑制劑 MAOI 三環(huán)類抗抑郁劑 TCAs 雜環(huán)類抗抑郁劑 選擇性 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI。 各種精神癥在具有抑郁性精神障礙時(shí)均可應(yīng) 用抗抑郁藥對(duì)癥治療。 對(duì)焦慮障礙、恐懼癥、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、 疑病癥等亦有效。 抗抑郁藥的應(yīng)用 3 如何選擇抗抑郁劑 抗抑郁藥物的療效大體相當(dāng)，又各具特抗抑郁藥物的療效大體相當(dāng)，又各具特 點(diǎn)，其療效和不良反

2、應(yīng)也存在個(gè)體差異，點(diǎn)，其療效和不良反應(yīng)也存在個(gè)體差異， 這種差異在治療前很難預(yù)測(cè)。故藥物選這種差異在治療前很難預(yù)測(cè)。故藥物選 擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類型擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類型 和藥物不良反應(yīng)和藥物不良反應(yīng) 中國(guó)抑郁障礙防治指南起草小組 4 單胺氧化酶抑制劑 MAOI 嗎氯貝胺、異丙肼、環(huán)苯丙胺嗎氯貝胺、異丙肼、環(huán)苯丙胺 抑制神經(jīng)突觸內(nèi)單胺氧化酶的活性，使單胺類抑制神經(jīng)突觸內(nèi)單胺氧化酶的活性，使單胺類 物質(zhì)降解減少，從而使突觸間隙濃度增高而發(fā)物質(zhì)降解減少，從而使突觸間隙濃度增高而發(fā) 揮療效。揮療效。 # 服用期禁用富含酪胺的物品。服用期禁用富含酪胺的物品。 對(duì)非典型抑郁對(duì)非典

3、型抑郁 如伴有焦慮癥狀的抑郁障礙，如伴有焦慮癥狀的抑郁障礙， 功能反轉(zhuǎn)性抑郁功能反轉(zhuǎn)性抑郁(癥狀晨輕暮重，入睡困難，癥狀晨輕暮重，入睡困難， 但無(wú)凌晨早醒、食欲增加等但無(wú)凌晨早醒、食欲增加等)及非內(nèi)源性抑郁及非內(nèi)源性抑郁 (心理源性抑郁心理源性抑郁) 療效較好療效較好。 5 換、撤或合并用藥注意事項(xiàng)換、撤或合并用藥注意事項(xiàng) 不宜與TCAs或SSRIs合并使用; 如先用TCAs無(wú)效，可減量后加MA0Is； 如先用SSRIs無(wú)效，則應(yīng)仃藥兩周后再用 MA0Is； 如先用MA0Is無(wú)效，則應(yīng)仃用兩周后再用TCAs 或SSRIs 。 與擬交感藥物如腎上腺素、苯而胺、左旋多 巴等有協(xié)同作用，不宜或慎重迭

4、擇合并用藥。 不宜與泮生丁、度冷丁和可待因合用。 MA0Is能增加降糖藥作用，延長(zhǎng)巴比妥、水 化氯醛及酒精的作用。 6 三環(huán)類抗抑郁藥 阻斷突觸前膜NE和5HT的重?cái)z取，使突觸間隙中NE 和5一HT水平增高。 口服后14h達(dá)血藥峰值 半衰期30h以上 應(yīng)注意 .藥代謝快慢和肝酶活性有關(guān)，而后者系由遺傳調(diào)控。 .苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等藥為肝酶誘導(dǎo)劑， 可供TCAs代謝加快，血藥濃度下降；而利他林、氯丙 嗪、氟哌啶醇等為肝酶抑制劑，使TCAs代謝減慢，血 藥濃度上升； .老年的血藥濃度高于年輕人； .吸煙可剌激肝酶，血藥濃度下降 .肝腎功能不良，肝酶活性下降，血藥濃度上升. 7 各種類型抑

5、郁障礙均適應(yīng); 改善心境，調(diào)節(jié)睡眠，增加 食欲，緩解焦慮；有效率約75%-80%，。對(duì)強(qiáng)迫癥、 貪食癥亦可有改善。 不良反應(yīng)： 抗膽鹼作用如外周型的口干、瞳孔散大、腹脹、尿 便排解障礙、面潮紅等阿托品樣作用。中樞型的膽鹼 能危象。 神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜作用，頭暈、失眠、震顫、共濟(jì)失 調(diào)，重癥致癲癇發(fā)作。 心血官系統(tǒng)：體位性低血壓、心速、心律失常、房 室傳導(dǎo)阻滯等。 禁忌癥禁忌癥: 嚴(yán)重心、肝、腎病右、急性閉角型青嚴(yán)重心、肝、腎病右、急性閉角型青 光眼。孕、老者慎用光眼。孕、老者慎用。 8 選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI 抑制突觸前膜攝取泵功能，使5- HT不能重?cái)z取，而存留于突觸 間歇中，使

6、突觸間隙內(nèi)5-HT含量 增加，便于與突觸后膜受體有最 充分的結(jié)合。 9 適應(yīng)癥：抑郁障礙，有效率65%-70%,依從性較 TCAS好7倍。但起效經(jīng)常在起服3-4周后。慢于 TCAs. 強(qiáng)迫癥服用量應(yīng)大，持續(xù)時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)。 其他如驚恐發(fā)作、貪食癥、酒精依賴、經(jīng)前緊 張、疑病癥等。 SSRIs與MAOIs合用，或少數(shù)與TCAS合用時(shí)， 可能出現(xiàn)中樞性5-HT綜合癥#，表現(xiàn)5-HT受體 過(guò)分激動(dòng)現(xiàn)象。一般兩藥不合用。 選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI 10 目前應(yīng)用的 選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI 西酞普蘭 Citalopram 喜普妙Cipramil 氟西汀 Fluoxetine 百憂

7、解 Prozac 帕羅西汀 Paroxetine 賽樂(lè)特 Seroxat 舍曲林 Sertraline 左洛復(fù) Zoloft 氟伏沙明 Fluvoxamine 蘭釋 Luvox 11 選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI 共同特點(diǎn) 不良反應(yīng)小，安全性好 Safety 耐受性好，依從性佳 Tolerability 療效在70以上 Efficacy 單劑量藥貴 Payment 用法簡(jiǎn)單 Simplicity STEPS 12 不同不同SSRISSRI的藥代動(dòng)力學(xué)比較的藥代動(dòng)力學(xué)比較 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 帕羅西汀帕羅西汀 舍曲林舍曲林 西酞普蘭西酞普蘭 藥物代謝的自我抑制作用藥物代謝的

8、自我抑制作用 有有 有有( 弱弱 ) 有有 無(wú)無(wú) 無(wú)無(wú) 半衰期半衰期(天天) 24 ( 715 )a 0.51 1 1 1.5 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間(天天) 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7 是否為線性動(dòng)力學(xué)是否為線性動(dòng)力學(xué) No No No Yesb Yes a. a. 去甲氟西汀為活性代謝產(chǎn)物能明顯加強(qiáng)氟西汀對(duì)去甲氟西汀為活性代謝產(chǎn)物能明顯加強(qiáng)氟西汀對(duì)CYPCYP酶的阻滯作用，使得半衰期延長(zhǎng)酶的阻滯作用，使得半衰期延長(zhǎng) b. b. 高劑量高劑量200mg200mg時(shí)時(shí) 13 抗抑郁藥的“五朵金花”劑量和 用法 藥 名 劑量mg/d 用法 常用量mg/d 最高量mg

9、/d 血藥濃度ng/ml 西酞普蘭 20 qd 20-60 120 60 帕羅西汀 20 qd 20-30 50 30-100 氟西汀 20 qd 20-40 60 100-300 舍曲林 50 qd 50-100 200 25-50 氟伏沙明 50 qd or Bid 100-200 300 250 14 理想的SSRI受體作用模式 15 SSRI實(shí)際作用的受體 SRI: 5-羥色胺再攝取抑制 NRI: 去甲腎上 腺素再攝取抑制 DRI: 多巴 胺再攝取抑 制 m-ACh: 膽堿能m 受體拮抗 5HT2c:5-羥 色胺 2c激動(dòng) NOS: 一氧化氮 合成酶抑制 CYP: 細(xì)胞色素P450 1

10、A2, 2D6或3A4抑制 s: Sigma ( CYP 2D6 高劑量時(shí) 16 五種SSRI的藥理 西酞普蘭西酞普蘭 帕羅西汀帕羅西汀 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 舍曲林舍曲林 17 喜普妙是純粹的SSRI 西酞普蘭對(duì)5-羥色胺再攝取抑制的選擇性 最強(qiáng) Stahl SM, J Clin Psychiatry 1998Stahl SM, J Clin Psychiatry 1998 18 選擇性的臨床意義 西酞普蘭的高度選擇性可以解 釋其超出其它SSRI更為優(yōu)越的 耐受性和安全性。 19 抗抑郁藥之相互作用抗抑郁藥之相互作用 0 0 （0 0） （）（） （）（） CYP3A4CYP3A4

11、 鈣通道阻滯劑，華法令，鈣通道阻滯劑，華法令， 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗組胺大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗組胺 藥藥 0 0 （0 0） （）（） （）（） CYP2E1CYP2E1 茶堿，乙酰氨基酚，乙醇茶堿，乙酰氨基酚，乙醇 0 0 （）（） （）（） （）（） CYP2D6CYP2D6 抗心律失常藥，抗心律失常藥，b b受體阻滯劑受體阻滯劑 ，抗精神病藥，阿片類，三環(huán)，抗精神病藥，阿片類，三環(huán) 類類 0 0 （0 0） / / （/ /） / / （/ / ） CYP2C19CYP2C19 華法令，甲苯磺丁脲華法令，甲苯磺丁脲 0 0 （0 0） （）（） （）（） CYP2C9CYP2C9 甲苯磺丁

12、脲甲苯磺丁脲 （0 0） （）（） （）（） CYP1A2CYP1A2 咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，咖啡因，氯氮平，丙咪嗪， 西酞普蘭西酞普蘭 （去甲基代謝物（去甲基代謝物 ） 氟伏沙明氟伏沙明 帕羅西汀帕羅西汀 舍曲林舍曲林 （去甲舍曲林（去甲舍曲林） 氟西汀氟西汀 （去甲氟西汀（去甲氟西汀 ） 代謝酶代謝酶 ( (常見(jiàn)底物常見(jiàn)底物) ) 0=0=少或無(wú)抑制少或無(wú)抑制; + = ; + = 輕度抑制輕度抑制; + = ; + = 中度抑制中度抑制; + = ; + = 強(qiáng)抑制強(qiáng)抑制; -=; -=不詳不詳 20 五種SSRI的不良反應(yīng) 氟西汀* 氟伏草胺 帕羅西汀 舍曲林 西肽普蘭 神經(jīng)質(zhì) 惡心

13、 性功能障礙 腹瀉 惡心 呼吸道癥狀 嗜睡 尿頻等 震顫 嘔吐 頭痛 便秘 疲乏 口干 口干 惡心 厭食 眩暈 出汗 口干 出汗 * 每種SSRI的副反應(yīng)至少比其他SSRI高1% 21 數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG 臨床應(yīng)用亦 顯示具有緩解癥狀的療效。 34 SSRI實(shí)際作用的受體 SRI: 5-羥色胺再攝取抑制 NRI: 去甲腎上 腺素再攝取抑制 DRI: 多巴 胺再攝取抑 制 m-ACh: 膽堿能m 受體拮抗 5HT2c:5-羥 色胺 2c激動(dòng) NOS: 一氧化氮 合成酶抑制 CYP: 細(xì)胞色素P450 1A2, 2D6或3A4抑制 s: Si

14、gma ( CYP 2D6 高劑量時(shí) 35 喜普妙喜普妙的不良反應(yīng)少于其他的不良反應(yīng)少于其他 SSRI(3)SSRI(3) 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭痛、震顫、感覺(jué)異常神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭痛、震顫、感覺(jué)異常 西酞普蘭西酞普蘭 10001000 750750 500500 250250 0 0 舍曲林舍曲林帕羅西汀帕羅西汀氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 舍曲林舍曲林 帕羅西汀帕羅西汀 西酞普蘭西酞普蘭 發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的患者數(shù)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的患者數(shù) n=307n=307 n=116n=116 n=103n=103 n=206n=206 n=54n=54 數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥

15、物安全委員會(huì)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG & Anderson I, 1999Edwards JG & Anderson I, 1999 36 喜普妙喜普妙的不良反應(yīng)少于其他的不良反應(yīng)少于其他 SSRI(4)SSRI(4) 精神反應(yīng)包括攻擊、激越、焦慮、精神錯(cuò)亂精神反應(yīng)包括攻擊、激越、焦慮、精神錯(cuò)亂 10001000 750750 500500 250250 0 0 西酞普蘭西酞普蘭舍曲林舍曲林 帕羅西汀帕羅西汀氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 舍曲林舍曲林 帕羅西汀帕羅西汀 西酞普蘭西酞普蘭 發(fā)生精神反應(yīng)的患者數(shù)發(fā)生精神反應(yīng)的患者數(shù) n=222n

16、=222 n=96n=96 n=67n=67 n=114n=114 n=19n=19 數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG & Anderson I, 1999Edwards JG & Anderson I, 1999 37 與苯二氮卓類及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑與苯二氮卓類及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑 SSRISSRI和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用，引起迭和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用，引起迭 加加CNSCNS抑制的可能性相對(duì)?。阂种频目赡苄韵鄬?duì)小： 喜普妙和酒精無(wú)相互作用或作用極??；喜普妙和酒精無(wú)相互作用或作用極?。?氟西汀氟西汀、氟伏沙明氟伏沙明通過(guò)抑制通過(guò)抑制CYP2C19CYP