藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)[深層分析]

1、第二章第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 1.1.掌握藥物的基本作用及治療效果。掌握藥物的基本作用及治療效果。 2.2.掌握藥物作用的量效關(guān)系。掌握藥物作用的量效關(guān)系。 3.3.掌握受體、藥物與受體相互作用及作用于受掌握受體、藥物與受體相互作用及作用于受 體的藥物分類(lèi)的相關(guān)概念。體的藥物分類(lèi)的相關(guān)概念。 1醫(yī)療事業(yè) 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用 一、藥物作用與藥物效應(yīng)一、藥物作用與藥物效應(yīng) 機(jī)體機(jī)體細(xì)胞細(xì)胞 （drug action）(pharmacological effect) 機(jī)體機(jī)體器官器官 原有功能水平的改變?cè)泄δ芩降母淖?功能功能 -興

2、奮興奮 功能功能- -抑抑制制 初始作用初始作用 藥物藥物 2醫(yī)療事業(yè) Action-抑制抑制PGs合成合成 Effect-解熱、鎮(zhèn)痛解熱、鎮(zhèn)痛 action effect 3醫(yī)療事業(yè) 藥物作用的特異性藥物作用的特異性 藥物藥物 機(jī)體細(xì)胞機(jī)體細(xì)胞 化學(xué)反應(yīng)化學(xué)反應(yīng) 藥物作用藥物作用 的特異性的特異性 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 取取 決決 于于 藥物效應(yīng)藥物效應(yīng) 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 4醫(yī)療事業(yè) 藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性(selectivity) 定義定義 藥物在藥物在適當(dāng)?shù)膭┝窟m當(dāng)?shù)膭┝肯?，只?duì)某一種組織或器官下，只對(duì)某一種組織或器官 發(fā)生作用，而對(duì)其它組織或器官幾乎不發(fā)生

3、作發(fā)生作用，而對(duì)其它組織或器官幾乎不發(fā)生作 用或作用很弱。用或作用很弱。 藥理效應(yīng)的選擇性是藥理效應(yīng)的選擇性是相對(duì)的相對(duì)的 與藥物的性質(zhì)、劑量、給藥途徑有關(guān)與藥物的性質(zhì)、劑量、給藥途徑有關(guān) 藥物作用的選擇性和藥物作用的特異性藥物作用的選擇性和藥物作用的特異性不不一定平行一定平行 注意注意 5醫(yī)療事業(yè) 如：阿托品只阻斷如：阿托品只阻斷M受體受體 位于位于腺體、胃腸道、眼等器官腺體、胃腸道、眼等器官 藥物作用特異性藥物作用特異性高高 藥理效應(yīng)選擇性藥理效應(yīng)選擇性低低 相應(yīng)器官的效應(yīng)相應(yīng)器官的效應(yīng) n藥物作用選擇性的藥物作用選擇性的基礎(chǔ)基礎(chǔ) 藥物在體內(nèi)分布不均；藥物在體內(nèi)分布不均； 組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)差

4、異；組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)差異； 生物功能的差異生物功能的差異 6醫(yī)療事業(yè) 藥物作用的結(jié)果藥物作用的結(jié)果 副作用副作用 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng)后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)） 特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng) 對(duì)癥治療對(duì)癥治療 對(duì)因治療對(duì)因治療 補(bǔ)充治療（替代治療補(bǔ)充治療（替代治療） 7醫(yī)療事業(yè) 二、治療效果（二、治療效果（therapeutic effect，療效），療效） 藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能 或病理過(guò)程，使患者的機(jī)體恢復(fù)正?；虿±磉^(guò)程，使患者的機(jī)體恢復(fù)正常 (凡符合用藥目的，達(dá)到防治效果的作用凡符合用

5、藥目的，達(dá)到防治效果的作用治療作用治療作用) 對(duì)癥治療對(duì)癥治療(symptomatic treatment) 對(duì)因治療對(duì)因治療(etiological treatment) 補(bǔ)充治療（補(bǔ)充治療（supplementary therapy） 替代療法替代療法(replacement therapy) 8醫(yī)療事業(yè) 三不良反應(yīng)三不良反應(yīng)(adverse reactions, ADR) 定義：凡不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適或痛定義：凡不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適或痛 苦的有害反應(yīng)。苦的有害反應(yīng)。 .副作用副作用(side reaction) 在在治療劑量治療劑量時(shí)，出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)時(shí)

6、，出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng) 特點(diǎn)特點(diǎn) 輕微輕微 藥物本生所固有藥物本生所固有 不可避免但可減輕不可避免但可減輕 9醫(yī)療事業(yè) 劑量過(guò)大或體內(nèi)蓄積劑量過(guò)大或體內(nèi)蓄積過(guò)多過(guò)多危害性反應(yīng)危害性反應(yīng)。 嚴(yán)重嚴(yán)重 藥物本生所固有藥物本生所固有 可預(yù)知、避免可預(yù)知、避免 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)(toxic reaction) 定義定義 特點(diǎn)特點(diǎn) 分類(lèi)分類(lèi) 急性毒性急性毒性(acute toxication) 慢性毒性（慢性毒性（chronic toxication） 特殊毒性特殊毒性 如致癌如致癌(carcinogenesis) 致畸致畸(teratogenesis) 致突變致突變(mutagenesis 10

7、醫(yī)療事業(yè) 后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)( residual effect) 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng)(withdrawal reaction）又稱(chēng)回躍反應(yīng)）又稱(chēng)回躍反應(yīng) （rebound reaction ） 指指突然停藥突然停藥原有的疾病加劇原有的疾病加劇 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction， hypersensitive reaction，過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)) 藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的 病理性免疫反應(yīng)病理性免疫反應(yīng)。 11醫(yī)療事業(yè) 反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)無(wú)關(guān) 藥理性拮抗劑藥理性拮抗劑解救無(wú)效解救無(wú)效 反應(yīng)的

8、反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，且與劑量無(wú)關(guān)嚴(yán)重程度差異大，且與劑量無(wú)關(guān) 與藥物固有的藥理作用與藥物固有的藥理作用基本一致基本一致 藥理性拮抗劑解救藥理性拮抗劑解救可能有效?？赡苡行?。 反應(yīng)的嚴(yán)重與反應(yīng)的嚴(yán)重與劑量有關(guān)劑量有關(guān) 6、特異質(zhì)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction/ idiosyncrasy) 少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特敏感特敏感的反應(yīng)的反應(yīng) 12醫(yī)療事業(yè) 第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 量效應(yīng)關(guān)系量效應(yīng)關(guān)系 dose-effect relationship 量反應(yīng)量效曲線(xiàn)量反應(yīng)量效曲線(xiàn) 質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn) 量效曲

9、線(xiàn)量效曲線(xiàn) 質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系量效關(guān)系 量反應(yīng)量反應(yīng)量效關(guān)系量效關(guān)系 說(shuō)明說(shuō)明 13醫(yī)療事業(yè) 量效曲線(xiàn)量效曲線(xiàn) 量反應(yīng)量效曲線(xiàn)量反應(yīng)量效曲線(xiàn)( (見(jiàn)圖見(jiàn)圖) ) 藥物作用的規(guī)律藥物作用的規(guī)律 之一之一 一定劑量范圍內(nèi)一定劑量范圍內(nèi) 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 藥物劑量藥物劑量 藥理效應(yīng)逐漸藥理效應(yīng)逐漸 最大效應(yīng)最大效應(yīng) 藥理效應(yīng)基本不變藥理效應(yīng)基本不變 劑量劑量 14醫(yī)療事業(yè) 量反應(yīng)量效曲線(xiàn)上幾個(gè)特定位點(diǎn)量反應(yīng)量效曲線(xiàn)上幾個(gè)特定位點(diǎn) 最小有效濃度最小有效濃度(minimum effective concentration, 閾濃度閾濃度,threshold concentration, Cmin) 半

10、最大效應(yīng)濃度半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of half- maximal effect ,EC50 . Concentration for half-maximal effect) 藥物劑量略有改變藥物劑量略有改變藥理效應(yīng)明顯變化藥理效應(yīng)明顯變化 最大效應(yīng)最大效應(yīng)(效能，效能，maximum efficacy,Emax/efficacy) 反映藥物作用強(qiáng)度的指標(biāo)反映藥物作用強(qiáng)度的指標(biāo) 問(wèn)題：能引起問(wèn)題：能引起相同效能相同效能的的不同藥物不同藥物，如果所需劑量，如果所需劑量 不同，如何判斷其作用強(qiáng)度？不同，如何判斷其作用強(qiáng)度？15醫(yī)療事業(yè) 閾濃度閾濃度 半最大效半

11、最大效 應(yīng)濃度應(yīng)濃度 效能效能 16醫(yī)療事業(yè) C A B D 效能效能:C 最大，最大，A=B=D 效價(jià)效價(jià):ABCD 17醫(yī)療事業(yè) 曲線(xiàn)中段的斜率曲線(xiàn)中段的斜率 愈陡愈陡作用愈劇烈作用愈劇烈 越平坦越平坦作用愈溫和作用愈溫和 效能效能Effect 效價(jià)效價(jià) dose 恒量藥物作用強(qiáng)度恒量藥物作用強(qiáng)度 效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度(potency ) 引起相同效應(yīng)的藥物劑量引起相同效應(yīng)的藥物劑量 但臨床上常用效能作為藥物作用強(qiáng)度分類(lèi)的指標(biāo)但臨床上常用效能作為藥物作用強(qiáng)度分類(lèi)的指標(biāo) 18醫(yī)療事業(yè) 2. 質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)(見(jiàn)圖見(jiàn)圖) 19醫(yī)療事業(yè) 極少數(shù)個(gè)體極少數(shù)個(gè)體 很小劑量有效很小劑量有效 絕

12、大數(shù)個(gè)體絕大數(shù)個(gè)體 治療劑量有效治療劑量有效 極少數(shù)個(gè)體極少數(shù)個(gè)體 較大劑量才有效較大劑量才有效 不敏感不敏感高度敏感高度敏感 治療劑量治療劑量 治療劑量治療劑量 可能中毒可能中毒可能無(wú)效可能無(wú)效 藥物作用規(guī)律之二藥物作用規(guī)律之二 大多數(shù)個(gè)體在治療劑量范圍內(nèi)對(duì)藥物較為敏感，大多數(shù)個(gè)體在治療劑量范圍內(nèi)對(duì)藥物較為敏感， 極少數(shù)個(gè)體在極小劑量時(shí)對(duì)藥物敏感性很高極少數(shù)個(gè)體在極小劑量時(shí)對(duì)藥物敏感性很高高敏性高敏性 還有極少數(shù)個(gè)體在極大劑量時(shí)才對(duì)藥物敏感還有極少數(shù)個(gè)體在極大劑量時(shí)才對(duì)藥物敏感耐受性耐受性 20醫(yī)療事業(yè) 21醫(yī)療事業(yè) 劑量劑量(mg) 個(gè)體有效數(shù)個(gè)體有效數(shù) 累加數(shù)累加數(shù) 5-6mg 2 2

13、6-7 4 6 7-8 8 14 8-9 10 24 98 19-20 2 100 22醫(yī)療事業(yè) LD50 LD5 ED99 LD1 ED50 23醫(yī)療事業(yè) 幾個(gè)特定位點(diǎn)幾個(gè)特定位點(diǎn) 半數(shù)有效量半數(shù)有效量(median effective dose, ED50 ) 能引起能引起50%受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量 半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（median lethal dose,LD50） 能引起能引起50%受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量 ED95 ED99 LD5 LD1 從質(zhì)反應(yīng)曲線(xiàn)除了可看到幾個(gè)特定的從質(zhì)反應(yīng)曲線(xiàn)除了可看到幾個(gè)特定的 點(diǎn)點(diǎn),還可反應(yīng)

14、什么問(wèn)題還可反應(yīng)什么問(wèn)題? 24醫(yī)療事業(yè) 520 100%效應(yīng)效應(yīng) 死亡死亡 死亡死亡 3045 25醫(yī)療事業(yè) 根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的累加量效曲線(xiàn)根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的累加量效曲線(xiàn) 引起引起100%100%個(gè)體有效的劑量范圍用藥個(gè)體有效的劑量范圍用藥 有個(gè)體中毒死亡有個(gè)體中毒死亡無(wú)個(gè)體死亡無(wú)個(gè)體死亡 不安全不安全安全安全 通過(guò)質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)：判斷藥物的安全性通過(guò)質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)：判斷藥物的安全性 如何判斷？判斷指標(biāo)？如何判斷？判斷指標(biāo)？ 26醫(yī)療事業(yè) 100% 效應(yīng)效應(yīng) 死亡死亡 死亡死亡 B-LD50 A-LD50 AB-ED50 27醫(yī)療事業(yè) 100% 效應(yīng)效應(yīng) 死亡死亡 死亡死亡 B-LD50 A-LD50

15、A-ED50 效應(yīng)效應(yīng) B-ED50 28醫(yī)療事業(yè) 一般認(rèn)為一般認(rèn)為ITIT 3 3較安全較安全 一般認(rèn)為一般認(rèn)為IT3較安全較安全 Question 兩個(gè)治療指數(shù)相同的藥物安全性是否完全相同？?jī)蓚€(gè)治療指數(shù)相同的藥物安全性是否完全相同？ 29醫(yī)療事業(yè) A B B A ED95 LD5 LD5 ED95 30醫(yī)療事業(yè) 恒量安全性大小的指標(biāo)恒量安全性大小的指標(biāo) u有效曲線(xiàn)與中毒曲線(xiàn)平行且沒(méi)有重疊有效曲線(xiàn)與中毒曲線(xiàn)平行且沒(méi)有重疊 恒量指標(biāo)恒量指標(biāo)治療指數(shù)治療指數(shù)(therapeutic index, TI ) 比值越高，越安全比值越高，越安全 （一般一般3 3較安全較安全） LD50 ED50 TI

16、= u有效曲線(xiàn)與中毒曲線(xiàn)有效曲線(xiàn)與中毒曲線(xiàn)重疊重疊(最大有效量時(shí)有毒性最大有效量時(shí)有毒性) 恒量指標(biāo)恒量指標(biāo) 安全系數(shù)安全系數(shù)( 安全界限安全界限( ) 安全范圍安全范圍 LD5 ED95 = LD1ED99 ED99 = 最小有效量和最小中毒量之間的距離最小有效量和最小中毒量之間的距離 安全系數(shù)安全系數(shù)1 1，說(shuō)明有效劑量，說(shuō)明有效劑量 與致死量有重疊，是不安全與致死量有重疊，是不安全 LD1 ED99 or 31醫(yī)療事業(yè) Non-receptor Mediated Effects 單純物理化學(xué)作用單純物理化學(xué)作用 (e.g. NaHCO3, mannitol) 影響酶的活性影響酶的活性 (

17、e.g. sulfonamides) 參與或干擾細(xì)胞代謝（參與或干擾細(xì)胞代謝（e.g. 5-FU) 非特異性作用非特異性作用 (e.g. general anesthetics) 其它其它 32醫(yī)療事業(yè) 一、受體（一、受體（receptor ）的概念及特性）的概念及特性 配體配體 33醫(yī)療事業(yè) a 靈敏性靈敏性 b 特異性特異性 c 飽和性飽和性 d 可逆性可逆性 e 多樣性多樣性 v配體配體 ligand 內(nèi)源性?xún)?nèi)源性 外源性外源性 激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) 藥物藥物 R低濃度的低濃度的ligand 明顯藥理效應(yīng)明顯藥理效應(yīng) 相同相同R 不同光學(xué)異構(gòu)體的藥物不

18、同光學(xué)異構(gòu)體的藥物 明顯不同藥理效應(yīng)明顯不同藥理效應(yīng) R數(shù)目有限數(shù)目有限 R L RT 易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動(dòng)易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動(dòng) 態(tài)變化中態(tài)變化中 同一同一R R分布部位不同分布部位不同藥理效應(yīng)不同藥理效應(yīng)不同 2 2、受體的特性、受體的特性 34醫(yī)療事業(yè) 占領(lǐng)學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō) Occupation theory by Clark,1926 二、受體與藥物的相互作用（二、受體與藥物的相互作用（P33） R+DDREffect 被占領(lǐng)受體的數(shù)量被占領(lǐng)受體的數(shù)量 取決于取決于 全部受體被占領(lǐng)時(shí)全部受體被占領(lǐng)時(shí), 藥物效應(yīng)達(dá)藥物效應(yīng)達(dá)Emax 35醫(yī)療事業(yè) 1954年年 Ar

19、iens 修正了修正了Occupation theory R+DDREffect 藥物與受體結(jié)合的能力藥物與受體結(jié)合的能力 親和力親和力 藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力 內(nèi)在活性?xún)?nèi)在活性 備用受體學(xué)說(shuō)備用受體學(xué)說(shuō) l當(dāng)兩藥親和力當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)相等時(shí)，其，其效應(yīng)取決于效應(yīng)取決于內(nèi)在活性?xún)?nèi)在活性的強(qiáng)弱的強(qiáng)弱 當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，Emax不變。不變。 l作用于受體的藥物分類(lèi)作用于受體的藥物分類(lèi) 36醫(yī)療事業(yè) AffinityKD表示表示 引起最大效應(yīng)（引起最大效應(yīng)（50%50%受受 體被占領(lǐng)）一半時(shí)所體被占領(lǐng)）一半時(shí)所 需藥物劑量需藥

20、物劑量。 intrinsic activity 表示表示 0 1 KD越大，親和力越低。越大，親和力越低。 親和力親和力1KD log1/KD = -logKD = pD2(親和指數(shù)親和指數(shù)) pD2與親和力成正比與親和力成正比 37醫(yī)療事業(yè) 38醫(yī)療事業(yè) 藥物藥物 受體受體 親和力親和力 內(nèi)在活性?xún)?nèi)在活性 親和力親和力 激動(dòng)藥激動(dòng)藥 Effect 拮抗藥拮抗藥 NO Effect 39醫(yī)療事業(yè) 三、作用于受體的藥物分類(lèi)三、作用于受體的藥物分類(lèi) 作用于受體的藥物作用于受體的藥物 激動(dòng)藥激動(dòng)藥(agonist) （= 1） 拮抗藥拮抗藥(antagonist) （= 0） 完全激動(dòng)藥完全激動(dòng)藥

21、(= 1 ) 部分激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥 (1 ) 競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 非競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性 40醫(yī)療事業(yè) PD2 與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R 與受體結(jié)合可逆與受體結(jié)合可逆 使激動(dòng)藥親和力使激動(dòng)藥親和力，Emax不變不變 即使激動(dòng)藥的量效曲線(xiàn)平行右移即使激動(dòng)藥的量效曲線(xiàn)平行右移 相同相同R或不同或不同R 與與R結(jié)合不可逆結(jié)合不可逆 使激動(dòng)藥親和力和使激動(dòng)藥親和力和Emax 均均 41醫(yī)療事業(yè) pA2（拮抗參數(shù)（拮抗參數(shù) ，antagonism parameter ） 定義定義（見(jiàn)圖）（見(jiàn)圖） 當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度的激動(dòng)藥倍濃度的激動(dòng)藥 產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮

22、抗藥時(shí)激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所 產(chǎn)生的效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)產(chǎn)生的效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù) 則為則為pA2。 意義意義 恒量恒量競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度，pA2越大，拮抗作用越大，拮抗作用 越強(qiáng)。越強(qiáng)。 判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)。 42醫(yī)療事業(yè) 1mg腎上腺腎上腺 素素 心率由心率由70次次/ 分分 100次次/分分 腎上腺素腎上腺素 普萘洛爾普萘洛爾 產(chǎn)生單用產(chǎn)生單用Adr相同效應(yīng)相同效應(yīng) pA2=普萘洛爾普萘洛爾摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù) 2mg pA2 logc log c 1 log c 1 越大，越大，C越小

23、越小 43醫(yī)療事業(yè) 四、受體的調(diào)節(jié)四、受體的調(diào)節(jié)(P34) 長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏 感性或反應(yīng)性降低。感性或反應(yīng)性降低。 特異性脫敏特異性脫敏 非特異性脫敏非特異性脫敏 僅對(duì)一種類(lèi)型的僅對(duì)一種類(lèi)型的 受體激動(dòng)藥反應(yīng)受體激動(dòng)藥反應(yīng) 性性 受體脫敏受體脫敏 1、受體脫敏、受體脫敏(receptor desensitization) 44醫(yī)療事業(yè) 2、受體增敏、受體增敏(receptor hypersensitization) 受體激動(dòng)藥水平降低或受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥受體激動(dòng)藥水平降低或受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥 接觸產(chǎn)生的接觸產(chǎn)生的受體對(duì)

24、藥物受體對(duì)藥物(激動(dòng)藥激動(dòng)藥)的敏感性升高的敏感性升高。 如長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象如長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象 45醫(yī)療事業(yè) 特異性脫敏特異性脫敏 非特非特 異性異性 脫敏脫敏 只有受體密度變化只有受體密度變化 受體的向上或向下調(diào)節(jié)受體的向上或向下調(diào)節(jié) 受體的調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié) 受體脫敏受體脫敏 受體增敏受體增敏 46醫(yī)療事業(yè) 1.在掌握藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)上理解在掌握藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)上理解 臨床合理用藥原則。臨床合理用藥原則。 2.熟悉影響藥物效應(yīng)的因素熟悉影響藥物效應(yīng)的因素 第四章第四章 影響藥物效應(yīng)的因素（影響藥物效應(yīng)的因素（P44） 教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 47醫(yī)療事

25、業(yè) 1. 藥物劑型藥物劑型 2. 聯(lián)合用藥與藥物相互作用聯(lián)合用藥與藥物相互作用 （1）藥代動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用）藥代動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用 阿司匹林阿司匹林+香豆素類(lèi)香豆素類(lèi)血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合 出血；出血； 藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制引起。藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制引起。 （2）藥效動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用）藥效動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用 生理性拮抗和協(xié)同生理性拮抗和協(xié)同 咖啡因咖啡因+催眠藥催眠藥興奮或鎮(zhèn)靜作用興奮或鎮(zhèn)靜作用 受體水平的拮抗和協(xié)同受體水平的拮抗和協(xié)同 阻滯劑阻滯劑+Adr 高血壓危象高血壓危象 干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 三環(huán)類(lèi)抑制三環(huán)類(lèi)抑制CA再攝取再攝取 Adr升壓作用升壓作用

26、藥物方面的因素藥物方面的因素 (Pharmaceutical Factors) 48醫(yī)療事業(yè) l 小兒的藥物代謝清除率較高小兒的藥物代謝清除率較高 l 小兒對(duì)藥物較敏感小兒對(duì)藥物較敏感 l 發(fā)育階段，易受藥物影響發(fā)育階段，易受藥物影響 l 老年的器官功能降低老年的器官功能降低 l 對(duì)藥物敏感性增高對(duì)藥物敏感性增高 1. AGE 年年 齡（歲）齡（歲） 腎小球?yàn)V過(guò)率腎小球?yàn)V過(guò)率 心臟指數(shù)心臟指數(shù) 生活能力生活能力 腎血流量腎血流量 最大呼吸能力最大呼吸能力 功功 能能 （%） 機(jī)體方面的因素機(jī)體方面的因素 Biological Factors 49醫(yī)療事業(yè) 藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異藥物

27、反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異 l酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中 毒反應(yīng)毒反應(yīng); l女性對(duì)特非那定（女性對(duì)特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的，抗組胺藥）的 心臟毒性更敏感心臟毒性更敏感 l雌、孕激素抑制藥物代謝雌、孕激素抑制藥物代謝女性對(duì)藥物的清除女性對(duì)藥物的清除 能力多比男性弱，如女性利眠寧能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的為男性的 2倍倍 2. GENDER 50醫(yī)療事業(yè) l 影響分布容積影響分布容積 l影響清除率影響清除率 3. SIZE / OBESITY 51醫(yī)療事業(yè) l 降低腎臟血流量降低腎臟血流量 /GFR l 減少腎排泄減少腎排泄 4. DISEASE 腎臟疾病腎臟疾病肝臟疾病肝臟疾病 l 肝實(shí)質(zhì)損傷肝實(shí)質(zhì)損傷 酶酶 活性降低活性降低 l 肝組織結(jié)構(gòu)紊亂肝組織結(jié)構(gòu)紊亂 血流量改變血流量改變 52醫(yī)療事業(yè) 藥理學(xué)藥理學(xué) 效應(yīng)效應(yīng) 安慰劑安慰劑 絕對(duì)效應(yīng)絕對(duì)效應(yīng) 非特異性非特異性 藥物作用藥物作用 非特異性非特異性 醫(yī)療效應(yīng)醫(yī)療效應(yīng) 自然恢復(fù)自然恢復(fù)無(wú)治療無(wú)治療 安 慰 劑 總總 效效 應(yīng)應(yīng) 5. Placebo effects l源于醫(yī)患關(guān)系、治療手段和醫(yī)生對(duì)源于醫(yī)患關(guān)系、治療手段和醫(yī)生對(duì) 病人的心理影響病人的心理影響