臨床藥理學(xué)：第二十章抗惡性腫瘤臨床用藥

1、 兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童歲兒童 中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。 提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法 已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。 惡性腫瘤惡性腫瘤: 人類死亡的元兇人類死亡的元兇 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一 良性 惡性 腫瘤(tumor) Carcinoma 癌癌 Sarcoma 肉瘤肉瘤 Leukemia 白血病白血病 癌癥 (cancer) 惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)：惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)： 1. 局

2、部表現(xiàn)局部表現(xiàn) 腫塊腫塊 疼痛疼痛 潰瘍潰瘍 出血出血 梗阻梗阻 2. 全身表現(xiàn)全身表現(xiàn) 惡性腫瘤的致病因素：惡性腫瘤的致病因素： 1. 外界因素 （1）化學(xué)因素 （2）物理因素 （3）生物因素 2. 內(nèi)在因素 （1）遺傳因素 （2）免疫因素 （3）內(nèi)分泌因素 發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān) 鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK) 123 2001年年 Nobel 生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者 細(xì)胞周期控制點(diǎn)學(xué)說(shuō)

3、細(xì)胞周期控制點(diǎn)學(xué)說(shuō) （check pointcheck point） chemical physical virus + - Genes 無(wú)限增殖狀態(tài)無(wú)限增殖狀態(tài) Dr. Folkmans War: Angiogenesis and the struggle to defeat cancer Inhibiting the formation of blood vessels Angiogenesis: Cancer cells growth factors endothelial cells form new vessels 惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 手術(shù)手術(shù) 放療放療 化

4、療（藥物治療）化療（藥物治療） ( (中醫(yī)治療中醫(yī)治療) ) 抗腫瘤藥物的發(fā)展及分類抗腫瘤藥物的發(fā)展及分類 化療適應(yīng)證： 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、 睪丸癌、小細(xì)胞肺癌 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者 臨床上某些較為局限性的腫瘤，手術(shù)或放療有一定難度，先 化療縮小腫瘤體積，減少切除的范圍 某些化療藥物可增加放療療效，二者合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，如 順鉑、紫杉醇等 S DNADNA合成期合成期 G2 分裂前期分裂前期 M 分裂期分裂期 無(wú)增殖無(wú)增殖 力細(xì)胞力細(xì)胞 G0

5、 靜止期靜止期 G1 合成前期合成前期 二二. 惡性腫瘤的藥物治療原則惡性腫瘤的藥物治療原則 化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性 一、毒性反應(yīng)一、毒性反應(yīng) 1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng)（早） 骨髓抑制：除激素類、博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶外 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā) （2）特有反應(yīng)（晚） l 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 l 呼吸系統(tǒng)毒性：博來(lái)霉素、白消安、CTX l 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 l 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 l 神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門(mén)冬酰胺酶 l 過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶、紫杉醇 2. 2. 遠(yuǎn)期毒性遠(yuǎn)期毒性 多藥耐藥性（multi

6、drug resistance, MDR） 腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)， 對(duì)其他結(jié)構(gòu)和機(jī)制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥性， 即MDR。也叫多向耐藥性。 1. 從抗瘤譜進(jìn)行設(shè)計(jì) 根據(jù)抗瘤譜的不同來(lái)選擇藥物。 2. 從抗腫瘤藥物的抗瘤機(jī)制和特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì) 應(yīng)用不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物以增強(qiáng)療效， 3. 從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計(jì) 增強(qiáng)療效，減少毒性。骨髓抑制毒性大的藥物應(yīng) 與毒性小的合用。 4. 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)出發(fā)進(jìn)行設(shè)計(jì) - 將作用于不同時(shí)相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上 殺滅腫瘤； - 交替應(yīng)用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。 1. 招募作用（recruitment function）：設(shè)計(jì)細(xì)

7、胞周期 非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物的序貫使用方法， 招募更多的Go期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，以增加殺滅腫瘤 細(xì)胞的數(shù)量。 2. 同步化作用（synchronizatoin）：即先用細(xì)胞周期 特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相，待藥物作用消失 后，腫瘤細(xì)胞即同步化進(jìn)入下一時(shí)相，再使用作用于后 一時(shí)相的藥物。 三三. 常用的抗惡性腫瘤藥常用的抗惡性腫瘤藥 抗腫瘤藥的分類抗腫瘤藥的分類 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類 ：氮芥，環(huán)磷酰胺 ：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖 胞苷 ：阿霉素，絲裂霉素 ：長(zhǎng)春新堿，喜樹(shù)堿 ：地塞米松，他莫昔芬 ：順鉑，門(mén)冬酰胺酶，干擾素 一、烷化劑(a

8、lkylating agents) 細(xì)胞周期非特異性藥物 具有活潑的烷化基團(tuán) 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物。 氮芥 環(huán)磷酰胺 塞替派 白消安 機(jī)制： 烷基+DNA-烷化作用 DNA鏈脫嘌呤 堿基錯(cuò)誤配對(duì) DNA鏈斷裂 與DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的氨基、 巰基、羥基和磷酸基等起作用， 使DNA鏈斷裂 在復(fù)制時(shí)，使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造 成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害 nitrogen mustard, HN2 1.本無(wú)烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的 磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化。 2.惡性淋巴瘤（CVPP:CTX+長(zhǎng)春堿、丙卡巴肼、 潑尼松）、急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤 3.

9、不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給 藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）、心臟毒性等 干擾核酸代謝的藥物。通過(guò)與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)酶或以 偽物質(zhì)形式干擾DNA、RNA生物合成，阻止腫瘤細(xì)胞 分期，死亡。 細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine) 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide） DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraabine） 圖 4 幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié) 藥理作用： 又名氨甲蝶

10、呤, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸 還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。 亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì) 胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。 不易通過(guò)血腦屏障。 血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。 臨床應(yīng)用： 兒童急性白血病：兒童急性淋巴性白血病的療效佳。 絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 頭頸部腫瘤：口腔、口咽癌療效好。鼻咽癌療效差。 其他：可采取靜脈注射、鞘內(nèi)注射（中樞神經(jīng)系統(tǒng) 白血?。?藥理作用： 本身無(wú)抗腫瘤活性，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫 氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止 尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）甲基化

11、生成胸腺嘧 啶脫氧核苷酸（dTMP），從而影響DNA合成， 造成細(xì)胞死亡； 5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入 RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有 抑制用。 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)： 主要用于治療實(shí)體瘤，特別是對(duì)消化道癌癥和 乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜 上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而 死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性 可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功能損 害?！笆肿憔C合征” 腺嘌呤6位氨基（-NH2）被巰基（-SH）所取代的衍生物， 抗嘌呤藥。 體內(nèi)在HGPRT）作用 下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻?/p>

12、肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷 酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。 兒童急淋白血病緩解期的維持治療。 大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。 不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn) 黃疸和肝功能障礙。偶見(jiàn)高尿酸血癥。 阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C） 多柔比星（doxorubicin, ADM） 博來(lái)霉素（bleomycin, BLM） 絲裂霉素C (mitomycin C, MMC ) 放線菌素D（ dactinomycin, DACT ） 藥理作用藥理作用 長(zhǎng)長(zhǎng) 春春 花花 細(xì)胞周期特異性藥物：M期 治療播散性非精原細(xì)胞睪丸癌 VLB與順鉑和 博來(lái)霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選 急性

13、淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛 膜上皮癌 VCR與潑尼松合用對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白 血病緩解率達(dá)90%。 臨床應(yīng)用 VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì) 胞減少。 VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴(yán)重的骨 髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴(yán)重，為限制劑量的主要 因素。 紫杉醇紫杉醇 被剝皮的紅豆杉在流淚被剝皮的紅豆杉在流淚 南方周末南方周末 觀察版觀察版 2001-10-18 轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌； 過(guò)敏反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)病變 紫杉醇紫杉醇 喜樹(shù)堿（喜樹(shù)堿（camptothecin,CPT） 五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物-激素類激素類 糖皮質(zhì)激素 雌激素 雄激素 他莫昔芬（他莫昔芬（tamoxifen) 順鉑（cisplatin, DDP） 六、鉑類配合物六、鉑類配合物 七、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 （一）酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼（imatnib） 機(jī)制：ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻滯胸腺嘧啶激酶（TK）的 磷酸化，抑制酪氨酸激酶的活性而阻止細(xì)胞的增殖和腫瘤 的形成。 臨床應(yīng)用：主要適用于費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白 血病加速期、急變期和干擾素耐藥的患者。 不良反應(yīng)：惡