新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床上課用

1、新藥的基本概念和分類(lèi) 藥品（Pharmaceutical Product）：指用 于預(yù)防、治療、診斷人人的疾病，有目的地 調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法并規(guī)定有適應(yīng)證、用法 和用量的物質(zhì)和用量的物質(zhì)。 新藥：新藥是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售 的藥品。 新藥注冊(cè)分類(lèi)： 中藥、天然藥物（11類(lèi)）、 化學(xué)藥品（6類(lèi)）、 生物制品（治療性15類(lèi)；預(yù)防性14類(lèi)） 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (The State Food and Drug Administration, SFDA) 新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn) 第一節(jié) 新藥研究開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 第三節(jié) 新藥臨床試

2、驗(yàn)的方法 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 臨床前研究 臨床研究 售后調(diào)研 藥學(xué)研究 藥理學(xué)研究 毒理學(xué)研究 期臨床 期臨床 期臨床 期臨床 申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn) 申請(qǐng)生產(chǎn)申請(qǐng)生產(chǎn) 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (The State Food and Drug Administration, SFDA) 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 一、臨床前研究 主要藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)研究 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究 藥動(dòng)學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)研究 藥學(xué)研究藥學(xué)研究 藥理學(xué)研究藥理學(xué)研究 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究 急性毒性急性毒性 慢性毒性慢性毒性 特殊毒性特殊毒性 藥品非臨床研究質(zhì)

3、量管理規(guī)范藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范， GLP-good laboratory practice ： 是對(duì)從事（藥物、農(nóng)藥、化妝品、食品 添加劑等）非臨床試驗(yàn)研究的規(guī)劃設(shè)計(jì)、執(zhí)行 實(shí)施、管理監(jiān)督、記錄包括實(shí)驗(yàn)室組織管理、 工作方法和有關(guān)條件等所提出的法規(guī)性文件。 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 一、臨床前研究 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 二、申請(qǐng)臨床試驗(yàn) 在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將相關(guān)研究相關(guān)研究 材料報(bào)送材料報(bào)送SFDASFDA備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位 所在地和受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄 市藥品監(jiān)督管理部門(mén)。 已確定的臨床試驗(yàn)方案 臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名 參加研究單位及其研究者名單 倫

4、理委員會(huì)審核同意書(shū) 知情同意書(shū)樣本等 臨床前研究資料 未經(jīng)未經(jīng)SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn) 的的新藥新藥一律不準(zhǔn)一律不準(zhǔn) 進(jìn)行人體試驗(yàn)研進(jìn)行人體試驗(yàn)研 究究! 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 二、申請(qǐng)臨床試驗(yàn) SFDA批準(zhǔn)其臨床研究后，新藥必須在 SFDA確定的新藥臨床藥理基地中選擇 臨床研究負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)SFDA 核準(zhǔn)后進(jìn)行臨床研究。 由研制單位免費(fèi)提供試驗(yàn)用藥并承擔(dān) 臨床研究所需的費(fèi)用。 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 三、臨床試驗(yàn) 藥物的臨床試驗(yàn)（包括生物等效性試驗(yàn)）， 必須經(jīng)過(guò)SFDA批準(zhǔn)，且必須執(zhí)行藥物臨藥物臨 床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinical Practice,GCP）

5、。 新藥臨床試驗(yàn)分為、期試驗(yàn) 。 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 三、臨床試驗(yàn) I期臨床試驗(yàn) 是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性 評(píng)價(jià)試驗(yàn)。 II期臨床試驗(yàn) 治療作用的初步評(píng)價(jià)階段，對(duì)安 全性進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 III期臨床試驗(yàn) 安全性和治療作用的確證階段。 IV期臨床試驗(yàn) 新藥上市后申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng) 用研究階段。 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 四、申請(qǐng)生產(chǎn) p新藥一般在完成期臨床試驗(yàn)后，經(jīng)SFDA批準(zhǔn)， 發(fā)給新藥證書(shū)。 p有藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證并符合SFDA藥品生藥品生 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP：goodmanufacturing practice）相關(guān)要求的企業(yè)或車(chē)間，可同時(shí)發(fā)給批 準(zhǔn)文號(hào)，取得批

6、準(zhǔn)文號(hào)的單位可生產(chǎn)新藥。 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 五、新藥監(jiān)測(cè)期 uSFDA對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測(cè)期，自 批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長(zhǎng)不得超過(guò)5年。 u藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考察新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、 穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向 所在地省、市、自治區(qū)藥監(jiān)部門(mén)報(bào)告。 u發(fā)現(xiàn)新藥存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題、嚴(yán)重或者非預(yù) 期的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告。經(jīng)調(diào)查后 上報(bào)SFDA。 第一節(jié)新藥研發(fā)的基本過(guò)程 一、臨床前研究 二、申請(qǐng)臨床試驗(yàn) 三、臨床試驗(yàn) 四、申請(qǐng)生產(chǎn) 五、新藥監(jiān)測(cè)期 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (The State Food and Drug Administration

7、, SFDA) 新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn) 第一節(jié) 新藥研究開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程 第二節(jié)第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范臨床試驗(yàn)規(guī)范 第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的方法 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）：指任 何在人體人體（病人或健康志愿者身上）進(jìn) 行藥品的系統(tǒng)性研究藥品的系統(tǒng)性研究，目的是確定研究確定研究 藥品的療效與安全性藥品的療效與安全性。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 藥物的臨床試驗(yàn)必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 規(guī)范（Good Clinical Practice, GCP ）。 確保受試者的權(quán)益與隱私得到保護(hù)。 確保新藥臨床試驗(yàn)研究的合理性、科學(xué)性、準(zhǔn) 確性

8、、可靠性。 確保合格的藥品上市，保障用藥安全有效。 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 一、WHO的GCP指導(dǎo)原則 二、我國(guó)的GCP指導(dǎo)原則 三、赫而辛基宣言的基本原則 四、實(shí)施符合GCP的臨床試驗(yàn)的基 本條件 INTRODUCTION Glossary 1. PROVISIONS AND PREREQUISITES FOR A CLINICAL TRIAL 2. THE PROTOCOL 3. PROTECTION OF TRIAL SUBJECTS 4. RESPONSIBILITIES OF THE INVESTIGATOR 5. RESPONSIBILITIES OF THE SPONSOR 6.

9、RESPONSIBILITIES OF THE MONITOR 7. MONITORING OF SAFETY 8. RECORD-KEEPING AND HANDLING OF DATA 9. STATISTICS AND CALCULATIONS 10. HANDLING OF AND ACCOUNTABILITY FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS 11. ROLE OF THE DRUG REGULATORY AUTHORITY 12. QUALITY ASSURANCE FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL 13. CONSIDE

10、RATIONS FOR MULTICENTRE TRIALS Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products WHO 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 一、WHO的GCP指導(dǎo)原則 前言前言 專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)名詞解釋專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)名詞解釋 1 1、臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備與必要條件、臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備與必要條件 2 2、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)方案 3 3、受試者的保護(hù)、受試者的保護(hù) 4 4、臨床試驗(yàn)研究人員的職責(zé)、臨床試驗(yàn)研究人員的職責(zé) 5 5、申報(bào)主辦者的職責(zé)、申報(bào)主辦者的職責(zé) 6 6、監(jiān)督員、監(jiān)督員 7 7、安全性監(jiān)

11、察、安全性監(jiān)察 8 8、記錄保存與數(shù)據(jù)處理、記錄保存與數(shù)據(jù)處理 9 9、統(tǒng)計(jì)與分析、統(tǒng)計(jì)與分析 1010、對(duì)試驗(yàn)藥品的管理與責(zé)任、對(duì)試驗(yàn)藥品的管理與責(zé)任 1111、藥物權(quán)威管理當(dāng)局的作用、藥物權(quán)威管理當(dāng)局的作用 1212、進(jìn)行臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證、進(jìn)行臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證 1313、有關(guān)多中心試驗(yàn)的考慮、有關(guān)多中心試驗(yàn)的考慮 3. PROTECTION OF TRIAL SUBJECTS 3.1 Declaration of Helsinki 3.2 Ethics committee 3.3 Informed consent 3.4 Confidentiality GCP for trials o

12、n pharmaceutical products 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 二、我國(guó)的GCP指導(dǎo)原則 藥品臨床試驗(yàn)管理藥品臨床試驗(yàn)管理 規(guī)范（規(guī)范（GCPGCP） 國(guó)家藥品監(jiān)督管理 局令(第13號(hào)) 一九九九年九月一 日發(fā)布 第一章 總則 第二章 臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件 第三章 受試者的權(quán)益保障 第四章 試驗(yàn)方案 第五章 研究者的職責(zé) 第六章 申辦者的職責(zé) 第七章 監(jiān)查員的職責(zé) 第八章 記錄與報(bào)告 第九章 統(tǒng)計(jì)分析與數(shù)據(jù)處理 第十章 試驗(yàn)用藥品的管理 第十一章 質(zhì)量保證 第十二章 多中心試驗(yàn) 第十三章附則 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCPGCP） 第一章總則 第一條 為保證

13、藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科 學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù) 中華人民共和國(guó)藥品管理法，參照國(guó)際公認(rèn) 原則，制定本規(guī)范。 第二條 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過(guò) 程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān) 查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。 第三條 凡藥品進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，包括人體人體生 物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行。 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCPGCP） 第二章臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件 第四條所有以人人為對(duì)象的研究必須符合 赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員 會(huì)頒布的人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南 的道德原則，即公正、尊重人格、力

14、求使受公正、尊重人格、力求使受 試者最大程度受益和盡可能避免傷害試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加 臨床試驗(yàn)的各方都必須充分了解和遵循這些 原則, 并遵守中國(guó)有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。 第三章受試者的權(quán)益保障 第八條在藥品臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須 對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分的保障，并 確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。 倫理委員會(huì)與知情同意書(shū)是保障受試者權(quán) 益的主要措施。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 三、赫爾辛基宣言的基本原則 于1964年在芬蘭赫爾辛基召開(kāi)的第十八 屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上宣讀并被大會(huì)采納，1975 年在日本東京舉行的第二十九屆世界醫(yī)學(xué)大 會(huì)上正式通過(guò)，此后于1983年、1989 年和 1996年分

15、別經(jīng)第三十五、四十一和四十八屆 世界醫(yī)學(xué)大會(huì)修訂。 Declaration of Helsinki Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects Introduction I. Basic principles II. Medical research combined with clinical care (Clinical research) III. Non-therapeutic biomedical research involving human subjects

16、 (Non-clinical biomedical research) Declaration of Helsinki Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this missio

17、n. The health of my patient will be my first consideration. A physician shall act only in the patient s interest when providing medical care which might have the effect of weakening the physical and mental condition of the patient. Declaration of Helsinki Basic principles 1. Biomedical research invo

18、lving human subjects must conform to generally accepted scientific principles and should be based on adequately performed laboratory and animal experimentation and on a thorough knowledge of the scientific literature. 2. The design and performance of each experimental procedure involving human subje

19、cts should be clearly formulated in an experimental protocol which should be transmitted for consideration, comment and guidance to a specially appointed committee independent of the investigator and the sponsor provided that this independent committee is in conformity with the laws and regulations

20、of the country in which the research experiment is performed. 3. Biomedical research involving human subjects should be conducted only by scientifically qualified persons and under the supervision of a clinically competent medical person. The responsibility for the human subject must always rest wit

21、h a medically qualified person and never rest on the subject of the research, even though the subject has given his or her consent. Declaration of Helsinki Basic principles 4. Biomedical research involving human subjects cannot legitimately be carried out unless the importance of the objective is in

22、 proportion to the inherent risk to the subject. 5. Every biomedical research project involving human subjects should be preceded by careful assessment of predictable risks in comparison with foreseeable benefits to the subject or to others. Concern for the interests of the subject must always preva

23、il over the interests of science and society. 6. The right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be respected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the subject and to minimize the impact of the study on the subjects physical and mental integrity

24、and on the personality of the subject. Declaration of Helsinki Basic principles 7. Physicians should abstain from engaging in research projects involving human subjects unless they are satisfied that the hazards involved are believed to be predictable. Physicians should cease any investigation if th

25、e hazards are found to outweigh the potential benefits. 8. In publication of the results of his or her research, the physician is obliged to preserve the accuracy of the results. Reports of experimentation not in accordance with the principles laid down in this Declaration should not be accepted for

26、 publication. 9. In any research on human beings, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, anticipated benefits and potential hazards of the study and the discomfort it may entail. He or she should be informed that he or she is a liberty to abstain from participation

27、in the study and that he or she is free to withdraw his or her consent to participation at any time. The physician should then obtain the subjects freely-given informed consent, preferably in writing. Declaration of Helsinki Basic principles 10. When obtaining informed consent for the research proje

28、ct the physician should be particularly cautious if the subject is in a dependent relationship to him or her or may consent under duress. In that case the informed consent should be obtained by a physician who is not engaged in the investigation and who is completely independent of this official rel

29、ationship. 11. In case of legal incompetence, informed consent should be obtained from the legal guardian in accordance with national legislation. Where physical or mental incapacity makes it impossible to obtain informed consent, or when the subject is a minor, permission from the responsible relat

30、ive replaces that of the subject in accordance with national legislation. Whenever the minor child is in fact able to give a consent, the minors consent must be obtained in addition to the consent of the minors legal guardian. 12. The research protocol should always contain a statement of the ethica

31、l considerations involved and should indicate that the principles enunciated in the present Declaration are complied with. 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則 1.應(yīng)符合科學(xué)原則，并以充分的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)及全面了解有關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)為基礎(chǔ)。 2.試驗(yàn)方案應(yīng)報(bào)送給特別指定的獨(dú)立的委員 會(huì)供其考慮評(píng)論和指導(dǎo)。 3.必須由有醫(yī)學(xué)資格的人員對(duì)受試者負(fù)責(zé)。 4.試驗(yàn)?zāi)康牡闹匾圆粊営趯?duì)受試者的潛在 風(fēng)險(xiǎn)。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則

32、5.應(yīng)事先謹(jǐn)慎評(píng)估其對(duì)受試者及其他人預(yù)期利益及可 能風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此進(jìn)行比較權(quán)衡。對(duì)受試者利益的關(guān)注 必須永遠(yuǎn)置于對(duì)科學(xué)與社會(huì)利益的關(guān)注之上。 6.應(yīng)注意尊重受試者的隱私，最大限度地減少試驗(yàn)對(duì) 受試者身體、精神和人格的影響。 7.醫(yī)師應(yīng)確信試驗(yàn)的危險(xiǎn)性可以預(yù)見(jiàn)，如發(fā)現(xiàn)試 驗(yàn)的危險(xiǎn)性超過(guò)預(yù)期利益，應(yīng)停止試驗(yàn)。 8.在發(fā)表研究結(jié)果時(shí)，醫(yī)師有責(zé)任確保研究結(jié)果的 準(zhǔn)確性。與本宣言原則不符合的試驗(yàn)結(jié)果不應(yīng)同 意發(fā)表。 9.每位候選的受試者均應(yīng)被恰當(dāng)?shù)馗嬷嘘P(guān)本項(xiàng)研 究的目的、方法、預(yù)期利益、潛在危險(xiǎn)及可能要 承受的不適。并被告知有權(quán)退出試驗(yàn)。醫(yī)師應(yīng)獲 得受試者自愿給予的知情同意，最好是書(shū)面的。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)

33、規(guī)范 有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則 10.必要時(shí)為避免受試者有被脅迫之嫌，知情同 意書(shū)應(yīng)由不參加本項(xiàng)試驗(yàn)并與其完全無(wú)關(guān)的醫(yī) 師來(lái)獲取。 11.當(dāng)受試者無(wú)法律資格（如受試者身體或精神 不健全或因未成年）時(shí)，應(yīng)依照國(guó)家法律，從 其法定監(jiān)護(hù)人處取得知情同意書(shū)。 12.研究方案中必須有已顧及道德方面考慮的說(shuō) 明，并應(yīng)表明該方案符合本宣言的原則。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 四、實(shí)施符合GCP的臨床試驗(yàn)的基本條件 1 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的研究者應(yīng)具備的條件： （一）在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)

34、中具有任職行醫(yī)的資格。 （二）具有試驗(yàn)方案中所要求的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。 （三）對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得 到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)。 （四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料 與文獻(xiàn)。 （五）具有并有權(quán)支配進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)所需要的人員 和設(shè)備條件。 （六）熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,遵守國(guó)家有關(guān)法律、 法規(guī)和道德規(guī)范。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 四、實(shí)施GCP的基本條件 1 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會(huì)、建立各單位的倫理委員會(huì) 倫理委員會(huì) u 至少由5人組成，醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān) 家、非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。

35、 u 該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試 驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 四、實(shí)施GCP的基本條件 1 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會(huì)、建立各單位的倫理委員會(huì) 3 3、試驗(yàn)前獲得病人或志愿者的知情同意書(shū)、試驗(yàn)前獲得病人或志愿者的知情同意書(shū) 知情同意書(shū) 我自愿參加我自愿參加藥物藥物I I期臨床試驗(yàn)、包括耐受性試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)、包括耐受性試驗(yàn) 與藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)本試驗(yàn)意義、目的和具體方法已與藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)本試驗(yàn)意義、目的和具體方法已 經(jīng)了解，也知道該藥性能、藥效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。經(jīng)了解，也知道該藥性

36、能、藥效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 我已獲通知，如在試驗(yàn)過(guò)程中我不愿繼續(xù)參加時(shí)，我有我已獲通知，如在試驗(yàn)過(guò)程中我不愿繼續(xù)參加時(shí)，我有 權(quán)隨時(shí)終止試驗(yàn)。我同意作為志愿者參加此項(xiàng)試驗(yàn)工作，權(quán)隨時(shí)終止試驗(yàn)。我同意作為志愿者參加此項(xiàng)試驗(yàn)工作， 并愿意按試驗(yàn)要求與試驗(yàn)者合作，完成試驗(yàn)任務(wù)。并愿意按試驗(yàn)要求與試驗(yàn)者合作，完成試驗(yàn)任務(wù)。 志愿者：（簽名）志愿者：（簽名） 研究者：（簽名）研究者：（簽名） 年年 月月 日日 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 四、實(shí)施GCP的基本條件 1 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會(huì)、建立各單位的倫理委員會(huì) 3 3、試驗(yàn)前

37、獲得病人或志愿者的知情同意書(shū)、試驗(yàn)前獲得病人或志愿者的知情同意書(shū) 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的臨床試驗(yàn)方案要求的臨床試驗(yàn)方案 制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案 Protocol為臨床試驗(yàn)的主要文件，也可為臨床試驗(yàn)的主要文件，也可 作為試驗(yàn)合同。作為試驗(yàn)合同。 試驗(yàn)背景試驗(yàn)背景 理論基礎(chǔ)和目的理論基礎(chǔ)和目的 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué) 試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件 研究者和申辦者共研究者和申辦者共 同商定、簽字同商定、簽字 報(bào)倫理委員會(huì)審批報(bào)倫理委員會(huì)審批 后實(shí)施后實(shí)施 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 四、實(shí)施GCP的基本條件 1 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位

38、和研究人員、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會(huì)、建立各單位的倫理委員會(huì) 3 3、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū)、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū) 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的臨床試驗(yàn)方案要求的臨床試驗(yàn)方案 5 5、建立標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)操作程序、建立標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedure， SOP） 建立標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedure， SOP）為有效實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工 作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)而詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)而詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程。 包括：病情判斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)

39、方法及標(biāo)準(zhǔn)、病 情觀察表格、使用的儀器及其調(diào)試、數(shù)據(jù)的收集 和處理方法等。 目的：使操作程序化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化程序化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保測(cè) 定、試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確無(wú)誤。 第二節(jié)臨床試驗(yàn)規(guī)范 四、實(shí)施GCP的基本條件 1 1、選擇、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2 2、建立各單位的、建立各單位的倫理委員會(huì)倫理委員會(huì) 3 3、試驗(yàn)前獲得病人的、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū)知情同意書(shū) 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的要求的臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)方案 5 5、建立標(biāo)準(zhǔn)化的、建立標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)操作程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOPSOP 6 6、進(jìn)行正確的、進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)

40、分析數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析 7 7、建立臨床試驗(yàn)、建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督質(zhì)控監(jiān)督體系體系 新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn) 第一節(jié) 新藥研究開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 第三節(jié)第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的方法新藥臨床試驗(yàn)的方法 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題 第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的步驟與方法新藥臨床試驗(yàn)的步驟與方法 一、一、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 二、二、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 三、三、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 四、四、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 一、I期臨床試驗(yàn) u目的：目的：在健康志愿者中研究人體對(duì) 新藥的耐受程度，確定藥物的安全 劑量范圍及其藥代動(dòng)力學(xué)特征，為 期臨床試驗(yàn)制定安全有效的用藥 方案提供科學(xué)依據(jù)。 一、I

41、期臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備準(zhǔn)備 必須獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文，藥檢 部門(mén)對(duì)準(zhǔn)備用于人體試驗(yàn)的該批新藥的質(zhì)量檢 驗(yàn)合格證明。 研究者應(yīng)詳細(xì)閱讀全部臨床前研究資料，并負(fù) 責(zé)制定期臨床試驗(yàn)方案。 參加研究的醫(yī)師和有關(guān)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詳細(xì)閱讀臨 床前藥理與毒理研究資料，并掌握研究?jī)?nèi)容與 要求。 一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)：人體耐受性試驗(yàn)：研究藥物對(duì)人體的安 全性。 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：研究藥物在人體 的體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律。 一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求 受試對(duì)象：受試對(duì)象： 年齡18 40歲的健康志愿者 男女各半 體檢合格 某些藥物因毒性反應(yīng)太大或藥效在患者的反 應(yīng)

42、與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心律失 常藥及降血壓藥等），可直接在患者進(jìn)行試 驗(yàn)。 一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求 初始劑量的確定方法：初始劑量的確定方法： 同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/2起始量 同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/4起始量 同類(lèi)藥臨床有效量的1/10作為起始量 無(wú)臨床試驗(yàn)相關(guān)資料，用臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推算 Black well法：初始劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有 效劑量的1/60。 改良Black well法：兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性 試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 ，這四者中取其最低量。 Dollery法：最敏感動(dòng)物的最

43、小有效劑量的1% 2%及同類(lèi)藥 物臨床治療量的1/10。 一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求 最大劑量的確定方法：最大劑量的確定方法： 采用臨床應(yīng)用的同類(lèi)藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物） 的單次最大劑量 采用臨床前動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起癥狀或 臟器可逆性損害的劑量的1/10 采用臨床前動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)的最大耐受劑 量的1/5 1/2 一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求 試驗(yàn)分組及劑量遞增：試驗(yàn)分組及劑量遞增： 在初始劑量至最大劑量一般設(shè)4 6個(gè)劑量組 劑量組間距開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增， 即+100%，+67%，+50%，+30% +35% 試驗(yàn)時(shí)，劑量由小到大，逐組進(jìn)行 不得在同

44、一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐 受性試驗(yàn) 在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2 3例，接近治 療量時(shí)，每組6 8例 一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求 給藥途徑：給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。 觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)：全面的臨床表現(xiàn)（癥狀、體 征）及實(shí)驗(yàn)室檢查等。 其他：其他： 使用安慰劑 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合 要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異常 一、I期臨床試驗(yàn) 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求 受試對(duì)象：受試對(duì)象：每組受試者要求8 12例， 其余與人體耐受性試驗(yàn)相同。 劑量設(shè)計(jì)：劑量設(shè)計(jì)： 在人體耐受性試驗(yàn)證明無(wú)明顯不良反應(yīng)及擬 推薦臨床應(yīng)用的劑量范圍 通常設(shè)低、中、高三個(gè)劑量 高劑量必須接近或等

45、于人體耐受性試驗(yàn)確定 的最大安全劑量 中劑量宜為預(yù)期的臨床常用劑量 一、I期臨床試驗(yàn) 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求 給藥途徑：給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。 分析方法：分析方法：應(yīng)選用靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、 重復(fù)性好、誤差小的分析方法，主要測(cè) 定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃 度。 一、I期臨床試驗(yàn) 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)：根據(jù)血藥濃度 -時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算；主要藥 代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，單次給藥有：tmax（實(shí)測(cè)值）， Cmax（實(shí)測(cè)值），AUC0t，AUC0，Vd或Vd/F， Kel、t1/2，CL或CL/F；多次給

46、藥有： tmax 、 (Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、 AUCss及DF等；對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析， 說(shuō)明其臨床意義，并對(duì)期臨床研究方案提出 建議；從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和 總量。 二、期臨床試驗(yàn) l目的：主要對(duì)新藥有效性及安全性作出初 步評(píng)價(jià)，并推薦臨床給藥劑量。 l內(nèi)容：內(nèi)容：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，在隨 機(jī)對(duì)照條件下詳細(xì)觀察研究藥物的療效、 適應(yīng)證、不良反應(yīng)。 二、期臨床試驗(yàn) 影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的因素多而復(fù)雜 病人本身的個(gè)體差異和疾病本身的變異性。 試驗(yàn)期間患者往往患有其它疾病或應(yīng)用其 它藥物。 患者

47、的心理因素和研究者的主觀傾向。 新藥期臨床藥理學(xué)研究的四個(gè)基本原則： u代表性(representativeness) u合理性(rationality) u隨機(jī)性(randomization) u重復(fù)性(replication) 二、期臨床試驗(yàn) 新藥期臨床藥理學(xué)研究的四個(gè)基本原則 代表性：代表性：指受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽 樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。 合理性：合理性：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專(zhuān)業(yè)要求與 統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。 隨機(jī)性：隨機(jī)性：要求試驗(yàn)中兩組患者的分配是均 勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。 重復(fù)性：重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié) 果準(zhǔn)確可靠。 二、期臨床試驗(yàn) 基本要求 1、本期

48、觀察的病例數(shù)不少于100對(duì)。 2、試驗(yàn)應(yīng)另設(shè)對(duì)照組（安慰劑對(duì)照組、陽(yáng)性 藥物對(duì)照組）。 3、受試者應(yīng)以住院病人為主。 4、藥物劑量可根據(jù)期臨床試驗(yàn)結(jié)果而定。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 隨機(jī)：隨機(jī)：受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，以 排除分組中的偏性，均衡組間影響預(yù)后的因素； 為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。 隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn) 生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。 配對(duì)：配對(duì)： 異體配對(duì)，異體配對(duì)，以預(yù)后因素作為配對(duì)條件，如把同年齡段 (如相差5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成 對(duì)，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最?。?自身配對(duì)，自身配對(duì)，同一受試者先后接受兩種不

49、同的處理(也稱(chēng) 自身前后對(duì)照)；也可以是同一受試者不同部位(如左右 對(duì)稱(chēng)部位)接受不同的處理。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 交叉：交叉：同時(shí)期隨機(jī)對(duì)照和自身前后對(duì)照 結(jié)合的特殊形式。 撤藥：撤藥：用來(lái)觀察長(zhǎng)期服藥的患者，在停 藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià) 藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必需終身服 藥、確定并排除致病因素等。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 盲法盲法 不盲：不盲：受試者和研究者均知道分組情況。 單盲：?jiǎn)蚊ぃ菏茉囌咭环奖幻?，未盲者的偏性依然?能產(chǎn)生。 雙盲：雙盲：受試者和試驗(yàn)者均不知道分組情況，保 證資料的獲取和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。 三盲：三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員

50、也不知 道分組情況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 對(duì)照對(duì)照 空白對(duì)照：空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。 安慰劑對(duì)照：安慰劑對(duì)照：安慰劑是一種不含活性藥物的制劑， 并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗(yàn)藥物一樣。 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：也稱(chēng)陽(yáng)性對(duì)照。在設(shè)立對(duì)照時(shí)，必須 選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。 雙模擬對(duì)照：雙模擬對(duì)照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲， 這時(shí)可用雙模擬對(duì)照，實(shí)際上是同時(shí)使用不同制 劑的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照和安慰對(duì)照。 A藥藥 B藥藥 三、期臨床試驗(yàn) 目的：目的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作 用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品 注冊(cè)申

51、請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。 擴(kuò)大的多中心多中心臨床試驗(yàn)。 試驗(yàn)單位不少于3個(gè)。 新藥受試者病例300例。 其它要求與期臨床試驗(yàn)相同。 四、期臨床試驗(yàn) 期又稱(chēng)上市后臨床試驗(yàn)，為期臨 床試驗(yàn)的繼續(xù)。 目的目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不 良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益 與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 意義：發(fā)現(xiàn)新藥更多的藥理作用、作用特點(diǎn)、潛 在的適應(yīng)證、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)等。 新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn) 第一節(jié) 新藥研究開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的方法 第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題 一、受試者有關(guān)問(wèn)題 二

52、、臨床評(píng)價(jià)有關(guān)問(wèn)題 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題 一、受試者有關(guān)問(wèn)題一、受試者有關(guān)問(wèn)題 1.病例選擇：應(yīng)寬嚴(yán)適度。 根據(jù)專(zhuān)業(yè)要求制定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求制定標(biāo)準(zhǔn) 2.病例淘汰：試驗(yàn)前制定好淘汰標(biāo)準(zhǔn)，不可 任意取舍。 3.病人的依從性：即合作性。 4.病例數(shù)的估算 二、臨床評(píng)價(jià)有關(guān)問(wèn)題 u療效評(píng)價(jià) u療效分為痊愈、顯效、有效和無(wú) 效四級(jí)。 u客觀化、量化、標(biāo)準(zhǔn)化 u安全性評(píng)價(jià) u不良反應(yīng) u不良事件 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題 p四個(gè)基本原則 代表性 合理性 隨機(jī)性 重復(fù)性 p設(shè)盲 p設(shè)對(duì)照 復(fù)習(xí)思考題 1. 新藥研發(fā)的基本過(guò)程如何進(jìn)行？ 2. 新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的原則有哪些？ 3. 簡(jiǎn)述赫爾辛基宣言

53、的基本原則。 4. 試述實(shí)施GCP的基本條件。 5. 試述各期臨床試驗(yàn)的目的和研究?jī)?nèi)容。 6. 設(shè)計(jì)II期臨床試驗(yàn)的四個(gè)基本原則是什么？ 新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn) 第一節(jié) 新藥研究開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程 第二節(jié)第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范臨床試驗(yàn)規(guī)范 第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的方法 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)有關(guān)問(wèn)題 Declaration of Helsinki Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects Introduction I. Basic principles II. Medical re

54、search combined with clinical care (Clinical research) III. Non-therapeutic biomedical research involving human subjects (Non-clinical biomedical research) Declaration of Helsinki Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this mission. The health of my patient will be my first consideration. A physician shall act only in the patient s interest when pro