2013 her2陽性乳腺癌的獨特性王樹森

1、王樹森王樹森 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 1 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌靶點的獨特性靶點的獨特性 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌診斷的獨特性診斷的獨特性 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌治療的獨特性治療的獨特性 2 Genentech科學(xué)家科學(xué)家Axel Ullrich首次發(fā)現(xiàn)首次發(fā)現(xiàn)HER2/neu 登上登上Nature雜志封面雜志封面 Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418-425. UCLA腫瘤學(xué)家Dennis Slamon Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177-182

2、. 1987年，年，Slamon關(guān)于關(guān)于HER2與乳腺癌關(guān)系的研究發(fā)表于與乳腺癌關(guān)系的研究發(fā)表于Science： HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體的乳腺癌獨立預(yù)后因是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體的乳腺癌獨立預(yù)后因 子子 HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子 Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177-182. 1. Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936-42. 2. Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16:

3、413428 對對淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌乳腺癌 患者，患者，HER2 基因擴基因擴 增增 (10 拷貝數(shù)拷貝數(shù)) 的患的患 者總生存率顯著低于者總生存率顯著低于 無基因擴增患者無基因擴增患者2 對對淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)陽性乳腺癌乳腺癌 患者，患者，HER2 基因基因3 拷貝數(shù)的患者無病生拷貝數(shù)的患者無病生 存率顯著低于存率顯著低于HER2 基因基因3 拷貝數(shù)患者拷貝數(shù)患者1 Pauletti G, et al. J Clin Oncol Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:3651642000;18:365164 Time (months)Time

4、(months) Log-rank p=0.0004Log-rank p=0.0004 Wilcoxon p=0.0009Wilcoxon p=0.0009 FISH-FISH- NegativeNegative (n=771)(n=771) FISH- FISH- PositivePositive (n=189)(n=189) Stage IIII breast cancer Stage IIII breast cancer (n=900)(n=900) 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 0.40.4 0 012122424363648486

5、060727284849696108108 Probability of survivalProbability of survival FISH = fluorescence FISH = fluorescence in situin situ hybridisation hybridisation Desmedt C,et al. Clin Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5158-65Desmedt C,et al. Clin Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5158-65 ER+/HER2- vs. ER+/ER+/HER2-

6、 vs. ER+/HER2+ 0.003HER2+ 0.003 ER+/HER2- vs. ER-/ER+/HER2- vs. ER-/HER2+ 0.03HER2+ 0.03 ER-/HER2- vs. ER-/ER-/HER2- vs. ER-/HER2+ HER2+ 0.560.56 分子亞組分子亞組 無論無論ER+ER+還是還是ERER的的HER2HER2陽性乳腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存率陽性乳腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存率 均顯著較低均顯著較低 低低 中中 高高 G1 T2 ER/PR + 年齡年齡2 淋巴結(jié)淋巴結(jié) 1-3 和和 HER2 +*, ER/PR - 或或 淋巴結(jié)淋巴結(jié) 4 淋巴結(jié)淋巴

7、結(jié)-, HER2 +*, ER/PR - 或或 LVI 侵潤侵潤 淋巴結(jié)淋巴結(jié)1-3且且 HER2 -, ER/PR + 淋巴結(jié)淋巴結(jié)-HER2 - LVI無無 R R I I S S K K R R I I S S K K 低低 中中 高高 ST. GALLEN 2007 ST. GALLEN 2007 早期乳腺癌輔助治療專家共識早期乳腺癌輔助治療專家共識* *HER2HER2陽性：陽性：IHC 3+ IHC 3+ 或或 FISH+FISH+ v內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 HER2HER2陽性患者相對耐藥陽性患者相對耐藥 vCMFCMF方案方案 HER2HER2陽性患者相對耐藥陽性患者相對耐藥 v

8、蒽環(huán)類蒽環(huán)類 對大劑量蒽環(huán)類相對敏感對大劑量蒽環(huán)類相對敏感 v紫杉類藥物紫杉類藥物 HER2HER2陽性相對敏感陽性相對敏感 vHER2HER2單抗單抗 HER2HER2陽性陽性 vHER2HER2通路藥物通路藥物 HER2HER2陽性陽性 對于對于HER2陽性的患者陽性的患者,含蒽環(huán)類的含蒽環(huán)類的CEF方案方案 (環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺/表柔比星表柔比星/氟尿嘧啶氟尿嘧啶)治療的治療的 無復(fù)發(fā)生存期無復(fù)發(fā)生存期(RFS)相比傳統(tǒng)的相比傳統(tǒng)的CMF方案方案(環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤氨甲喋呤/氟尿嘧啶氟尿嘧啶)更有優(yōu)勢更有優(yōu)勢 (P=0.003);而在而在HER2陰性的患者中陰性的患者中,這兩組方案

9、的這兩組方案的RFS并無顯著差異并無顯著差異 (P=0.49) 。 Pritchard KI,et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354 (20) :2103-11 無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率總生存率總生存率 Pritchard KI, et al. JCO, 2008. HER2HER2陰性乳腺癌：含蒽環(huán)類藥物方案的療效與不含陰性乳腺癌：含蒽環(huán)類藥物方案的療效與不含 蒽環(huán)類藥物方案相似蒽環(huán)類藥物方案相似 HER2 陽性患者可以從含紫杉醇的治療方案中獲得更顯著的陽性患者可以從含紫杉醇的治療方案中獲得更顯著的 DFS Hayes DF,et al. N Engl J

10、Med. 2007 Oct 11;357 (15) :1496-506 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌靶點的獨特性靶點的獨特性 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌診斷的獨特性診斷的獨特性 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌治療的獨特性治療的獨特性 14 3+ HER2陽性 治療 0/1+ HER2陰性 IHC 2+ 無擴增 擴增 報告為不確定 需ISH檢測 （FISH/DSISH/CISH） 注：注： IHC：Immunohistochemistry，免疫組織化學(xué)，免疫組織化學(xué) FISH：fluorescence in- situ hybridization，熒光原位雜交，熒光

11、原位雜交 CISH：chromogenic in-situ hybridization，顯色原位雜交，顯色原位雜交 DSISH：dual silver-enhanced in-situ hybridization，雙色銀增強原位雜交，雙色銀增強原位雜交 Bilous M et al. Mod Pathol 2003;16:173182 Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2007;25:118145 Albarello L, et al. Adv Anat Pathol 2011;18(1):5359 15 免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué)（IHCIHC）顯色原位雜交顯色原位雜

12、交(CISH(CISH） 乳腺癌乳腺癌HER2檢測指南編寫組檢測指南編寫組. 中華病理學(xué)雜志中華病理學(xué)雜志 2006; 35:631-633 檢測檢測HER2HER2基因擴增水平基因擴增水平 2006年中國第一份年中國第一份HER2檢測指南頒布檢測指南頒布 檢測檢測HER2HER2受體蛋白過度表達受體蛋白過度表達 乳腺癌乳腺癌HER2檢檢 測指南測指南 HER2HER2檢測方法檢測方法 Antonio C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:118-145. IHC 0IHC 0IHC 1+IHC 1+IHC 2+IHC 2+IHC 3+IHC 3+ 無著色微弱、不完整

13、的膜 著色 10%中等強度、完整 但不均勻著色或3030完整的膜強著色 乳腺癌HER2 檢測指南 (2009 版) . 中華病理學(xué)雜志.2009；38 (12) ：836-840 lIHCIHC的結(jié)果判讀的結(jié)果判讀 HER2HER2陽性陽性ISHISH邊界值：從邊界值：從2.22.2 降低到降低到2 2，由此潛在擴大了，由此潛在擴大了 適合赫賽汀治療的患者人群適合赫賽汀治療的患者人群 明確了明確了IHCIHC和和ISHISH檢測地位，其檢測地位，其 中任一一個為陽性即認(rèn)為中任一一個為陽性即認(rèn)為HER2HER2 陽性陽性 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌靶點的獨特性靶點的獨特性 lHER2

14、HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌診斷的獨特性診斷的獨特性 lHER2HER2陽性陽性乳腺癌乳腺癌治療的獨特性治療的獨特性 20 HER2陽陽 性乳腺癌性乳腺癌 其他其他 乳腺癌乳腺癌 以化療以化療/ /內(nèi)分泌內(nèi)分泌 藥物為基礎(chǔ)藥物為基礎(chǔ) 以靶向治療藥物以靶向治療藥物 赫賽汀為基礎(chǔ)赫賽汀為基礎(chǔ) 新輔助治療新輔助治療 H0648gH0648g M77001 M77001 US OncologyUS Oncology BCIRG 007BCIRG 007 CHATCHAT HERNATAHERNATA TanDEMTanDEM RHEARHEA HERMINE HERMINE GBG-26GBG-26

15、EGF104900EGF104900 CLEOPATRACLEOPATRA 輔助治療輔助治療MBCMBC治療治療 HERAHERA NSABP-B31NSABP-B31 NCCTG N9831NCCTG N9831 BCIRG 006BCIRG 006 FinHerFinHer FNCLCC-PACS-04FNCLCC-PACS-04 MDACCMDACC NOAHNOAH GeparQuattroGeparQuattro GeparQuintoGeparQuinto NeoALLTONeoALLTO NeosphereNeosphere MBC TrialMBC Trial Adjuvant

16、 Adjuvant TrialTrial Neo-Adjuvant Neo-Adjuvant TrialTrial 2006199820002010 201320112012 歐盟歐盟/美國批準(zhǔn)美國批準(zhǔn): HER2陽性陽性 EBC 2006 美國批準(zhǔn)美國批準(zhǔn): HER2陽性陽性 MBC 1998 歐盟批準(zhǔn)歐盟批準(zhǔn): HER2陽性陽性 MBC 2000 歐盟歐盟/美國批準(zhǔn)美國批準(zhǔn): HER2陽性陽性 MGC 2010 2013 歐洲藥品管理局人用歐洲藥品管理局人用 藥品委員會藥品委員會(CHMP) 建建 議：赫賽汀議：赫賽汀 同步聯(lián)合同步聯(lián)合 化療用于早期乳腺癌化療用于早期乳腺癌 2011 Ha

17、nnaH 在歐洲乳在歐洲乳 腺癌大會（腺癌大會（EBCC） 結(jié)果：皮下注射結(jié)果：皮下注射(SC) 2012 EMA 批準(zhǔn)批準(zhǔn)HER2陽性陽性 乳腺癌新輔助治療乳腺癌新輔助治療 適應(yīng)癥適應(yīng)癥: SC提供更好的提供更好的 便利性，節(jié)省便利性，節(jié)省 時間和成本時間和成本 胃癌治療：胃癌治療： 更多的研究探索更多的研究探索 23 24 25 HER2HER2陽性局部晚期或陽性局部晚期或 轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (N=980)(N=980) 既往接受紫杉類與既往接受紫杉類與 曲妥珠單抗治療曲妥珠單抗治療 輔助治療輔助治療6 6個月內(nèi)或針對個月內(nèi)或針對 轉(zhuǎn)移性疾病治療中進展轉(zhuǎn)移性疾病治療中進展 T-DM

18、1 3.6mg/kg q3w (n=495)T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=495) R R 卡培他濱卡培他濱1g/m1g/m2 2 bid, d1-14, q3w bid, d1-14, q3w + +拉帕替尼拉帕替尼1.25g/d qd (n=496)1.25g/d qd (n=496) 持續(xù)治療直至疾病進展持續(xù)治療直至疾病進展 v 分層因素：研究地區(qū)、既往針對轉(zhuǎn)移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化療次分層因素：研究地區(qū)、既往針對轉(zhuǎn)移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化療次 數(shù)、內(nèi)臟疾病數(shù)、內(nèi)臟疾病 v 主要終點：主要終點：PFS (PFS (獨立評審獨立評審) )、OSOS、安全性、安全性 v 次要終點：次要終點： PFS (PFS (研究者評估研究者評估) )、ORRORR、緩解持續(xù)時間、至癥狀進展時間、緩解持續(xù)時間、至癥狀進展時間 Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1. 31 Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1. 1.01.0 0.