抗生素治療附加損害專家講課要點

1、目錄 n 附加損害定義 n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 u頭孢菌素 u氟喹諾酮 u碳青霉烯類 n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀 n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的 生態(tài)平衡 Collateral damage（附加損害， 附帶損害） n 抗菌藥物治療帶來醫(yī)學(xué)奇跡 uWe became convinced, overnight, that nothing lay beyond reach for the future. Lewis Thomas n “We have met the enemy, and he is us!” n “正常定植”菌群是人類所必須 n 抗菌藥物

2、殺致病菌的同時，也對“正常的益生菌群” 造成“collateral damage” 抗菌藥物的治療 “ There is no free lunch” 目錄 n 附加損害定義 n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 u頭孢菌素 u氟喹諾酮 u碳青霉烯類 n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀 n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的 生態(tài)平衡 附加損害的研究類型 n 抗菌藥物的消費量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究 n 病例-對照研究 n 干預(yù)研究限制相關(guān)抗菌藥物 目錄 n 附加損害定義 n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 u頭孢菌素 u氟喹諾酮 u碳青霉烯類 n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀 n 哌拉

3、/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的 生態(tài)平衡 三代頭孢菌素與MRSA的相關(guān)性 n 一項病例-對照研究 n 針對日本一家老年人醫(yī)院的285住院患者進行調(diào)查 n 結(jié)果發(fā)現(xiàn): u使用抗菌藥物較未用抗菌藥物患者的MRSA檢出率顯著增加(P0.001); u使用三代頭孢菌素的MRSA風險率為3.12; u三代頭孢菌素以外的其他抗菌藥物的MRSA風險率為1.73 n 研究證明: 三代頭孢菌素的使用是MRSA危險因素 Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90. 三代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性 作者出版時間病例組 (n) 對照組 (n) 患者

4、類型 ORP值 Dahms RA,et al19983220外科病房/P=.05 Ostrowsky BE,et al199935255ICU6.00.0001 Loeb M,et al19992060綜合13.8= 0.01 病例對照研究 三代頭孢菌素是產(chǎn)生VRE的風險因素 三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs 菌株 的相關(guān)性 三代頭孢菌素的消費量與產(chǎn)ESBLs 菌株的相關(guān)性研究 OR=17.8 Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60. 減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn) 三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株 的相關(guān)性

5、 n 一項病例對照研究 n 結(jié)果: n 結(jié)論:使用三代頭孢菌素,與ESBLs菌株產(chǎn)生增加具有明顯相關(guān)性 三代 頭孢菌素 產(chǎn)ESBLs菌株 (n=78) 非產(chǎn)ESBLs菌株 (n=175) 風險率 頭孢噻肟33.366.71.1 頭孢曲松85.714.33.31 頭孢他啶66.733.32.26 任何三代頭孢75.225.82.99 Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32. 三代頭孢菌素是產(chǎn)生ESBLs菌株 的危險因素 Lautenbach E,et alClin Infect Dis. 2001 Apr 15;32(

6、8):1162-71. 三代頭孢菌素 與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性 n 一項病例-對照研究 n 針對三組人群使用三代頭孢菌素情況進行的研究： uCDAD組:33例(A組) u同病房患者:32例(B組) u非CDAD的院內(nèi)獲得性腹瀉:34例(C組) n 結(jié)果顯示： uA：B的OR=8.3 uA：C的OR=9.6 Nelson DE,et al.Infect Control Hosp Epidemiol. 1994 Feb;15(2):88-94 三代頭孢菌素的使用是導(dǎo)致CDAD的危險因素 三代頭孢菌素 與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性 n 不同三代頭孢菌素的相關(guān)性排序: u頭孢噻肟 :RR =

7、27.5, P 0.000001 u頭孢曲松:RR = 15.1, P 0.00004 u頭孢呋辛: RR = 8.6, P 0.000001) u頭孢他啶 : RR = 6.4, P 0.00008 Zadik PM, Moore AP. J Hosp Infect. 1998 Jul;39(3):189-93. 三、四代頭孢吡肟與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn) 生的相關(guān)性 n 頭孢菌素用量的增加與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生增加 相關(guān)： u頭孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) u頭孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001

8、) u 頭孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270) Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7. 四代頭孢菌素的使用同樣是導(dǎo)致CDAD的危險因素 四代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性 n 一項抗菌藥物消費量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究 n 抗菌藥物消費量的變化: u頭孢他啶:9600 g 99 g u頭孢噻肟:6314 g 732 g u頭孢吡肟:0 g 5396 g n 結(jié)果： uVRE的檢出率:19% 26% n 結(jié)論： VRE檢出率的增加與頭孢吡肟使用量增加相關(guān) KM. Empey,et al. Phar

9、macotherapy 2002 ,22(1):81-87. 目錄 n 附加損害定義 n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 u頭孢菌素 u喹諾酮 u碳青霉烯類 n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀 n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi) 微生物的生態(tài)平衡 喹諾酮與MRSA的相關(guān)性 n 一項病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使 用 n 結(jié)果顯示： n 結(jié)論： 喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險因素 抗菌藥物MRSA(%) (n=121) MSSA(%) (n=123) ORP值 左氧氟沙星41.35.77.30.001 Graffunder EM, Venezia RA. J

10、 Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005. 喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性 n 一項病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因 素 n 結(jié)果： n 結(jié)論： 喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險因素 抗菌藥物ESBLs+ (n=49) ESBLs- (n=98) ORP值 氟喹諾酮41512.80.001 Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094. 喹諾酮類與MDR不動桿菌的相關(guān)性 減少喹諾酮類藥

11、物的用量降低MDR不動桿菌的檢出率 Daniel Villers,et al.Ann Intern Med 1998; 129:1829. 喹諾酮類與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性 n 一項病例-對照研究，分析CDAD的危險因素,結(jié)果： n 加拿大一項大型的定群追蹤研究,調(diào)查了7421例住院病例,其中CDAD293 例,結(jié)果顯示,接受過喹諾酮治療是CDAD產(chǎn)生的危險因素,其調(diào)整后的風險 比為3.44(P0.001) n 結(jié)論： 喹諾酮類藥物是導(dǎo)致CDAD爆發(fā)的風險因素 6周內(nèi)使用過 的抗菌藥物 CDAD組 (n=30) 非CDAD組 (n=60) P值 氟喹諾酮22150.01 ME.McCus

12、ker,et al. Emerging Infectious Diseases ,Vol. 9, No. 6, June 2003：P730-3. Pepin J,et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60. 抗菌藥物與抗菌藥物與VRE的獲得的關(guān)系的獲得的關(guān)系 抗菌藥物研究項目數(shù)OR95%CIP 萬古霉素 (iv.)204.53.00 - 6.90 0.001 廣譜頭孢菌素193.442.36 - 5.000.001 抗厭氧菌藥142.612.02 3.380.001 (甲硝唑、克林) 氟喹喏酮類102.331.50-3.61 0.001

13、Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628 目錄 n 附加損害定義 n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 u頭孢菌素 u氟喹諾酮 u碳青霉烯類 n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀 n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的 生態(tài)平衡 碳青霉烯類與MDR綠膿的相關(guān)性 亞胺培南的使用不僅與銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時與銅 綠假單胞菌對哌拉/他唑巴坦和頭孢他啶的耐藥顯著相關(guān) 1.Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND

14、 CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925. 碳青霉烯類與MDR銅綠假單胞菌的相關(guān)性 P值OR值OR的95%可信區(qū)間 年齡（歲）0.3741.0100.981.05 ICU/RCU0.560.6570.162.70 COPD/支擴0.1822.960.60214.56 APACHE II0.9771.0010.9161.095 機械通氣0.0108.198.191.6540.7 HAP0.7311.2920.35.56 混合感染0.3062.0350.5222.936 氟喹喏酮0.1882.7490.6112.4 亞胺培南/美羅培南0.000144448 89

15、16219 曹彬 王輝 朱元玨 陳民鈞. 中華呼吸結(jié)核雜志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35. Cao B, Wang H, et al. J Hosp Infect, 2004, 209(2): 碳青霉烯類與MDR不動桿菌相關(guān)性 n 巴西的一項病例-對照研究，分析MDR不動桿菌的危險因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn): u 發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動桿菌感 染患者具有顯著性差異(P0.001) n 另一項病例-對照研究發(fā)現(xiàn): n 結(jié)論:碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致MDR不動桿菌產(chǎn)生的危險因素 Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301

16、-9. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用過的抗菌 藥物 病例組 (n=30) 對照組 (n=31)ORP值 碳青霉烯類19316.12100NA0.6 LAT-11005012 LAT-31004812 不同酶抑制劑對質(zhì)粒AmpC的抑制活性 不同地區(qū)MRSA的發(fā)生率 78.478.4 4040 6060 45.945.9 33.333.3 1010 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 上海上海北京北京杭州杭州沈陽沈陽武漢武漢長春長春 2005年，中國SGPR監(jiān)測 不同地區(qū)（呼吸道）

17、MRSA的發(fā)生率 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100 上海上海北京北京杭州杭州沈陽沈陽長春長春 2005年，中國SGPR監(jiān)測 1994-2002間間2149株綠膿桿菌的耐藥趨勢株綠膿桿菌的耐藥趨勢 2003年綠膿桿菌的敏感性（年綠膿桿菌的敏感性（NPRS，N=458） S% 特治星對綠膿桿菌的抗菌活性 多年來保持穩(wěn)定- NPRS Data 5050 6060 7070 8080 9090 100100 19941994199519951996199619981998199919992000200020012001200

18、22002 特治星特治星亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶頭孢吡肟頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦 敏感率% 王輝，陳民鈞等， 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2003年第83卷第3期P385-390 王輝，陳民鈞， Diag Micro Infect Dis. 2005:51;201-208 鮑曼不動桿菌的敏感性（鮑曼不動桿菌的敏感性（CMSS data) 20042003 S% 王輝，陳民鈞，倪語星等，中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志王輝，陳民鈞，倪語星等，中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志2005年年12月第月第28卷第卷第12期，期，P1295-1303 341 株鮑曼不動桿菌（15 hospitals in 2005) Dru

19、g%R%I%SMIC50 MIC90 Cefo/sulb13.335.7511664 Pip/Taz41.916.641.564256 Cefazidime60.67.532128256 Cefepime53.113.333.632256 Imipenem24.53.372.2132 Meropenem24.17.568.5132 Ciprofloxacin612.536.53264 Levo45.613.341.1416 Gati47.312.440.2416 Amikacin560.843.2128 256 目錄 n 附加損害定義 n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 u頭孢菌素 u氟喹諾酮 u

20、碳青霉烯類 n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀 n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi) 微生物的生態(tài)平衡 策略性選擇抗菌藥物的條件 n廣譜抗菌活性，能覆蓋院內(nèi)感染常見細菌 n對主要（被干預(yù)）耐藥細菌有效：如產(chǎn)ESBL菌、VRE等 n不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌（結(jié)構(gòu)、抗菌機制、耐藥誘導(dǎo)性等 差異） n已證實的治療各種感染臨床療效和安全性 n臨床干預(yù)有效的依據(jù) n符合藥物經(jīng)濟學(xué)原則 n可選擇藥物：不同目的藥物選用不同 哌拉/他唑巴坦替換頭孢菌素可減少MRSA 的產(chǎn)生 n 一項臨床干預(yù)研究 n 顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬古霉素的用量， 增加哌拉/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦的用量 n 結(jié)果：

21、MRSA的檢出率顯著降低（21.9 8.1 至17.2 7.2 例/1,000患者; P =0.03) n 結(jié)論：減少頭孢菌素的用量，增加-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰 胺酶抑制劑(哌拉/他唑巴坦)可減少MRSA的產(chǎn)生 Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6. 哌拉/他唑巴坦可減少VRE定植和感染 干預(yù)研究減少頭孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量 哌拉哌拉/ /他唑巴坦替換三代頭孢菌素他唑巴坦替換三代頭孢菌素, ,可降低可降低VREVRE的檢出率的檢出率 Bradley SJ,et al.J Antimicrob Chemother.

22、 1999 Feb;43(2):261-6. 減少減少VRE的抗菌藥物的干預(yù)研究的抗菌藥物的干預(yù)研究 Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628 年作者干預(yù)VRE 率 1995Lam限制口服萬古霉素減少 1995Morris限制萬古，不限制頭孢無顯著變化 1996Quale限制萬古、克林和廣譜頭孢降低定植和感染 1999Bradley限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量顯著降低 1999Smith限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量VRE發(fā)生率降低 2000May限制頭孢他啶，增加 P

23、IP/TZB用量清除所有VRE的感染 2000Nourse限制頭孢和糖肽類完全清除VRE的感染和傳播 西班牙巴塞羅那某醫(yī)院的抗菌藥物干預(yù)研究 哌拉哌拉/ /他唑巴坦替換三代頭孢和亞胺培南他唑巴坦替換三代頭孢和亞胺培南, ,可降低可降低ESBLsESBLs菌株檢出率菌株檢出率 Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8 注： 93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用 94年1月哌拉西林/他唑巴坦加入干預(yù)， 與亞胺培南同時使用 94年5月開始增加哌拉西林/他唑巴坦用量，同時減少亞胺培南和三代頭孢菌 素使用后，ESBLs發(fā)生率

24、才開始明顯下降 哌拉/他唑巴坦可以減少難辨梭狀芽孢桿菌的 定植和感染 P=0.001P=0.006 CD Settle et al, Aliment Pharmacol 30(1):55-60. 減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn) 三、四代頭孢吡肟與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn) 生的相關(guān)性 n 頭孢菌素用量的增加與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生增加 相關(guān)： u頭孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) u頭孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001) u 頭孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270) Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7. 四代頭孢菌素的使用同樣是導(dǎo)致CDAD的危險因素 喹諾酮與MRSA的相關(guān)性 n 一項病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使 用 n 結(jié)果顯示： n 結(jié)論： 喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)