抑制物發(fā)生與處理(MKT)

1、抑制物發(fā)生與處理抑制物發(fā)生與處理(MKT)(MKT) 1 抑制物的發(fā)生與處理 目錄 l什么是抑制物？ l抑制物發(fā)生的危險因素 l百因止，抑制物發(fā)生風險低 l如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物 血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子 的IgG抗體。 發(fā)生抑制物的患者，應用凝血因子/治 療無效 抑制物是血友病患者應用凝血因子治療后， 發(fā)生免疫反應所引起的較嚴重的醫(yī)學問題， 最血友病最嚴重的并發(fā)癥 41. What are inhibitors? World Federation of Hemophilia, 2009 什么是抑制物？ 重型血友病A抑制物發(fā)生率 大約有20%-30%的重型血友病

2、A患者會產生抑制物 5%-10%的中型或輕型血友病A患者會產生抑制物 2013 WFH 血友病管理指南 6 抑制物按照Bethesda 單位 (BU)進行測量 ，產生抑制物的患 者按照其敏感程度分為高滴度和低滴度 低滴度: 5 BU (無免疫應答) 高滴度: 5 BU (有免疫應答) 抑制物又可分為一過性的(自然消失)和持續(xù)存在的 EMEA. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development, February 28March 2, 2006. EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006, htt

3、p:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/ 12383506en.pdf, accessed April 27, 2009 抑制物類型 2013 WFH 血友病管理指南 l 什么是抑制物？ l 抑制物發(fā)生的危險因素 l 百因止，抑制物發(fā)生風險低 l 如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物 遺傳基因 疾病嚴重程度與類型 抑制物家族史 種族 機體排斥異體蛋白 抑制物發(fā)生危險因素 遺傳基因 基因因素： l基因因素在抑制物形成中起著決定性的作用 1.大片段缺失其發(fā)生抑制物危險性最高可達88% 2.內含子22倒位抑制物的發(fā)生率約為20-40 3.無意義突變，小缺失/插

4、入突變等 家族史、種族因素： lHA同胞兄弟抑制物發(fā)生率為78，明顯高于無關家系患者 l黑人抑制物的發(fā)生率約為白人的2倍 Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22 Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30 藥物因素 治療方案 非遺傳性因素 大量輸注 暴露天數(shù) 主要與機體如何適應異體蛋白有關 抑制物發(fā)生危險因素 前50個暴露日，抑制物發(fā)生率最高 1-20 ED 患 者 百 分 比 21-50 ED51-150 ED 50% ED-暴露日 （暴露日：接受凝血因子治療的天數(shù)

5、之和） 150 ED 45% 4%0.3-3% EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development. Feb 28-Mar 2, 2006 高危險期高危險期中等危險期低危險期 重度血友病重度血友病A患者患者1-150 暴露日（暴露日（ED）累積抑制物發(fā)生風險是）累積抑制物發(fā)生風險是 20-30% 50% 的患者發(fā)生抑制物在 1-20 暴露日（ED） 45% 的患者發(fā)生抑制物在 21-50 暴露日 （ED） 非遺傳因素-暴露天數(shù) 2013 WFH 血友病管

6、理指南 手術 危重出血 一次性大量輸注 凝血因子濃縮物 非遺傳因素-大量輸注 在發(fā)達國家，在中型/輕型血友病A患者中年齡中位數(shù)接近 30歲，常見于手術時FVIII強烈暴露情況下 Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 -Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 200

7、9;7:930-37. Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9. 一項回顧性研究分析了574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應用與轉換不同凝血因子 產品的抑制物發(fā)生率 第二代重組凝血因子產品的抑制物發(fā)生風險可能更高 非遺傳因素-藥物因素 ADVATE 預防治療可能比按需治療的抑制物發(fā)生風險低 01020304050 0 10 20 30 Cum number of exposure days Cum incidence inhibitors 按需治療 預防治療 累積暴露日 累 積 抑 制 物 發(fā) 生 率 Gouw SC, et

8、 al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。 Crude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8) Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatment 一項對316例初治重癥甲型血友病患者進行的多中心，前瞻性隊列研究，藥物暴露為50EDs 非遺傳因素-治療方案 l 什么是抑制物？ l 抑制物發(fā)生的危險因素 l 百因止，抑制物發(fā)生風險低 l 如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物 百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低 百因止，抑制物發(fā)生率低 *PTP是先

9、前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產品免疫原性的最合適人群。 a 患者的FVIII暴露日150天 b 部分患者參加的研究數(shù)超過1個 c 患者FVIII暴露日50天 d 一例未經確認的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失 Tarantino MD, Collins PW,Hay CRM et al. Haemophilia 2004;10:428-437. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367. .Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I

10、, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. .Oldenburg J, Goudemand J, Valentino L, et al.Haemophilia 2010;16:866-877. 百因止獲批后安全性監(jiān)測（PASS）研究： 包括存在或不存在抑制物發(fā)生史的PTP患者，以確定ADVATE在常規(guī)臨床實踐中的安全性和有效性。 在12個月的預防性和/或按需治療過程中，對不同嚴重程度和病史的血友病甲患者進行監(jiān)察。 患者先前治療50個暴露日 百因止PASS研究中PTP患者，抑制物發(fā)生率低 所有FVIII水平2%的經治患者 患者數(shù)=402 無抑制物

11、史且FVIII水平2%的經治患者 患者數(shù)=348 百因止，抑制物發(fā)生率低 RODIN 研究：研究： 針對血友病患兒抑制物產生決定 因素的調查研究 人群回顧性觀察研究 574 名 血友病A患兒（2-12 歲） 29家中心 重度，F(xiàn)VIII 1% 初治患者（PUP） 非隨機對照試驗 每個HTC都能獨立決定 如何治療患兒 使用何種抑制物檢測方法 研究包括了“抑制物危險因素” 百因止，第三代重組抑制物發(fā)生率低 2013新英格蘭雜志新英格蘭雜志 Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9. 百因止，第三代重組抑制物發(fā)生率低 Samantha C

12、. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9. 回顧性研究：574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應用和轉換不同凝血因子產品的抑制物發(fā)生率 研究結論： 1. 與第三代重組凝血因子產品相比，第二代重組凝血因子產品的抑制物發(fā)生風險增高 （95%CI;1.08 - 2.37）； 百因止百因止 Aledort LM, Navickis RJ and Wilkes MM. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:21802192 此項回顧性薈萃臨床研究對經治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區(qū)段

13、缺失重組FVIII(BDD-rFVIII) 患者抑制物產生率的差別進行了比較， 研究包括29項臨床研究的3012例經治患者 全長鏈重組因子產品抑制物發(fā)生風險更低 百因止，抑制物發(fā)生率更低 所有抑制物 累積風險比(%) 時間風險(ED) 血源性與重組因子轉換后新生抑制物的發(fā)生率無差異 Scharrer I and Ehrlich HJ. Haemophilia 2001; 7(4): 346 348. 一項對5項臨床試驗的匯總分析，共研究了307例曾接受過pdF的甲型血友病經治患者換用 rF后新生抑制物的產生率。 臨床研究總病例數(shù) 患者新生 抑制物數(shù) Schwartz, et al. 19908

14、61 Aygoren-Pursun et al. 1997390 Berntorp, 1997870 White et al. 1997690 Abshire et al. 2000260 總和3071 百因止，換藥不增加抑制物發(fā)生率 加拿大：938例加拿大患者 丹麥：475例患者 荷蘭：82例患者改為使用ADVATE 愛爾蘭：121例患者改為使用ADVATE 德國：22例兒童改為使用ADVATE 德國：118例PTP由pd改為使用rFVIII 國際CANAL研究：316例PUP 累積暴露天數(shù) 累積抑制物發(fā)生率 ADVATE數(shù)據存檔 百因止，換藥不增加抑制物發(fā)生率 血源性與重組因子轉換后新生抑

15、制物的發(fā)生率無差異 有效性： 大多數(shù)出血（95.9%）在輸注一次或兩次后治療成功。 總的來說，對于所有患者ADVATE治療的有效率評級為“非常好”（82.8%）或“改善” （17.2%） 不良事件： 所有患者對ADVATE輸注均耐受良好，無不良事件。 抑制物： 54例患者隨訪6個月。只有1例*在180天后出現(xiàn)滴度為 4 BU抑制物抗體，抑制物發(fā) 生率為1.85%。 * 25歲，中度血友?。‵VIII:C 3%），1歲時診斷，既往無抑制物發(fā)生史，且進入試驗時未檢測 到抑制物，曾在多次出血時接受血漿和血源性FVIII治療。 百因止中國研究結果：抑制物發(fā)生率低 l什么是抑制物？ l抑制物發(fā)生的危險因

16、素 l百因止，抑制物發(fā)生風險低 l如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物 如何降低抑制物發(fā)生風險？ A. 遺傳因素無法改變 VIII基因突變類型, HLA基因型等 B. 非遺傳因素可以影響： 1. 監(jiān)測抑制物 2. 合適時機的預防治療，可能會降低抑制物的發(fā)生風險 3. 避免在前20個暴露日進行手術 4. 避免在F治療日接種疫苗（刺激免疫反應） 5. 避免在F治療期間出現(xiàn)感染（刺激免疫反應） 最近的meta 分析顯示: 考慮到抑制物檢測的頻率與研究時間的原因， 血源性與重組兩類凝血因子抑制物發(fā)生率的差異會消失。 越是近年的研究，抑制物的檢測越頻繁，報告的抑制物發(fā)生率越高。近年的研究大多是初治患

17、者應用重組因 子的研究。 Iorio et al.J Thromb Haemost 2010; 8: 125665. Testing frequency(month/per) Study period(calendar year) 抑制物的檢測頻率 抑制物的檢測頻率 兒童患者 20個暴露日之前，每五個暴露日檢測一次 21-50個暴露日， 每10個暴露日檢測一次 之后一年至少檢測兩次，直至第150個暴露日 大于150個暴露日的成年患者 612個月檢測一次 以前用適量因子濃縮物替代治療有反應，而現(xiàn)在不出現(xiàn)反應的 患者，有必要做抑制物評估 27 de Moerloose P, Fischer K, Lambert T et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients with haemophilia. Haemophilia 2012; 18: 31925. 如何處理抑制