網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[稻谷書屋]

1、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用 20141462 14碩士7班【摘要】：本文簡要介紹了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的科學(xué)概念，分析網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的特點(diǎn)，以及中藥的作用特征，闡釋兩者結(jié)合的必要性以及優(yōu)越性，綜述了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用，并對其在中藥研究中存在的問題進(jìn)行闡明分析，最后對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥研究相結(jié)合推動中藥發(fā)展作出了展望。關(guān)鍵字：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、中藥研究、應(yīng)用現(xiàn)狀中醫(yī)藥具有幾千年的用藥經(jīng)驗(yàn)及50年的現(xiàn)代研究基礎(chǔ)，是發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新藥的重要源泉。中藥是防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)傳播的重要載體，蘊(yùn)含著豐富的科學(xué)內(nèi)涵和實(shí)用價值。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的復(fù)雜作用特征，這種復(fù)雜性使得中藥藥效物

2、質(zhì)基礎(chǔ)不明確、作用機(jī)制不清楚、中藥和中藥材質(zhì)量難以控制、缺乏科學(xué)合理有效的藥效和安全性評價體系，從整體到組織器官、細(xì)胞和分子水平都很難進(jìn)行全面系統(tǒng)地研究1。這些大大限制了我國中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化的進(jìn)程。但是近 10 年來，隨著現(xiàn)代基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等“組學(xué)”理論的發(fā)展，系統(tǒng)生物學(xué)視角的引入以及生物信息學(xué)的應(yīng)用2-3。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。1.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的科學(xué)理念網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科4。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)認(rèn)為生命是一個復(fù)雜的過程和體系，疾病是由多個彼此之間存在著相互作用和動態(tài)變化的基因、蛋白引起的基本生理和病理

3、現(xiàn)象5。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合了系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)的思想，將生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)與藥物作用網(wǎng)絡(luò)整合，分析藥物在網(wǎng)絡(luò)中與節(jié)點(diǎn)或網(wǎng)絡(luò)模塊的關(guān)系，由傳統(tǒng)尋找單一靶點(diǎn)轉(zhuǎn)向綜合網(wǎng)絡(luò)分析4。目前，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路通常分為兩類：一是根據(jù)公共數(shù)據(jù)庫和公開發(fā)表的已有數(shù)據(jù)，建立特定藥物作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，預(yù)測藥物作用靶點(diǎn)，并從生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度解析藥物作用機(jī)制。如Gu J等6運(yùn)用虛擬篩選和網(wǎng)絡(luò)預(yù)測技術(shù)對大黃二蒽酮A、大黃二蒽酮C、番瀉苷C等幾種從未報道過具有抗2型糖尿病作用的成分進(jìn)行預(yù)測并獲得成功。二是利用各種組學(xué)技術(shù)以及高內(nèi)涵和高通量，采用生物信息學(xué)的手段分析和構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，建立預(yù)測模型，進(jìn)而解析所研究藥物

4、的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制7。如運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)預(yù)測中藥方劑六味地黃丸食欲治療的疾病和機(jī)制8,以及對復(fù)方丹參方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究9.2.中醫(yī)藥與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的聯(lián)系中醫(yī)治病注重辨證論治，強(qiáng)調(diào)從整體把握病因、病機(jī)的傳變規(guī)律; 而方劑配伍則注重“君臣佐使”，通過多味中藥的互相配合來實(shí)現(xiàn)對機(jī)體失衡狀態(tài)的修正。中醫(yī)藥學(xué)的這些理念體現(xiàn)了多成分、多靶點(diǎn)及系統(tǒng)調(diào)控的思想，與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路有許多相似之處10。借鑒經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，研究者可以從臨床典型證候患者的組學(xué)信息中可構(gòu)建證候?qū)?yīng)的生物網(wǎng)絡(luò)，即“病-證相關(guān)網(wǎng)絡(luò)”進(jìn)而從單味藥及傳統(tǒng)方劑中可發(fā)現(xiàn)有效成分組，進(jìn)而針對多靶標(biāo)設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)中藥新藥。3.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥的結(jié)合3

5、.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究中醫(yī)學(xué)的基本特點(diǎn)在于整體觀和辯證論治, 以病證結(jié)合、方證相應(yīng), 即“病證方”結(jié)合的診療模式為特色。證候是中醫(yī)學(xué)整體觀、辨證論治、復(fù)方干預(yù)這一特色診療體系的核心內(nèi)容。從辨證論治的思維過程來看，病-證-方對應(yīng)關(guān)系是一個動態(tài)演變的辨證統(tǒng)一過程，優(yōu)勢在于從整體把握人體功能狀態(tài)，注重宏觀表征對機(jī)體狀態(tài)進(jìn)行認(rèn)知和分類，然而也存在主觀性較大等局限，如何建立起符合中醫(yī)自身規(guī)律的臨床療效評價方法和標(biāo)準(zhǔn)，是目前現(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展遇到的一個瓶頸。在此情況下，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，其不僅是一種新藥研發(fā)的方法，更適合中醫(yī)病-證-方對應(yīng)關(guān)系的研究思路11。何小娟12等基于寒熱癥候分類的類風(fēng)濕

6、性關(guān)節(jié)炎（RA）疾病建立了蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)其藥物靶標(biāo)，從反向論證其藥物療效。從收集完備的數(shù)據(jù)集合用于構(gòu)建病-證-方對應(yīng)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)13出發(fā)，構(gòu)建關(guān)系網(wǎng)絡(luò)后，在利用細(xì)胞模型、動物模型對病-證-方對應(yīng)關(guān)系等各層面的靶點(diǎn)和病理通路進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證14?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的病-證-方對應(yīng)關(guān)系能夠從宏觀體征、病理機(jī)制、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)等多靶點(diǎn)、多途徑、多層面進(jìn)行綜合分析，形成全面的評價體系與策略。3.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究中藥藥效物質(zhì)是指中藥及復(fù)方中發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分體系, 是中藥質(zhì)量控制的基礎(chǔ), 也是中藥現(xiàn)代化的核心。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的復(fù)雜作用特征，成分間、靶點(diǎn)

7、間、環(huán)節(jié)間客觀存在著密切聯(lián)系、相互協(xié)同與制約的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中, 基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功效等方面的相似性, 可以構(gòu)建藥物藥物網(wǎng)絡(luò), 對藥物進(jìn)行功效預(yù)測及對功效進(jìn)行化學(xué)成分的預(yù)測。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的這種方法也能應(yīng)用到中藥有效成分的功效預(yù)測及藥效物質(zhì)化學(xué)組分分析?；谥兴幩幮镔|(zhì)的網(wǎng)絡(luò)屬性, 李梢等15利用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的方法,從方劑中預(yù)測有效成分或組合?！熬W(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”指的是將病證生物分子網(wǎng)絡(luò)當(dāng)作靶標(biāo)，由此設(shè)計(jì)和預(yù)測最佳的藥物干預(yù)方式，也就是將病證、方藥映射于生物分子網(wǎng)絡(luò)，然后在網(wǎng)絡(luò)上對病證與方藥的關(guān)系進(jìn)行計(jì)算分析，從而快速、高效地發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)，并進(jìn)行組方用藥的理性設(shè)計(jì)。王耘等16整合已有的中

8、藥藥效物質(zhì), 并利用細(xì)胞信號通路數(shù)據(jù)庫、代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫等構(gòu)建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò), 該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)從分子層次上揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ), 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)表示中藥化學(xué)成分和機(jī)體內(nèi)源性成分, 網(wǎng)絡(luò)的邊表示基于生物化學(xué)反應(yīng)的各成分間相互作用關(guān)系。這些研究從網(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測、理解和闡明中藥的藥效物質(zhì), 對于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究給予了很好的借鑒和啟示。3.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑配伍理論的研究傳統(tǒng)方劑組方遵循君臣佐使、七情和合等配伍原則。方劑配伍規(guī)律的現(xiàn)代研究不僅能為中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新發(fā)展提供科學(xué)依據(jù),同時也能指導(dǎo)新藥研發(fā)與臨床合理用藥。近年來，方劑配伍規(guī)律研究經(jīng)歷了從飲片到組分、從體外到體內(nèi)、從單

9、一方法到多學(xué)科技術(shù)融合的歷程，在不同層次和不同方向上均取得了顯著進(jìn)展。如陳竺等在分子水平闡述了復(fù)方黃黛片中3種有效成分配伍治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的協(xié)同增效機(jī)制17。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為從系統(tǒng)層面考察方劑配伍規(guī)律,闡明多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用模式提供了新的切入點(diǎn)。通過分析不同配伍情況下生物網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)答變化,比較方劑中多種藥效物質(zhì)對關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和功能模塊的作用強(qiáng)度差異,可以總結(jié)出方劑藥效物質(zhì)的協(xié)同作用類型(包括增效、減毒等),從新的角度揭示方劑配伍原則的科學(xué)內(nèi)涵。3.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)作用機(jī)制的研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開對中藥作用機(jī)制和作用規(guī)律的揭示。中藥復(fù)方的療效是由其組成的各種藥效物質(zhì)之間及其與

10、機(jī)體大分子之間相互作用的結(jié)果。中藥及其復(fù)方的多成分決定了其作用的多靶點(diǎn)和多環(huán)節(jié),不同組分對不同環(huán)節(jié)起作用, 最終表現(xiàn)出有利于機(jī)體的變化。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是研究多靶點(diǎn)干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò),達(dá)到理想藥物療效的理論18。所以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的給藥思路和中藥的復(fù)方給藥本質(zhì)殊途同歸, 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)方法能很好的應(yīng)用于中藥作用機(jī)制的研究。近年來，以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)為代表的“組學(xué)”技術(shù)已在中藥作用機(jī)制研究中得到了一定應(yīng)用。但如何分析這類高通量組學(xué)信息，從中抽提隱含信息和科學(xué)規(guī)律，一直是研究難點(diǎn)所在。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為充分利用組學(xué)數(shù)據(jù),刻畫中藥多靶點(diǎn)多途徑作用機(jī)制提供了新的方法。在已有的疾病生物網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，通過比較分析

11、中藥作用前后生物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與動力學(xué)特性的變化,有助于辨析中藥的直接作用和間接作用。3.5網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑毒理學(xué)的研究安全性是藥品屬性的基本要素之一, 中藥也不例外。中藥方劑毒理學(xué)是研究中藥及中藥復(fù)方用藥后對機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)。中藥現(xiàn)代化和國際化的客觀現(xiàn)實(shí), 使得中藥方劑毒理學(xué)的研究也顯得越來越重要。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)是在理解“毒性（副作用）-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)分析，來推測和判斷藥物的毒副作用，在復(fù)雜系統(tǒng)中尋找產(chǎn)生不良反應(yīng)的物質(zhì)，為藥物安全性提供理論依據(jù)和技術(shù)支持。范曉輝等19認(rèn)為，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的相關(guān)技術(shù)，通過基因、蛋白、化合物和毒性反應(yīng)之間的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，在復(fù)雜體系中尋找毒性

12、物質(zhì)，預(yù)測一致化合物的毒副作用。如周明眉等20利用代謝網(wǎng)絡(luò)分析方法對馬兜鈴酸的腎毒性進(jìn)行了研究，建立了中藥整體、動態(tài)的藥物毒性評價方法。3.6網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥復(fù)方新藥的開發(fā)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物疾病的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)上的藥物靶標(biāo)，明確藥物治療疾病的機(jī)制，其宗旨實(shí)質(zhì)上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式，一是“老藥新用”方式，二是通過挖掘網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和功能模塊，研發(fā)單分子多靶點(diǎn)藥物或多分子多靶點(diǎn)的復(fù)方制劑21。中藥蘊(yùn)含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力，傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)藥物的不竭源泉。按照中藥作用的基本特點(diǎn)，建立中藥藥效成分網(wǎng)絡(luò)、藥效成分靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、藥效成

13、分證候網(wǎng)絡(luò)等，探討多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)整整合與優(yōu)化， 將為基于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。4.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究中存在的問題盡管網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究中已取得了一定進(jìn)展，但亦存在一些問題。如通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理需要專門的分析軟件，加大了科研的難度。又如，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)需要建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，該模型能否很好說明中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的關(guān)系，能否滿足中藥復(fù)雜體系研究的需求，是擺在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用中嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。再如，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究由于針對中藥復(fù)雜體系，需要從多成分多途徑多靶點(diǎn)闡釋中藥，相對傳統(tǒng)藥理學(xué)中單成分（或少成分）&單途徑（或少途徑）&單靶點(diǎn)（或少靶點(diǎn)）的研究工作量大的多，單個研究團(tuán)

14、隊(duì)，尤其是實(shí)驗(yàn)條件較差或研究經(jīng)費(fèi)不太充足的研究團(tuán)隊(duì)，恐難開展和完成，因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前在全國的推廣還很有限22。5.展望 過去10年間,網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和藥物治療學(xué)的革新提供了新的方向，并帶動了新藥發(fā)現(xiàn)模式從傳統(tǒng)的“單一靶點(diǎn)驅(qū)動”向“信號通路驅(qū)動”、“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控驅(qū)動”等方向轉(zhuǎn)變，以研發(fā)基于網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的創(chuàng)新藥物。構(gòu)建完善的現(xiàn)代中藥創(chuàng)制方法學(xué)將是一個持續(xù)的系統(tǒng)工程,需要不斷整合生命科學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)知識,融匯來自多個學(xué)科的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)。有理由相信，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)將成為推動中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新發(fā)展的有益臂助。參考文獻(xiàn)1Yan D, Xiao XH. Investigation on patt

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