伊匹木單抗毒性反應(yīng)處理課件

1、伊匹木單抗毒性反應(yīng)的處理伊匹木單抗毒性反應(yīng)的處理 104 Abstract O-015 9 至至irAE發(fā)生的中位時(shí)間，周發(fā)生的中位時(shí)間，周 （n, 95% CI） 類型類型2-5級(jí)級(jí)3-5級(jí)級(jí) 皮膚皮膚3.6 （61,3.1-4.1） 4.4 （9,3.1-4.4） 胃腸道胃腸道6.6 （76, 5.1-8.0） 6.9 （40,5.7-8.9） 肝臟肝臟6.7 （23,6.1-9.3） 6.7 （23,6.1-9.7） 內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)9.2 （16,6.7-11.1） 10.1 (8,7.0-11.4) 10 至至2-4級(jí)級(jí)irAE緩解的時(shí)間緩解的時(shí)間 10 mg/kg單藥治療，單藥

2、治療，2期研究匯總（期研究匯總（n=325） Lebb, C et al. Perspectives in Melanoma XII 2008; Abstract O-015 10 中位時(shí)間：中位時(shí)間：6.14周周 皮膚皮膚 中位時(shí)間：中位時(shí)間：2.29 周周 胃腸道胃腸道 中位時(shí)間：中位時(shí)間：4.00 周周 肝臟肝臟 中位時(shí)間：中位時(shí)間：20.1 周周 內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 未 緩解的比例 未緩解的比例 未緩解的比例 周 周周 周 未 緩解的比例 11 irAE的處理的處理 12 irAE處理小結(jié)處理小結(jié) 懷疑懷疑irAE時(shí)，需要除外其他病因，如腫瘤、感染、代謝疾病等時(shí)，需要除外其他病因，如

3、腫瘤、感染、代謝疾病等 irAEs特征明顯、臨床處理后可控、大多為可逆特征明顯、臨床處理后可控、大多為可逆 irAE 處理規(guī)則可用于發(fā)現(xiàn)和處理臨床明顯的毒性反應(yīng)處理規(guī)則可用于發(fā)現(xiàn)和處理臨床明顯的毒性反應(yīng) 有效處理嚴(yán)重有效處理嚴(yán)重irAE需要：需要： 早期識(shí)別：評(píng)估患者基線狀態(tài)及每次給藥前的腸炎、皮炎、神經(jīng)病變、內(nèi)分泌早期識(shí)別：評(píng)估患者基線狀態(tài)及每次給藥前的腸炎、皮炎、神經(jīng)病變、內(nèi)分泌 病變的體征病變的體征/癥狀（包括肝功能及甲狀腺功能檢測(cè)）癥狀（包括肝功能及甲狀腺功能檢測(cè)） 密切監(jiān)測(cè)密切監(jiān)測(cè) 運(yùn)用皮質(zhì)類固醇（和運(yùn)用皮質(zhì)類固醇（和/或其他免疫免疫抑制劑），并延遲或停用伊匹木單抗或其他免疫免疫抑制

4、劑），并延遲或停用伊匹木單抗 13 延遲免疫抑制劑治療可能使延遲免疫抑制劑治療可能使irAE發(fā)展成重度，甚至威脅生命發(fā)展成重度，甚至威脅生命 根據(jù)根據(jù)irAE嚴(yán)重程度給予不同處理：嚴(yán)重程度給予不同處理： 1-2級(jí)級(jí)irAE：對(duì)癥治療、中等劑量類固醇以及加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率：對(duì)癥治療、中等劑量類固醇以及加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率 持續(xù)的持續(xù)的1-2級(jí)級(jí)irAE：按：按3-4級(jí)級(jí)irAE處理處理 3-4級(jí)級(jí)irAE ：必須給予高劑量類固醇治療：必須給予高劑量類固醇治療 irAE得到改善：必須緩慢減量類固醇，超過(guò)得到改善：必須緩慢減量類固醇，超過(guò)1個(gè)月，以防止癥狀反彈個(gè)月，以防止癥狀反彈 應(yīng)避免使用麻醉劑，以防掩蓋應(yīng)避免

5、使用麻醉劑，以防掩蓋irAE癥狀，如腹膜炎、腸穿孔癥狀，如腹膜炎、腸穿孔 irAE處理一般原則（處理一般原則（1） 14 對(duì)于中度對(duì)于中度irAE，應(yīng)延遲伊匹木單抗給藥并考慮給予中等劑量類固醇，應(yīng)延遲伊匹木單抗給藥并考慮給予中等劑量類固醇 在在irAE改善至改善至1級(jí)或基線狀態(tài)前，不應(yīng)重新開(kāi)始伊匹木單抗給藥級(jí)或基線狀態(tài)前，不應(yīng)重新開(kāi)始伊匹木單抗給藥 對(duì)于重度對(duì)于重度irAE，應(yīng)永久停用伊匹木單抗并開(kāi)始高劑量類固醇治療；，應(yīng)永久停用伊匹木單抗并開(kāi)始高劑量類固醇治療； 不能對(duì)伊匹木單抗進(jìn)行減量給藥不能對(duì)伊匹木單抗進(jìn)行減量給藥 類固醇無(wú)效的類固醇無(wú)效的3-4級(jí)級(jí)irAE很少見(jiàn)，可能需要其他免疫抑制劑

6、很少見(jiàn)，可能需要其他免疫抑制劑 如：英夫利西單抗、麥考酚酯如：英夫利西單抗、麥考酚酯 考慮其他?？茣?huì)診：如消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科考慮其他?？茣?huì)診：如消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科 嚴(yán)格遵循嚴(yán)格遵循irAE處理規(guī)則很關(guān)鍵處理規(guī)則很關(guān)鍵 irAE處理一般原則（處理一般原則（2） 15 伊匹木單抗所致的胃腸道毒性作用最常見(jiàn)受累部位為下消化 道 大多數(shù)表現(xiàn)為輕至重度的腹瀉或結(jié)腸炎，偶爾伴有血便 腹瀉是一種常見(jiàn)的irAE (37%患者出現(xiàn)，其中12%為3/4級(jí))* 教育并密切監(jiān)測(cè)患者 對(duì)癥或大劑量類固醇治療對(duì)大多數(shù)病例有效 幾乎不導(dǎo)致胃腸道穿孔 (1%) 阿片會(huì)掩蓋穿孔的癥狀 腸道穿孔的患者不應(yīng)使用英夫利昔單抗 * 來(lái)

7、自來(lái)自10mg/kg治療黑色素瘤的匯總數(shù)據(jù)治療黑色素瘤的匯總數(shù)據(jù) 胃腸道的胃腸道的irAEs 15 16 Maker AV et al. Ann Surg Oncol 2005;12:1005-1016 腸鏡可見(jiàn)在降結(jié)腸 段出現(xiàn)水腫和潰瘍 組織學(xué)分析顯示局部活躍性結(jié)腸炎（左）合并 隱窩結(jié)構(gòu)破壞、杯狀細(xì)胞缺失以及中性粒細(xì)胞 浸潤(rùn)隱窩上皮細(xì)胞（右） 一名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的結(jié)腸炎 胃腸道的胃腸道的irAEs 16 17 類固醇治療第48天時(shí)的情況 胃腸道的胃腸道的irAEs 患者來(lái)自CA184113 (日本 1期臨床試驗(yàn)）經(jīng)Tamura醫(yī)生允許 診斷結(jié)腸炎時(shí)的情況 18 高級(jí)別肝臟高級(jí)

8、別肝臟irAEs的發(fā)生率為的發(fā)生率為7%* 大多數(shù)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高大多數(shù)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高 在每次在每次給藥給藥前必須進(jìn)行前必須進(jìn)行LFTs檢查檢查 LFT升高常無(wú)癥狀，幾乎不會(huì)出現(xiàn)黃疸、右上腹疼痛或嘔升高常無(wú)癥狀，幾乎不會(huì)出現(xiàn)黃疸、右上腹疼痛或嘔 吐等癥狀。吐等癥狀。 治療包括延緩或停止使用伊匹木單抗，并使用大劑量皮質(zhì)治療包括延緩或停止使用伊匹木單抗，并使用大劑量皮質(zhì) 醇激素醇激素 肝臟的肝臟的irAEs 18 * 來(lái)自來(lái)自10mg/kg治治療療黑色素瘤的黑色素瘤的匯總匯總數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 19 常見(jiàn)常見(jiàn) irAE (所有級(jí)別約達(dá)到所有級(jí)別約達(dá)到50%)* 大多數(shù)為低級(jí)別 (3/4級(jí)占3%) 最常見(jiàn)的

9、臨床表現(xiàn)為：皮疹和瘙癢 大多數(shù)經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后可以消退 很少需要使用糖皮質(zhì)激素 嚴(yán)重的不良反應(yīng)（例如Stevens-Johnson 綜合征和 中毒性表皮壞死松解癥）極少發(fā)生 皮膚的皮膚的irAEs 19 * 來(lái)自來(lái)自10mg/kg治療黑色素瘤的匯總數(shù)據(jù)治療黑色素瘤的匯總數(shù)據(jù) 20 一名晚期黑色素瘤患者出現(xiàn)一名晚期黑色素瘤患者出現(xiàn) 伊匹木單抗相關(guān)性皮疹伊匹木單抗相關(guān)性皮疹 1. Hodi SF, et al. Proc Natl Acad Sci. 2003;100:4712-4717 伊匹木單抗刺激所致的伊匹木單抗刺激所致的 黑色素細(xì)胞免疫識(shí)別黑色素細(xì)胞免疫識(shí)別 網(wǎng)狀紅斑性皮疹網(wǎng)狀紅斑性皮疹 血

10、管周圍出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血管周圍出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)， 并延伸至表皮內(nèi)并延伸至表皮內(nèi) 20 21 相對(duì)少見(jiàn)(所有級(jí)別約6%)* 大多數(shù)表現(xiàn)為頭痛、疲乏、記憶力下降、虛弱、性格改變、視野缺損 醫(yī)生和患者的相關(guān)意識(shí)和教育非常重要 在每次給藥前應(yīng)密切監(jiān)測(cè)癥狀/實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 目前最常見(jiàn)的原因是由于垂體炎所致的局部壓迫和/或垂體功能減低 腎上腺危象非常少見(jiàn)-在肺癌2期臨床試驗(yàn)中未觀察到 治療方案包括：停用或延緩使用伊匹木單抗，進(jìn)行類固醇和激素替代治 療 為維持治療前的內(nèi)分泌功能，可能需要延長(zhǎng)激素替代治療時(shí)間 1Blansfield JA et al. J Immunother 2005;28:593-59

11、8; 2Attia P et al. J Clin Oncol 2005;23:6043-6053; 3Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8372-8377 內(nèi)分泌系統(tǒng)的內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAEs 21 * 來(lái)自來(lái)自10mg/kg治療黑色素瘤的匯總數(shù)據(jù)治療黑色素瘤的匯總數(shù)據(jù) 22 6/30/04 治療前治療前(4.5 mm)12/3/04 5次給藥后出現(xiàn)頭痛次給藥后出現(xiàn)頭痛/疲乏疲乏(10.8 mm) Blansfield JA. J Immunother. 2005;28:593. 伊匹木單抗相關(guān)的伊匹木單抗相關(guān)的 垂體增大和功能異常垂體增大和功能異常 22 23 irAE處理總結(jié)處理總結(jié) 教育患者早期識(shí)別和報(bào)告教