醫(yī)學(xué)交流課件：實現(xiàn)慢阻肺高風(fēng)險患者長期管理目標(biāo)的治療策略

1、實現(xiàn)慢阻肺高風(fēng)險患者長 期管理目標(biāo)的治療策略 審批編號：437942,022 有效期至2017年6月18日 聲 明 u信必可在中國被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥： 1. 哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效2-受體激動劑的哮喘 病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?：針對患有慢阻肺（FEV1預(yù)計正常值的50%） 和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進行對癥治療。 uPATHOS的研究對象： 研究納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定 義的排除標(biāo)準(zhǔn)。 uPATHOS的研究設(shè)計： 基于整體人群的、回顧性、觀察性、

2、配對（1:1）隊列研究 主要內(nèi)容 吸入性糖皮質(zhì)激素有效治療慢阻肺氣道炎癥 ICS/LABA協(xié)同治療慢阻肺急性加重高風(fēng)險 患者 聯(lián)合治療中撤除ICS將增加疾病進展風(fēng)險 吸入性糖皮質(zhì)激素有效治療慢阻肺 氣道炎癥 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一種常 見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù) 防和治療的疾病，其氣流受限常呈進 行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；?氣體的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)。急性 加重和合并癥影響著患者的總體疾病 嚴(yán)重程度。 慢性阻塞性肺疾病全球倡議2016 Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD

3、. Updated 2016 慢阻肺定義： 進行性發(fā)展的氣流受限與慢性炎癥增強有關(guān) 氣道炎癥導(dǎo)致慢阻肺氣流受限進行性發(fā)展 1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016 2. Hogg JC, et al. Lancet 2004;364(9435):709-721 小氣道病變（阻塞性支氣管炎） 慢性炎癥導(dǎo)致： 小氣道結(jié)構(gòu)改變和狹窄（氣道纖維化， 氣道腔粘液栓，氣道阻力增加） 肺實質(zhì)破壞（肺氣腫） 炎癥過程導(dǎo)致： 肺泡支撐結(jié)構(gòu)喪失 彈性回縮力降低 氣道在呼氣 時保持開放

4、 的能力減弱 氣流受限 （通過肺功能檢測評估） 慢阻肺氣流受限發(fā)病機制1： 殘障 死亡 氣流受限進行性下降2：從未吸煙或 對香煙不敏 感 50歲時戒煙 65歲時戒煙 年齡（歲） FEV1（占25歲時數(shù)值的百分比） 氣道炎癥導(dǎo)致慢阻肺氣流受限進行性發(fā)展 Stnescu D, et al. Thorax 1996; 51(3): 267- 271 30 20 100 0 誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞 (%) 90 20 30 80 60 70 50 40 FEV1 下降速率 (mL/年) P 0.01 中位數(shù) 75%百分位數(shù) 25%百分位數(shù) 誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞百分比與FEV1下降速率顯著相關(guān)（r=0.4, P0

5、.01） 對46例吸煙和既往吸煙者隨訪15年，通過分析誘導(dǎo)痰白細(xì)胞分類計數(shù)情況，觀 察氣道炎癥的類型和程度與肺功能下降的關(guān)系。 氣道炎癥水平與FEV1下降速度顯著相關(guān) 1. Wedzicha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796. 2. Anzueto A, et al. Proc Am Thorac Soc 2007:4:554564. 全身性炎癥 支氣管狹窄 水腫；痰液 呼氣性氣流受限 心血管疾病急性加重癥狀 動態(tài)性肺過度充氣 氣道炎癥發(fā)生 氣道炎癥加劇 誘發(fā)因素 （細(xì)菌、病毒、污染等） 慢阻肺急性加重機制： 慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急 性炎癥加重2 氣道炎癥加

6、劇導(dǎo)致慢阻肺急性加重 1. Brusselle G, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;Suppl 5 :S322-8 2. Jen R, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;75:87-95 慢阻肺氣道炎癥以中性粒細(xì)胞浸潤為主， 伴巨噬細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，以及多種炎性介質(zhì)釋放2。 吸煙、感染等 危險因素 炎癥 肺泡壁破壞、氣道慢性炎癥，氣道重塑 ICS在慢阻肺抗炎治療中 具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用2 盡管LABA和LAMA對于改善慢阻肺患者的 肺功能和癥狀具有疊加作用，但它們并不能 作用于肺部潛在炎癥

7、1。 控制氣道炎癥是控制慢阻肺疾病進展的關(guān)鍵 慢阻肺氣道炎癥： 多種炎癥細(xì)胞參與： 中性粒細(xì)胞浸潤1,2 巨噬細(xì)胞1、T淋巴細(xì)胞（如CD4+3、 CD8+細(xì)胞1,3）增加 嗜酸性粒細(xì)胞增加4 多種炎性介質(zhì)釋放2： IL-6：巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生5 IL-8：中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生5 1. Brusselle G, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;Suppl 5 :S322-8 2. Jen R, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;75:87-95 3. Saetta M, et al. Am J Resp

8、ir Crit Care Med 1998;157;822-826. 4. Keatings VM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(2):449-53 肺泡巨噬細(xì)胞1 CD8+ T淋巴細(xì)胞1,3 中性粒細(xì)胞1,2 上皮細(xì)胞1 香煙煙霧或其他污染物1 樹突狀細(xì)胞1 成纖維細(xì)胞6 黏液高分泌6 阻塞性細(xì)支氣管炎6 肺氣腫6 炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、 嗜酸性粒細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì) 胞和B細(xì)胞）的聚集和活化，隨著 慢阻肺加重而加劇7。 慢阻肺氣道炎癥特點1： 由多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)共同參與 5. Bhowmik A, et al

9、. Thorax. 2000;55(2):114-20 6. Barnes PJ, et al. The Lancet, 2004;364:985 7. Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 ICS廣泛作用于多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子 Payne DN, et al. Paediatr Respir Rev. 2001;2(2):145-50 結(jié)構(gòu)細(xì)胞 炎癥細(xì)胞 上皮細(xì)胞 細(xì)胞因子 介質(zhì) 內(nèi)皮細(xì)胞 滲漏 氣道平滑肌 2-受體 腺體 腺體分泌 嗜酸性粒細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 數(shù)量 （凋亡） 細(xì)胞因子 數(shù)量 細(xì)

10、胞因子 數(shù)量 糖皮質(zhì)激素 Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353(16):1711-23. 在細(xì)胞內(nèi)，糖皮質(zhì)激素及受體通過3 條途徑發(fā)揮抗炎作用： 直接基因組作用（DNA依賴性調(diào) 節(jié)作用）： 皮質(zhì)醇-糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物轉(zhuǎn)移至 細(xì)胞核，結(jié)合成為同源二聚體，被稱為 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE） 間接基因組作用（蛋白質(zhì)干擾機 制，如NF-B元件）： 對參與皮質(zhì)醇-糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物 與其他轉(zhuǎn)錄因子如NF-B相互作用的其 他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性基因進行調(diào)節(jié)。 非基因組激活作用： 糖皮質(zhì)激素通過膜相關(guān)受體和第二信使 傳遞信號。 黑色箭頭表示 激活； 紅色箭頭表示 抑制

11、； 紅色虛線表示 抑制； 紅色X表示 缺乏產(chǎn)物 NF-B： 核因子-B 非基因 組激活 基因組 信號 DNA依賴 性調(diào)節(jié)作用 蛋白質(zhì)干擾機制 糖皮質(zhì)激素及受體抗炎作用機制 Jen R, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;75:87-95 對Medline、Embase、Cinahl和Cocharne數(shù)據(jù)庫進行檢索，共入選8項隨機、對照研究，其中5項采 用支氣管活檢，4項采用支氣管肺泡灌洗液，分析ICS對穩(wěn)定期慢阻肺氣道炎癥的作用。 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管活檢標(biāo)本中CD4細(xì)胞的作用 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管活檢標(biāo)本中CD8細(xì)胞

12、的作用 Meta分析：ICS相比安慰劑組， 顯著抑制慢阻肺患者小氣道淋巴細(xì)胞性炎癥 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液（BAL）中淋巴細(xì)胞的作用ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液（BAL）中淋巴細(xì)胞的作用 標(biāo)準(zhǔn)平均差 IV,隨機,95%CI Ozol et al12 Reid et al13 Thompson et al14 Verhoeven et al15 總體(95%CI) 異質(zhì) 性:Tau2=0.07;Chi2=4.11,df=3(P=0.25);l2=27% 總體效應(yīng)檢驗: Z=2.56(P=0.01) 研究或亞組 有利于ICS 有利于對照 標(biāo)準(zhǔn)平均差 IV,固定,95%

13、CI 研究或亞組 研究或亞組 標(biāo)準(zhǔn)平均差 IV,隨機,95%CI Barnes et al16 Hattotuwa et al18 Lapperre et al19 Reid et al13 總體(95%CI) 異質(zhì)性: Chi2=2.44,df=3(P=0.49);l2=0% 總體效應(yīng)檢驗: Z=3.74(P=0.0002) 有利于ICS 有利于對照 Barnes et al16 Bourbeau et al17(SFC) Bourbeau et al17 (FP) Hattotuwa et al18 Lapperre et al19 Reid et al13 總體(95%CI) 異質(zhì) 性:

14、Tau2=0.16;Chi2=12.83,df=5(P=0.02);l2=61% 總體效應(yīng)檢驗:Z=3.06(P=0.002) 有利于ICS 有利于對照 此圖3項研究的對照組 均為安慰劑組 此圖4項研究的對照組均為安慰劑組 此圖5項研究的對照組均為安慰劑組 Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 布地奈德的酯化過程 增加藥物在氣道滯留，延長局部抗炎作 用時間 氣道高選擇性，降低全身作用風(fēng)險 布地奈德 （活化） 布地奈德-C21-脂肪 酸酯（失活） 微粒體 三磷酸腺苷 輔酶A 布地奈德 布地奈德獨特的酯化作用： 延長氣道停留

15、時間，長效局部抗炎，降低全身作用 慢阻肺氣道炎癥特點2： 香煙煙霧等導(dǎo)致肺組織HDAC2活性降低 1. Marwick JA, et al. Drugs 2010; 70 (8): 929-948 2. 邢宇坤等. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床2004;24(1):1-6 HDAC2：組蛋白去乙?；?，是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮對炎癥基因轉(zhuǎn)錄抑制作用中重要的轉(zhuǎn)錄輔助阻遏因子。 呼吸爆發(fā)：激活的中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量超氧陰離子和活性氧（ROS），ROS可上調(diào)一些細(xì)胞因子及 粘附因子，放大炎癥效應(yīng)，該過程中性粒細(xì)胞耗氧量激增，因此稱此反應(yīng)為呼吸爆發(fā)。 氧化 應(yīng)激 炎癥 激活的糖皮質(zhì)激素 受體單聚體 肺組織HDAC2活性 共

16、抑制復(fù)合體表達(dá) 糖皮質(zhì)激素對炎癥基因 的轉(zhuǎn)錄抑制作用 GR 香煙煙霧/污染 炎癥細(xì)胞呼吸爆發(fā)* 共抑制 復(fù)合體 HDAC- 2 組蛋白去乙?；?抑制炎癥基因轉(zhuǎn)錄 炎癥 氧化 抗氧化 ICS在不同劑量下，通過不同途徑調(diào)控炎癥 和抗炎基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá) Barnes PJ.Br J Pharmacol. 2011;163(1):29-43 轉(zhuǎn)錄抑制作用 炎癥基因表達(dá) 轉(zhuǎn)錄激活作用 抗炎基因表達(dá) 足量ICS 低劑量ICS HDAC2活性降低 時，此作用減弱 不受HDAC2活 性降低的影響 HDAC-2：組蛋白去乙酰化酶 NF-B：核因子-B CBP：CREB結(jié)合蛋白，即環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 糖皮質(zhì)

17、激素 糖皮質(zhì)激素受體 膜聯(lián)蛋白-1 分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制因子（SLPI） 絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1） 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白（GILZ） 細(xì)胞因子 趨化因子 黏附分子 炎性酶 炎性受體 炎性蛋白 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE） 抗炎 炎癥 布地奈德320g bid，與安慰劑相比， 顯著減少慢阻肺患者炎性細(xì)胞數(shù)量和炎癥因子水平 Duygu Ozola. Respiratory Medicine 2005;99:14941500 22例慢阻肺患者，隨機給予布地奈德400g bid（此為標(biāo)識劑量，有效劑量為320g bid）或安慰劑 治療，隨訪6個月，評估治療前后支氣管肺泡灌

18、洗液中的炎癥因子和炎癥細(xì)胞含量。 布地奈德320g bid治療6個月有效抑制慢阻肺炎癥。 17.17 7 13.25 5.17 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞 治療前治療后 支氣管肺泡灌洗液炎性細(xì)胞含量 炎癥細(xì)胞含量（%） 支氣管肺泡灌洗液IL-8水平 0.7 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 IL-8 ng/ml P=0.002 P=0.031 P=0.004 1.53 血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF） B8F7 0 100 125 * * * 75 50 25 # # # * # B8F8F8F7B9F7B9F8B8B

19、9 vs. 陽性對照：* * P0.01；* * *P0.001 vs. 福莫特羅單藥：P0.05； P0.01； P0.001；P0.0001 vs. 布地奈德單藥：#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0.0001 體外實驗結(jié)果顯示，ICS/LABA聯(lián)合治療較單用ICS 更強抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子 布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用較單用布地奈德 對CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強地抑制這些炎癥因子的釋放。 Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy. 2009;39(11):1700-10. 趨化因子10 （CXCL10） 白

20、介素8 （CXCL8） # B8F7 0 100 125 F8F7B9F7 * * * 75 50 25 # # B8F8B9F8B8B9 * CXCL8 釋放（%） CXCL10 釋放（%） 75 0 100 125 * * * 50 25 # # # * # F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9 VEGF 釋放（%） 一項體外研究中，為觀察布地奈德和福莫特羅在抑制鼻病毒誘導(dǎo)的氣道炎癥和氣道重構(gòu)中是否具有協(xié)同作用，在鼻病毒感染 的BEAS-2B體外模型和原代正常人支氣管上皮細(xì)胞中，在臨床相關(guān)濃度范圍下（10-6至10-10M），采用ELISA和RT-PCR方法， 分析布地奈德和福

21、莫特羅的單一成分和聯(lián)合藥物對鼻病毒感染后CCL5、CXCL10、CXCL8、IL-6生成，以及VEGF和bFGF相 關(guān)性氣道重構(gòu)的抑制作用。 僅用支氣管舒張劑(如噻托溴銨)對慢阻肺 氣道炎癥未顯示抗炎作用 研究納入32例穩(wěn)定期慢阻肺患者，檢測比較噻托溴銨治療前及治療后第一個月的呼出氣冷凝液 （EBC）中氧化應(yīng)激標(biāo)志物的濃度變化。 4.5 7.3 1.03 27.8 3.5 8.1 0.77 29.2 0 5 10 15 20 25 30 硝基酪氨酸8-異前列腺素IL-6腫瘤壞死因子- 治療前 治療后 EBC中氧化應(yīng)激標(biāo)志物的平均濃度 （pg/mL） P=0.06 P=0.28 P=0.41 P

22、=0.36 噻托溴銨單藥治療4周不改善慢阻肺患者氣道炎癥 zol D et al.Turk J Med Sci. 2014;44(5)804-8. 小 結(jié) 慢阻肺氣道炎癥水平與肺功能下降速率顯著相關(guān)1。而在慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生 急性炎癥加重即引起急性加重2。因此，控制氣道炎癥是控制慢阻肺疾病進展 的關(guān)鍵。 糖皮質(zhì)激素及受體通過3條途徑發(fā)揮抗炎作用3，布地奈德具有獨特的酯化作用， 能延長氣道停留時間，長效局部抗炎4，ICS相比安慰劑組，能顯著抑制慢阻肺 患者小氣道淋巴細(xì)胞性炎癥5。 炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制，涉及多種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)，且隨著疾病加 重而加劇5-11。ICS被證實可廣泛作用于多種

23、炎癥細(xì)胞和炎癥因子12。 香煙煙霧等可導(dǎo)致慢阻肺患者肺組織HDAC2活性降低13,14，而ICS在不同劑量 下，通過不同途徑調(diào)控炎癥和抗炎基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，足劑量ICS促進抗炎基 因表達(dá)的作用不受HDAC2活性降低的影響15。體外試驗顯示，ICS濃度越高， 抑制吸煙誘導(dǎo)的炎癥作用越強16,17。體外實驗結(jié)果顯示，ICS/LABA聯(lián)合治療較 單用ICS，可更強抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子18。而僅用支氣管舒張劑對慢阻 肺氣道炎癥未顯示抗炎作用19。 1. Stnescu D, et al. Thorax 1996; 51(3): 267- 271. 2. Anzueto A, et al. Pro

24、c Am Thorac Soc 2007:4:554564 3. Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353(16):1711-23. 4. Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41. 5. Jen R, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;75:87-95 6. Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157;822-826 7. Brusselle G, et al. Ann Am

25、 Thorac Soc. 2014;Suppl 5 :S322-8 8. Keatings VM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(2):449-53 9. Bhowmik A, et al. Thorax. 2000;55(2):114-20 10. Barnes PJ, et al. The Lancet, 2004;364:985 11. Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 12. Payne DN, et al. Paediatr Respir Rev. 2001;

26、2(2):145-50 13. Marwick JA, et al. Drugs 2010; 70 (8): 929-948 14. 邢宇坤等. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床2004;24(1):1-6 15. Barnes PJ.Br J Pharmacol. 2011;163(1):29-43 16. Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:10451056 17. Hadi Sarir,et al. European Journal of Pharmacology 2007; 571:5561 18. Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy. 2009

27、;39(11):1700-10. 19. zol D et al.Turk J Med Sci. 2014;44(5)804-8. ICS/LABA協(xié)同治療慢阻肺急性加重 高風(fēng)險患者 Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016 GOLD2016： 慢阻肺高風(fēng)險患者穩(wěn)定期的治療選擇 1. ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854. 2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-

28、59. 3.Barnes PJ, et al. Br J Pharmacol. 2011;163(1):29-43 4. Johnson M, et al. Chest 2001; 120(1):258-70. 5. Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795. 氣道炎癥1 慢阻肺 主要發(fā)病機制 氣流受限2 慢阻肺 主要病理生理學(xué)改變 ICS抗炎3 LABA 擴張支氣管4 2受體表達(dá) 2受體偶合 2受體下調(diào) 防止對激動劑的耐受性 ICS/LABA ICS（eg. 布地奈德）LABA（eg. 福莫特羅） 糖皮質(zhì) 激素受體 抗炎作用 支氣管舒張 糖皮質(zhì)激素受體

29、易位 與激素反應(yīng)元件結(jié)合 抗炎效應(yīng) ICS/LABA針對慢阻肺發(fā)病機制和主要病理生理學(xué) 改變，協(xié)同作用5，機制互補 ICS減少急性加重的作用： 來自ICS/LABA臨床試驗的Meta分析 1. Nannini LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8CD006826 2. Nannini LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9;CD006829 -13% -24% -25% -20% -15% -10% -5% 0% ICS/LABA vs. ICS1 ICS/LABA vs. LABA2 R

30、R=0.87 95%CI: 0.80-0.94 RR=0.76 95%CI: 0.68-0.84 急性加重相對減少（%） 6項試驗，n=5601 9項試驗，n=9921 一項Meta分析中，共納入14項隨機、雙盲研究的 11794例重度慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸 入裝置與LABA單一成分治療成人慢阻肺患者的療 效。主要終點為急性加重、死亡率和肺炎。 一項Meta分析中，共納入15項隨機、雙盲研究的 7814例慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸入裝置 與ICS單一成分治療成人慢阻肺患者的療效。主要 終點為急性加重、死亡率和肺炎。 Calverley PM, et al. Eur

31、Respir J 2003; 22: 912-919 -23.6% -44.7% -25.5% -30.5% -13.6% -28.2% -50% -45% -40% -35% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% 年平均急性加重率需OCS治療的年平均急性加重率 布地奈德/福莫特羅 Vs 安慰劑布地奈德/福莫特羅 Vs 福莫特羅布地奈德/福莫特羅 Vs 布地奈德 次/患者/年 * 布地奈德/福莫特羅與單用福莫特羅相比 ， 顯著降低慢阻肺急性加重發(fā)生率 * * * * * *P0.05 *p0.001 注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞， 具體請見產(chǎn)品

32、說明書（詳細(xì)處方資料備索） 一項為期12個月、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，1022例氣流受限程度為GOLD III/IV級，且既往2-12個月有 1次需口服激素和/或抗生素治療的急性加重史的門診慢阻肺患者，在兩周篩選期給予強的松龍30mg qd和福莫特羅9g Bid，然后被隨機分配接受布地奈德/福莫特羅160/4.5g 2吸Bid（n=254)，布地奈德200g 2吸Bid （此為標(biāo)示劑量， 有效劑量為160g 2吸Bid） （n=257) ，福莫特羅4.5g 2吸bid（n=255)或安慰劑bid治療（n=256)，4組患者均按需 使用特布他林作為緩解藥。評估不同治療方案對至首次急

33、性加重時間、FEV1、癥狀總評分、健康相關(guān)生活質(zhì)量等的影響2。 真實世界研究：比較布地奈德/福莫特羅或噻托溴銨 初始治療的慢阻肺患者的急性加重發(fā)生風(fēng)險 一項真實世界研究中，對40歲接受布地奈德/福莫特羅或噻托溴銨初始治療的 慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），隨訪12個月，評估其急性加重發(fā)生風(fēng)險。 為減少選擇性偏倚，采用基于Logistics回歸方法的傾向得分匹配法，從符合入 選標(biāo)準(zhǔn)的患者中挑選出分析人群。兩組在年齡、性別、既往哮喘診斷、慢阻肺 相關(guān)性住院、慢阻肺相關(guān)性急診、OCS處方、抗生素處方、SABA和/或 SABA/SAMA處方、LABA處方各方面均前瞻性匹配良好。通過Greedy1:1最

34、鄰 近匹配技術(shù)進行患者匹配。若對于特定變量兩組之間差異統(tǒng)計學(xué)顯著性P0.05， 則認(rèn)為治療隊列匹配良好。 計算出檢出HR=0.80具有90%檢驗效能所需的最小樣本量為每組1111例患者。 最終每組各包括1198例患者。 Trudo F, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2055-66. 真實世界研究：比較布地奈德/福莫特羅或噻托溴銨 初始治療的慢阻肺患者的急性加重發(fā)生風(fēng)險 罕有研究直接對比了ICS/LABA聯(lián)合制劑 與噻托溴銨在降低慢阻肺急性加重的作 用。此外，由于臨床數(shù)據(jù)的缺乏，真實 世界中比較ICS/LABA聯(lián)合制劑與噻托溴

35、銨之間療效差異的研究更是稀缺。 此篇研究是美國唯一一篇比較布地奈德/ 福莫特羅與噻托溴銨療效差異的研究。 Trudo F, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2055-66. 一項真實世界研究中，納入美國HealthCore Integrated Research Environment中心報告的40歲的、接受布地奈 德/福莫特羅或噻托溴銨初始治療的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），隨訪12個月，評估其急性加重發(fā)生風(fēng)險。通 過傾向得分匹配法對患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和慢阻肺疾病嚴(yán)重度進行匹配，最終每組各包括1198例患者。主要終點 為至首

36、次AECOPD時間，次要終點包括AECOPD率、醫(yī)療資源使用情況和治療費用。 Trudo F, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2055-66. 隨訪（天） 無急性加重概率 相關(guān)風(fēng)險降低 22% 與噻托溴銨初始治療相比， 布地奈德/福莫特羅與更少的急性加重風(fēng)險相關(guān) 主要終點：至首次急性加重時間 總體研究人群（合并或不合并哮喘） 主要終點：至首次急性加重時間 亞組人群（不合并哮喘） HR=0.830.72, 0.96, P=0.011 即布地奈德/福莫特羅組 中以往無哮喘診斷的患者， 至首次急性加重時間比噻 托溴銨組顯著延長，急性

37、加重風(fēng)險降低17% 1.23 0.11 0.19 0.93 1.5 0.13 0.25 1.12 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 布地奈德/福莫特羅噻托溴銨 總體慢阻肺 急性加重率 慢阻肺相關(guān) 住院率 慢阻肺相關(guān) 急診就診率 慢阻肺門診或診所就 診/使用口服糖皮質(zhì) 激素/或使用抗生素 P0.001 P=0.165 P=0.014 P=0.004 n=1,198n=1,198 與噻托溴銨初始治療相比，布地奈德/福莫特羅 與更少的慢阻肺急性加重率及相關(guān)就診率相關(guān) Trudo F, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.

38、 2015;10:2055-66. 一項真實世界研究中，納入美國HealthCore Integrated Research Environment中心報告的40歲的、接受布地奈 德/福莫特羅或噻托溴銨初始治療的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），隨訪12個月，評估其急性加重發(fā)生風(fēng)險。通 過傾向得分匹配法對患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和慢阻肺疾病嚴(yán)重度進行匹配，最終每組各包括1198例患者。主要終點 為至首次AECOPD時間，次要終點包括AECOPD率、醫(yī)療資源使用情況和治療費用。 PATHOS研究：長期布地奈德/福莫特羅治療，與氟替卡 松/沙美特羅相比，與更少的各種慢阻肺急性加重相關(guān) Larsson K

39、, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94. 0.85 0.54 0.21 0.034 0.63 0.38 0.15 0.027 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 口服糖皮質(zhì)激素 配對（1:1）治療后的事件發(fā)生率（ /患者年） 布地奈德/福莫特羅（n=2734) 氟替卡松/沙美特羅（n=2734） 急診 P=0.0003 使用抗生素住院治療 26.0 % 29.0 % P0.0001 P0.0001 P0.0001 29.1 % 21.0 % PATHOS研究，基于人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊列研究，納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任

40、何年齡、 性別的患者，無預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。布地奈德/福莫特羅平均劑量568235g/d，氟替卡松/沙美特羅平均劑量 783338g/d。 Meta分析Lancet2009：布地奈德治療慢阻肺患者 不會增加肺炎所致急性加重的風(fēng)險 對照組吸入布地奈德組 對照組吸入布地奈德組 Sin DD et al. Lancet.2009.374(9691)712-9 一項薈萃分析，納入了7項吸入布地奈德（320-1280g /d，單用或聯(lián)用福莫特羅）與安慰劑（或單用福莫特羅） 治療慢阻肺患者的肺炎風(fēng)險對比的臨床研究。 不良事件定義：肺炎導(dǎo)致前期癥狀惡化 嚴(yán)重不良事件定義：肺炎導(dǎo)致住院或死亡 A為肺炎導(dǎo)致不良

41、事件發(fā)生率 的Meta分析，布地奈德組 vs 對照組：3% vs 3%, P=0.71 B為肺炎導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事 件發(fā)生率Meta分析，布地 奈德組 vs 對照組：1% vs 2%, P=0.66 Szafranski et al(2003)12 Calverley et al(2003)13 Rennard et al(2009)14 Tashkin et al(2008)15 Bourbeau et al(1998)16 Pauwels et al(1999)17 Vestbo et al(1999)6 風(fēng)險比(95%CI) 1.26(0.64-2.49) 1.54(0.67-3.53)

42、0.88(0.57-1.36) 1.14(0.56-2.33) 0.79(0.12-5.17) 2.08(0.85-5.10) 0.56(0.23-1.34) 1.05(0.81-1.37) Szafranski et al(2003)12 Calverley et al(2003)13 Rennard et al(2009)14 Tashkin et al(2008)15 Bourbeau et al(1998)16 Pauwels et al(1999)17 總體 總體 0.82(0.32-2.07) 1.21(0.45-3.36) 0.72(0.37-1.37) 1.06(0.40-2.

43、83) 0.79(0.12-5.17) 5.48(0.66-45.70) 0.92(0.62-1.35) 風(fēng)險比(95%CI) 小 結(jié) GOLD 2016推薦ICS/LABA和/或LAMA作為慢阻肺急性加重高風(fēng)險 患者穩(wěn)定期治療選擇1。 ICS對LABA具有協(xié)同作用，針對慢阻肺發(fā)病機制和主要病理生理學(xué)改 變，機制互補2。 布地奈德/福莫特羅與單用福莫特羅相比 ，顯著降低慢阻肺急性加重 發(fā)生率3。與噻托溴銨初始治療相比，布地奈德/福莫特羅與更少的急 性加重風(fēng)險相關(guān)，與更少的慢阻肺急性加重率及相關(guān)就診率相關(guān)4。 長期布地奈德/福莫特羅治療，與氟替卡松/沙美特羅相比，與更少的 各種慢阻肺急性加重相關(guān)

44、5。布地奈德治療慢阻肺患者，不會增加肺 炎所致急性加重的風(fēng)險6。 1.Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016 2.Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795. 3.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919 4.Trudo F, et al.International Journal of COPD.2015:10 20552066. 5.Janson C, et al.

45、 BMJ 2013; 346:f3306. 6.Sin DD et al. Lancet.2009.374(9691)712-9 聯(lián)合治療中撤除ICS將增加疾病進展 風(fēng)險 Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94 慢阻肺高風(fēng)險患者從LAMA+LABA+ICS三聯(lián)治療中撤除ICS， 后期肺功能下降較繼續(xù)三聯(lián)治療組顯著加速。 一項為期12個月的雙盲、平行分組臨床試驗，入組2485例有急性加重史的重度和極重度慢阻肺患者，在為期6周 的導(dǎo)入期接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松三聯(lián)治療，隨后被隨機分為繼續(xù)三聯(lián)治療組和ICS撤除組，ICS撤

46、除 組患者在超過12周的時間內(nèi)，分3步撤除氟替卡松。主要終點為至首次中重度慢阻肺急性加重時間。次要終點為 肺功能、健康狀況和呼吸困難等。 結(jié)果顯示：ICS撤除組和繼續(xù)三聯(lián)治療組中重度急性加重風(fēng)險相似。 FEV1谷值自基線變化值 周 調(diào)整后FEV1平均 變化值（mL） 撤藥組每日氟替卡松劑量 減至0 g （安慰劑） 減至 200g 減至 500g P50%預(yù)計值并且急性加重發(fā)作 次數(shù)2次/年的慢阻肺患者，對其隨訪6個月。 根據(jù)基層醫(yī)生醫(yī)囑，其中59%患者繼續(xù)接受 ICS治療；而41%患者撤除ICS治療，繼續(xù)接受 長效支氣管舒張劑規(guī)律治療。 觀察指標(biāo)：在研究開始（T0）和6個月觀察期 結(jié)束（T6）

47、時，評估FEV1、CAT（慢阻肺評估 測試）和急性加重發(fā)生情況。 結(jié)果：兩組患者在基線和隨訪6個月時的FEV1、 CAT和急性加重發(fā)生情況相似。 結(jié)論：在急性加重低風(fēng)險的慢阻肺患者中，撤 除ICS而繼續(xù)保留長效支氣管舒張劑維持治療 是安全的。 此結(jié)果僅針對急性加重低風(fēng)險的 慢阻肺患者，而并非所有慢阻肺 患者1。 結(jié)果提示低風(fēng)險患者撤除ICS 6 個月內(nèi)是安全的1，但是其遠(yuǎn)期 風(fēng)險仍有待進一步證據(jù)支持。 GOLD2016報告中對新增 OPTIMO結(jié)果部分并未標(biāo)注相應(yīng) 證據(jù)級別2，提示其可作為研究 探索方向，但尚未具備足夠的證 據(jù)和推薦級別。 1. Rossi A, et al. Respir R

48、es. 2014;8;15:77 2. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016 小 結(jié) 對于慢阻肺患者，從聯(lián)合治療中撤除ICS，肺功能下降加速1。 ECLIPSE研究顯示，氣流受限嚴(yán)重的慢阻肺患者，易發(fā)生急性加 重且程度更重2。 ATS/ERS 2015 官方聲明明確指出：“目前尚無足夠的依據(jù)證明 慢阻肺治療藥物何時能夠安全的撤出”3。 雖然OPTIMO研究顯示，低風(fēng)險患者穩(wěn)定期治療中保留長效支 氣管舒張劑撤除ICS，可以是安全的。但此結(jié)果僅針對急性加重 低風(fēng)險的慢阻

49、肺患者，而并非適用于所有慢阻肺患者，而且其 遠(yuǎn)期風(fēng)險仍有待進一步證據(jù)支持4。 1. Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94 2. Hurst JR, et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138 3. Celli BR, et al. Eur Respir J. 2015;45(4):879-905 4. Rossi A, et al. Respir Res. 2014;8;15:77 總 結(jié) 炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制，涉及多種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)，且隨著 疾病加重而加劇1-7。ICS被證實可

50、廣泛作用于多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子8。 布地奈德具有獨特的酯化作用，能延長氣道停留時間，長效局部抗炎9。 香煙煙霧等可導(dǎo)致慢阻肺患者肺組織HDAC2活性降低10,11，而足劑量 ICS的抗炎作用不受HDAC2活性降低的影響12。體外實驗結(jié)果顯示， ICS/LABA聯(lián)合治療較單用ICS，可更強抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子13。 而僅用支氣管舒張劑對慢阻肺氣道炎癥未顯示抗炎作用14。 GOLD 2016推薦ICS/LABA和/或LAMA作為慢阻肺急性加重高風(fēng)險患者 穩(wěn)定期一線治療選擇15。ICS對LABA具有協(xié)同作用，與單用LABA相比 ， 可顯著降低慢阻肺急性加重發(fā)生率16。與噻托溴銨初始治療相比，

51、布地 奈德/福莫特羅與更少的急性加重風(fēng)險相關(guān)，與更少的慢阻肺急性加重率 及相關(guān)就診率相關(guān)17。布地奈德治療慢阻肺患者，不會增加肺炎所致急 性加重的風(fēng)險18。 從聯(lián)合治療中撤除ICS，肺功能下降加速19。OPTIMO研究結(jié)論僅適用于 急性加重低風(fēng)險慢阻肺患者，且其遠(yuǎn)期風(fēng)險仍有待進一步證據(jù)支持20。 總結(jié)的參考文獻(xiàn) 1. Jen R, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;75:87-95 2. Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157;822-826 3. Brusselle G,

52、et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;Suppl 5 :S322-8 4. Keatings VM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(2):449-53 5. Bhowmik A, et al. Thorax. 2000;55(2):114-20 6. Barnes PJ, et al. The Lancet, 2004;364:985 7. Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 8. Payne DN, et al. Paediatr Respir

53、Rev. 2001;2(2):145-50 9. Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 10. Marwick JA, et al. Drugs 2010; 70 (8): 929-948 11. 邢宇坤等. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床2004;24(1):1-6 12. Barnes PJ.Br J Pharmacol. 2011;163(1):29-43 13. Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy. 2009;39(11):1700-10 14. zol D et al.Turk J Med

54、Sci. 2014;44(5)804-8 15. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016 16. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919 17. Trudo F, et al.International Journal of COPD.2015:10 20552066. 18. Sin DD et al. Lancet.2009.374(9691)712-9 19. Magnussen H, et al.

55、 N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94 20. Rossi A, et al. Respir Res. 2014;8;15:77 B維持、緩解治療： 成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸 或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或 晚上一次吸入2吸。對于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸 每天2次，每次2吸。在有癥狀出現(xiàn)的情況下，額外吸入一吸。如果 在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒有得到緩解，需再另加一吸。任何一 次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過6吸。 對于兩種規(guī)格，每日總劑量通常不需要超過8吸，但暫時可以使 用到12吸。如果患者使用了適當(dāng)?shù)木S持劑量并增加了按需用藥3天 后仍不能控制癥狀加重，強烈建議患者就診，評估癥狀持續(xù)的原因。 18歲以下的兒童及青少年：不建議兒童和青少年使用布地奈德/福 莫特羅維持、緩解療法。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 不良反應(yīng) 因為本品含有布地奈德和福莫特羅，這兩種藥物的不良反應(yīng)在使用 本品時均可出現(xiàn)。