高危型HPV檢測(cè)的作用新版

1、日照市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科日照市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 張引民張引民 宮頸癌 宮頸癌 世界第三大女性惡性腫瘤 中國(guó)女性第二大最常見(jiàn)的惡性腫瘤 宮頸癌流行趨勢(shì) 宮頸癌在全世界范圍內(nèi)都很常見(jiàn)，尤其是在未行篩查的國(guó)家。估計(jì)每年有 530,000例新發(fā)病例，28%來(lái)自中國(guó)，275,000例患者死于該病 (2012年） 在過(guò)去的30年中，由于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的廣泛應(yīng)用，美國(guó)宮頸癌的發(fā)病率 降低了50%以上。 有研究估計(jì) 50%的宮頸 癌患者從未 行宮頸細(xì)胞 學(xué)檢查 大多數(shù)宮頸癌發(fā)生 于從未篩查或篩查 不充分的女性 有10%在診 斷宮頸癌之 前的5年內(nèi) 未行篩查 宮頸癌背景 宮頸癌篩查的必要性 宮頸癌在我國(guó)仍然是最常見(jiàn)的

2、婦科惡性腫瘤之一。 婦女中第二位常見(jiàn)惡性腫瘤 。 年輕婦女宮頸癌及其癌前病變的發(fā)生率有明顯上升 趨勢(shì)。 宮頸癌發(fā)病率高的國(guó)家HPV持續(xù)感染的發(fā)生率約 為10-20%。在宮頸癌發(fā)病率低的國(guó)家HPV持續(xù)感 染的發(fā)生率僅為5-10%。 如果能早發(fā)現(xiàn)、早治療HPV持續(xù)感染及癌前病變 ，可以預(yù)防和根治宮頸癌。 宮頸病變篩查的必要性 HPV持續(xù)感染的發(fā)生率 約為10-15%；TCT異常的檢出率為5-10%。 宮頸癌 篩查對(duì)象 the general population（一般人群、普 通人群） Special populations（特殊人群） 1.Adolescent women 2.Pregnant

3、women 3.Postmenopausal women 4.HIV-infected women 5.Immunosuppressed women 機(jī)會(huì)性篩查 是指當(dāng)一個(gè)婦女由于其他原因來(lái)到健康服務(wù)機(jī)構(gòu) 時(shí)進(jìn)行檢查，獨(dú)立于有組織的或以某人群為基礎(chǔ) 的項(xiàng)目外進(jìn)行,醫(yī)務(wù)人員可以在咨詢中推薦進(jìn)行篩 查或由婦女自己提出。 集中篩查（人群篩查/普查） 有組織的對(duì)某人群進(jìn)行檢查或以某人群為基礎(chǔ)的 檢查項(xiàng)目 機(jī)會(huì)性篩查 優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)、無(wú)需集中篩查所需要的動(dòng)員費(fèi)用，患者順應(yīng)性好。 瑞典一項(xiàng)研究顯示：機(jī)會(huì)性篩查比集中篩查發(fā)現(xiàn)宮頸原位癌的 幾率增加25%。（Br J Cancer，1995） 敖梅紅等研究：機(jī)會(huì)性

4、篩查每篩查出一例病理陽(yáng)性患者費(fèi)用 6552元，集中篩查為：32335元。差距4.94倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。 順應(yīng)性：機(jī)會(huì)性篩查98.66%，集中性篩查65.47%。（中國(guó)婦 幼保健，2009年） 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查：傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)（巴士涂片），液基 細(xì)胞學(xué) HPVDNA檢測(cè)(HC2，分型檢測(cè)） 臨床檢查(醋酸試驗(yàn) / 碘試驗(yàn)后肉眼觀察) 其他：陰道鏡、熒光鏡、初善儀、尿代謝物測(cè)定、分 子標(biāo)志物測(cè)定等 中國(guó)宮頸癌篩查及早診早治指引中國(guó)宮頸癌篩查及早診早治指引 20032003年年8 8月月30313031日日 北京北京 中華癌癥基金會(huì)中華癌癥基金會(huì) 宮頸癌篩查方案宮頸癌篩查方案(1)(1) 高危高危HPV

5、HPV檢測(cè)檢測(cè) + + 液基細(xì)胞學(xué)檢查液基細(xì)胞學(xué)檢查 HPVHPV陰性陰性 CytoCytoASCASC- -USUS HPVHPV陽(yáng)性陽(yáng)性 CytoCytoASCASC- -USUS HPVHPV陰性陰性 CytoCytoASCASC- -H H HPVHPV陽(yáng)性陽(yáng)性 CytoCytoASCASC- -H H 陰道鏡檢查陰道鏡檢查/ / 多點(diǎn)活檢多點(diǎn)活檢+ +ECCECC 隨訪隨訪 （次（次/35/35年）年） 隨訪隨訪 （次（次/ /年）年） 相應(yīng)治療相應(yīng)治療 (+)(+) ( () ) 宮頸宮頸癌篩查方案篩查方案(2)(2) 高危高危HPVHPV檢測(cè)檢測(cè)+ +傳統(tǒng)巴氏涂片傳統(tǒng)巴氏涂片 H

6、PV陰性 CytoASC-US HPV陽(yáng)性 CytoASC-US HPVHPV陰性陰性 CytoCytoASCASC- -H H HPVHPV陽(yáng)性陽(yáng)性 CytoCytoASCASC- -H H 陰道鏡檢查陰道鏡檢查/ / 多點(diǎn)活檢多點(diǎn)活檢+ +ECCECC 隨訪隨訪 （次（次/35/35年）年） 隨訪隨訪 （次（次/ /年）年） 相應(yīng)治療相應(yīng)治療 (+)(+) ( () ) 宮頸宮頸癌篩查方案（篩查方案（3 3） 肉眼觀察肉眼觀察(VIA) + 碘試驗(yàn)碘試驗(yàn) VIA陽(yáng)性陽(yáng)性VIA陰性陰性 活檢病理檢查活檢病理檢查 相應(yīng)治療相應(yīng)治療 定期隨訪定期隨訪 雙鏈DNA無(wú)包膜病毒 環(huán)狀DNA 病毒顆粒直

7、徑為 5055nm。 依靠宿主細(xì)胞進(jìn) 行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和 翻譯 不存在血液、唾 液 HPV與宮頸癌 HPV與宮頸癌 18型相 關(guān)型 16型相 關(guān)型 HPV與宮頸癌 1976年，Meisels和Fortin光鏡觀察到挖空細(xì)胞-HPV感染 1977年，Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在人乳頭瘤病毒 (human papillomavirus, HPV) 顆粒 1982年Zur Hausen提出假設(shè) 1983年分離出HPV16,18 1984年克隆HPV16，18 1989年左右，Johns Hopkins 大學(xué)教授Keerti Shah和他的同事經(jīng)過(guò) 多年的大規(guī)模流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)99.

8、7%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)，證 實(shí)了宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系 迄今為止，已發(fā)現(xiàn)160多種致病性HPV 其中約30余種型別與生殖道感染有關(guān) 約20余種型別與腫瘤有關(guān) 與宮頸癌相關(guān)的14種高危型型別為： 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68 宮頸癌篩查只需檢測(cè)14種高危型HPV,ASCCP明確指出STD篩查中無(wú) 需檢測(cè)低危亞型 HPV與宮頸癌 HPV是一種極為常見(jiàn)的病毒， 高達(dá)75%的女性在一生的某一階段會(huì)感染HPV。 HPV與宮頸癌 高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌及其癌前病變宮頸上 皮內(nèi)瘤變（CIN）的主要病因，且宮頸病變程度越重， 高危型HPV

9、 感染率越高。 HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌。 造成宮頸癌及癌前病變的高風(fēng)險(xiǎn)HPV亞型有14種，其中 HPV16、HPV18兩種病毒株的風(fēng)險(xiǎn)最高，可導(dǎo)致70% 85%的宮頸癌病例。 HPV與宮頸癌 HPV16、18和45型這3種HPV亞型在不同病理 類型宮頸癌（包括宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌）組 織中的陽(yáng)性率均位居前3位。 且這3種HPV亞型在宮頸腺癌組織中的陽(yáng)性率高 達(dá)94%，高于宮頸鱗癌。（38個(gè)國(guó)家8977例宮頸癌石蠟切片） HPV與宮頸癌 HPV的靶細(xì)胞是具有增生能力的基底細(xì)胞 正常基底細(xì)胞上覆有成熟的角化細(xì)胞，HPV無(wú)法感染 轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞具有類似基底細(xì)胞的增生能力 又缺乏角化細(xì)胞的保護(hù)，

10、易受HPV侵襲 HPV感染后，體液免疫產(chǎn)生抗體， 后T-淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫清除 多為一過(guò)性感染 HPV16 nL1: 主要主要 衣殼蛋白，衣殼蛋白， 是疫苗的是疫苗的 主要成分主要成分 L2: 次要衣殼次要衣殼 蛋白，是市售蛋白，是市售 抗體的主要識(shí)抗體的主要識(shí) 別位點(diǎn)別位點(diǎn) E4：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形 成挖空細(xì)胞的外觀成挖空細(xì)胞的外觀 E2：負(fù)性調(diào)節(jié)：負(fù)性調(diào)節(jié) E6和和E7，維持，維持 凋亡和細(xì)胞周期凋亡和細(xì)胞周期 的調(diào)控。的調(diào)控。 通常在病毒發(fā)生通常在病毒發(fā)生 整合（病毒整合整合（病毒整合 時(shí)會(huì)破壞時(shí)會(huì)破壞E2基基 因的結(jié)構(gòu)）時(shí)失因的結(jié)構(gòu)）時(shí)失 活活

11、HPV 的主要致癌基因的主要致癌基因 n E6 通過(guò)抑制通過(guò)抑制 p53而阻斷凋亡而阻斷凋亡 n E7 通過(guò)抑制通過(guò)抑制pRB使細(xì)胞周期失控使細(xì)胞周期失控 X HPV與宮頸癌 DNA 環(huán)雙鏈打開(kāi)環(huán)雙鏈打開(kāi) HPV DNA 整合入人體DNA后 示意圖 Human gDNAHuman gDNAL2L1LCR E6E7E1E2 HPV DNA E6、E7為兩種致癌蛋白編碼，為兩種致癌蛋白編碼， 它們是高危型它們是高危型HPV導(dǎo)致細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞 變性的主要原因變性的主要原因 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，發(fā)展為癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，發(fā)展為癌 前病變，繼而發(fā)生宮頸癌前病變，繼而發(fā)生宮頸癌 L1、L2為兩種病毒外殼為兩種病毒外殼

12、 蛋白編碼，在預(yù)防蛋白編碼，在預(yù)防HPV的的 疫苗中使用了疫苗中使用了L1 在在DNA轉(zhuǎn)錄整合到人體轉(zhuǎn)錄整合到人體 DNA時(shí)時(shí)L1區(qū)可能丟失區(qū)可能丟失 HPV感染最終致癌的機(jī)理模式 HPV為種子，共刺激因子為營(yíng)養(yǎng)，子宮頸移行帶為土壤 HPV與宮頸癌 在10多歲或20多歲的年輕女性，HPV感染非常常見(jiàn)，隨年齡增長(zhǎng)感 染率下降。 大多數(shù)年輕女性，尤其是小于21歲者，她們的免疫系統(tǒng)能在8個(gè)月內(nèi) 有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24個(gè)月內(nèi)將病毒負(fù)荷減低至 檢測(cè)不到的水平 在這些人群中，隨著感染的清除，大多數(shù)宮頸病變也能自然消退 對(duì)10,090例12-18歲女性進(jìn)行宮頸抹片檢查，422例標(biāo)本報(bào)

13、告LSIL（ 5.7%），僅55例標(biāo)本為HSIL(0.7%) 青春期女性HPV感染 與通常的認(rèn)識(shí)不同， 30-65歲的婦女，HPV感染的 自然病程不隨年齡改變。 對(duì)于30歲及以上女性，無(wú)論年齡，新近獲得HPV感 染都有同樣低的持續(xù)存在的可能。 大于30歲女性中檢測(cè)出的HPV感染更可能反應(yīng)的是 持續(xù)感染。 因此，隨年齡增加發(fā)生高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSILs ）的幾率升高。 生育年齡女性HPV 感染 HPV 感染的臨床結(jié)局 世界范圍內(nèi)，每年有6.3億的HPV個(gè)體感染者，平均感染期限為8個(gè)月， 80%的感染在一年之內(nèi)被清除 而呈持續(xù)感染達(dá)兩年以上的病例僅有9% Transient infection

14、 HPV infection Persistent infection Low-Grade Dysplasia CIN1 High-Grade Dysplasia CIN2/3 Invasive Cancer 1 year Over 2 years 2-5 years 4-5 years 9-10 years HPV檢測(cè)作為宮頸癌篩查的優(yōu)勢(shì) 1、所有宮頸癌篩查方法中，HPV檢測(cè)的臨床敏感性最 高，對(duì)于CIN2的病變，HC2的臨床敏感性可以達(dá)到 94%； 2、HPV檢測(cè)具有高的陰性預(yù)測(cè)值，對(duì)于CIN2的病變 ， HC2的陰性預(yù)測(cè)值可以達(dá)到99%； 3、對(duì)于按指南進(jìn)行HPV檢測(cè)，結(jié)果為陰性的婦女，

15、可 以將篩查間隔延長(zhǎng)至每3年一次。 4、HPV檢測(cè)可以預(yù)測(cè)無(wú)宮頸病變婦女患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn) 。（可預(yù)測(cè)18年） 高危HPV檢測(cè) HPV檢測(cè)用于宮頸癌的篩查目的 1、篩查出宮頸癌及癌前病變； 2、找出有宮頸癌及癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)的婦女； 3、篩查的目的不是檢測(cè)HPV病毒。 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 HPV檢測(cè)方法 PCR分型檢測(cè)：具體型別 DNA檢測(cè) HC2，CareHPV：陽(yáng)性，陰性 Cervista：A9，A7，A5/6 Cobas4800:16，18+其它12種 HPV-mRNA檢測(cè) APTIMA 常用宮頸癌篩查方法的時(shí)序常用宮頸癌篩查方法的時(shí)序 HPV感染感染 病毒基因病毒基因 整合入細(xì)胞整合入細(xì)胞

16、 機(jī)體識(shí)別機(jī)體識(shí)別 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) 感染細(xì)胞感染細(xì)胞 異常增生異常增生 癌前病變癌前病變宮頸癌宮頸癌 HPV-DNA(基因基因)檢測(cè)檢測(cè) 病毒培養(yǎng) 免疫(抗體)診斷 細(xì)胞學(xué)診斷細(xì)胞學(xué)診斷 光學(xué)成像診斷光學(xué)成像診斷 （TruScreen、OCT） HPV-E6/E7mRNA VIA/VILI HPV檢測(cè)方法 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 對(duì)細(xì)胞學(xué)ASCUS的婦女，決定是否需要行陰道鏡（分流檢查） 對(duì)30-65歲以上女性，與細(xì)胞學(xué)一同進(jìn)行宮頸癌篩查（聯(lián)合篩查） 指南支持在30-65歲接受細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查的女性中，如果細(xì) 胞學(xué)陰性，而HPV高危型檢測(cè)陽(yáng)性，則可以使用HPV分型檢測(cè) 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)

17、用 TCT(ASCUS)HPV(-)=TCT(-) ASCUS分流檢查 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 ASCUS分流檢查 Hc-2檢測(cè)HR-HPV DNA檢出ASCUS中病 理結(jié)果為CIN及其以上級(jí)別病變 靈敏度：89.83%， 特異度：53.78%， 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：49.07%， 陰性預(yù)測(cè)值：91.43% 資料來(lái)源：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 日照市人民醫(yī)院 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 HPV-16的致癌潛能最高，導(dǎo)致世的致癌潛能最高，導(dǎo)致世 界范圍內(nèi)約界范圍內(nèi)約55-60%的宮頸癌。的宮頸癌。 HPV-18的致癌性次之，導(dǎo)致的致癌性次之，導(dǎo)致10- 15%的宮頸癌。的宮頸癌。 其他的約其

18、他的約10種亞型與剩余的宮頸癌種亞型與剩余的宮頸癌 相關(guān)相關(guān) 分型檢測(cè)作為陰道鏡的適應(yīng)征 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 “歐洲生殖道感染和腫瘤組織（EUROGIN)2007年提出的宮頸癌篩查方案 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 Katki HA, et al. Lancet Oncol. 2011;12:663-672. 131746名健康女性 （年齡30-59歲） 來(lái)自52個(gè)村落 隨 機(jī) 分 配 HPV篩查組 （34126名女性） 細(xì)胞學(xué)篩查組 （32058名女性） VIA篩查組 （34074名女性） 對(duì)照組（不強(qiáng)制篩查） （31488名女性） 篩查結(jié)果陽(yáng)性 者，行

19、陰道鏡 檢查及直接活 檢，對(duì)于宮頸 癌前病變或?qū)m 頸癌者接受適 當(dāng)治療 研究開(kāi)始于2000.1，止于2007.12.31 主要報(bào)告在8年隨訪過(guò)程中，四組宮頸癌的發(fā)生率和死亡率 Sankaranarayanan R,et al. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1385-94. 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 中國(guó)HPV 檢測(cè)作為初篩匯總分析 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 農(nóng)村社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)宮頸癌及癌前病變篩查適宜技術(shù)研究 宮頸病變篩查是預(yù)防和控制宮頸癌的一項(xiàng)切實(shí)可行的公共醫(yī)療政策。 選擇一種適宜的篩查方案，需要根據(jù)不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度、

20、醫(yī)療資 源配置程度、醫(yī)務(wù)人員專業(yè)水平以及篩查人群的差異等。 目前VIA/VILI及傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查均不適宜作為中國(guó)農(nóng)村地區(qū)宮頸癌 的初篩手段。 單獨(dú)的高危型HPV檢查適宜作為中國(guó)農(nóng)村地區(qū)宮頸癌的初篩手段。 細(xì)胞學(xué)檢查可作為二級(jí)分流手段。HPV檢查與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合檢測(cè) 是未來(lái)農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查的理想方法。 資料來(lái)源：張友忠教授 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 CINII、III治療后隨訪 必要性： CINII、III治療后， 復(fù)發(fā)性/持續(xù)性 CINII、III、浸潤(rùn)癌風(fēng)險(xiǎn)降低 仍比正常人群高 治療后長(zhǎng)期追蹤 治療后多年，仍可發(fā)生復(fù)發(fā)性CIN、浸潤(rùn)癌 隨訪方法：細(xì)胞學(xué) 高危型HPVDNA 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用

21、 高危型HPV檢測(cè) 宮頸病變治療后隨訪 80CINIII錐切后HPV為（）， （）中無(wú)持續(xù)復(fù)發(fā)性CIN 79例 CINII、III錐切后 高危型HPV 轉(zhuǎn)陰者，無(wú)持續(xù)復(fù)發(fā)性CIN 73持續(xù)HPV （）有持續(xù)復(fù)發(fā)性CIN 復(fù)查至少間隔6個(gè)月 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 高危HPV檢測(cè)的應(yīng)用 宮頸手術(shù)后隨訪 術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月HPV分型檢測(cè) 陰性 HPV清除 病灶切除干凈 陽(yáng)性 相同基因型不同基因型 HPV未清除 病變復(fù)發(fā)可能 新的HPV感 染 預(yù)測(cè)受檢者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)度，確定最佳的治療時(shí)期 Gary M. Clifford et al ; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

22、 2005;14(5):115764 提示：不同的高危型促進(jìn)LSIL（低度鱗狀上皮內(nèi)病變）向SCC轉(zhuǎn)變 的能力有差異。 HPV16，18 的致宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)性大于其他高危型HPV。 HPV分型檢測(cè)的意義 HPV分型檢測(cè)的意義 對(duì)丹麥哥本哈根11088名登記在冊(cè)的婦女進(jìn)行了為期 數(shù)年的跟蹤隨訪研究，對(duì)受檢人群進(jìn)行了宮頸細(xì)胞涂片 檢查、HPV檢測(cè)和組織病理檢查。 該研究中假定連續(xù)兩次HPV檢測(cè)陰性的危險(xiǎn)系數(shù)為 1.0，各種持續(xù)感染情況的危險(xiǎn)系數(shù)是其與1.0的比值。 Susanne K Kjaer,et al. Type specific persistence of high risk human p

23、apillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in young women:population based prospective follow up study. BMJ VOLUME 325 14 SEPTEMBER 2002 區(qū)分持續(xù)（重復(fù)）感染與一過(guò)性感染區(qū)分持續(xù)（重復(fù)）感染與一過(guò)性感染 HPV分型檢測(cè)的意義 HPV分型檢測(cè)的意義 HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)性評(píng)定 持續(xù)感染情況（相 隔2年） 致非典型鱗狀上 皮細(xì)胞的危險(xiǎn)系 數(shù) 致宮頸低度病 變的危險(xiǎn)系數(shù) 致宮

24、頸高度病變 的危險(xiǎn)系數(shù) 連續(xù)兩次檢測(cè)都為 陰性 1.01.01.0 第一次第二次都為 陽(yáng)性，但感染型別 不同 16.873.2192.7 第一次第二次都為 陽(yáng)性，感染型別至 少有一種是相同的 沒(méi)有病例117.9813.0 區(qū)分單一感染和多重感染 早期的文獻(xiàn)報(bào)道，HPV的多重感染與宮頸癌直接相關(guān)。 現(xiàn)在越來(lái)越多的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，HPV的多重感染與宮頸癌之 間，不存在顯著性的關(guān)系。 潮州宮頸癌篩查工程潮州宮頸癌篩查工程-廣東省婦幼保健院廣東省婦幼保健院 毛玲芝毛玲芝 HPV分型檢測(cè)的意義 一個(gè)病人的HPV檢測(cè)結(jié)果是18、51的多重感染，但 隨訪后18型被免疫清除了，只有51型，由于51型的 風(fēng)險(xiǎn)低，那么繼續(xù)隨訪并給予相應(yīng)的干預(yù)即可