慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)再治課件

1、慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn) -耐藥和復(fù)發(fā)再治的管理耐藥和復(fù)發(fā)再治的管理 1 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 u 耐藥管理 l抗病毒耐藥產(chǎn)生機(jī)制 l耐藥相關(guān)定義/表現(xiàn)/臨床影響 l 不同抗病毒藥物的耐藥 l耐藥處理原則 l耐藥相關(guān)的應(yīng)答不佳和優(yōu)化治療 u復(fù)發(fā)再治管理 l抗病毒治療停藥復(fù)發(fā)的機(jī)制 l停藥復(fù)發(fā)再治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) l再治患者的處理原則 2 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 耐藥：抗病毒治療過程中無法避免耐藥：抗病毒治療過程中無法避免 u HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下，具有復(fù)制優(yōu)勢(shì)的變異株最終成為優(yōu) 勢(shì)病毒種型 G

2、hany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 抗病毒治療抗病毒治療 S S S S S S S S S R R R R R RR 藥物壓力，適者生存：在抗HBV藥物選擇性作用下， 耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株 3 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素 u 病毒適應(yīng)度（Viral Fitness） l變異株相比野生株適應(yīng)度“略差”，復(fù)制緩慢但是更具生存優(yōu)勢(shì)， 繼而代償或激發(fā)的變異使之復(fù)制能力接近野生株，導(dǎo)致耐藥發(fā)生 u 藥物效力（Potency） l療效中等的藥物則因?yàn)椴煌耆种撇《緩?fù)制而

3、為耐藥株的選擇提 供了最大可能 u 藥物的耐藥基因屏障（Genetic Barrier to resistance) u 其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影響活性藥物濃度）、患者依從不佳、 針對(duì)前體藥物磷酸化的細(xì)胞酶活性程度、因既往使用抗病毒藥物而存在 的變異（降低基因屏障） Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 4 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 HBV耐藥變異耐藥變異位點(diǎn)位點(diǎn) 845 a.a. 末端蛋白間隔區(qū)Pol/RTRNaseH ABCED F_V_LLAQ_YMDD I(G)II(F) rtL80V

4、IrtM204V/I 拉米夫定拉米夫定耐藥耐藥 /替比夫定耐藥替比夫定耐藥 rtV173L rtL180M rtA181T/V rtN236T阿德福韋酯阿德福韋酯耐藥耐藥 rtS202*rtM250I/V rtT184* 恩替卡韋恩替卡韋耐藥耐藥rtL180M 替諾福韋替諾福韋耐藥耐藥*rtA194T* rtM204I/V rtI169T rtA181T/V *rtA181T/V和和/或或rtN236T引起敏感性降低引起敏感性降低 ALT與與rtL180M+rtM204V的關(guān)系（有待被證實(shí)）的關(guān)系（有待被證實(shí)） *S/A/I/L/G/C/M *C/G/I 692(rt344)183349(rt

5、) Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 5 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 抗病毒耐藥的幾個(gè)名詞及其定義抗病毒耐藥的幾個(gè)名詞及其定義 Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83 耐藥定義 基因型耐藥 (Genotypic resistance) 檢測(cè)到HBV基因組出現(xiàn)突變，在抗病毒治療中 發(fā)展為對(duì)所用核苷(酸)類似物耐藥 表型耐藥 (Phenotypic resistance) 抗病毒藥物抑制HBV復(fù)制的敏感性降低（體外 試驗(yàn)），與基因型耐藥相關(guān) 交叉耐藥 (C

6、ross resistance) 由一種抗病毒藥物選擇出的變異株同時(shí)對(duì)另外 一種抗病毒藥物同樣耐藥 6 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)的名詞及定義耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)的名詞及定義 耐藥定義 原發(fā)性無應(yīng)答 (Primary Non-response) 抗病毒藥物治療的最初6個(gè)月血清HBV DNA載量下降無法達(dá)到1.0 log10 病毒學(xué)突破 (Virological breakthrough) 治療期間，血清HBV DNA載量自初期應(yīng) 答的最低值上升1.0 log10，并在一月后 確認(rèn) 生化學(xué)突破 (Biochemical breakthrough) 在一個(gè)依從性良好的

7、患者中治療過程中 ALT復(fù)常后再次出現(xiàn)ALT水平升高 Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 7 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 抗病毒耐藥的表現(xiàn)抗病毒耐藥的表現(xiàn) Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 ALT水平（ 水平（U/L） 治療時(shí)間（月）治療時(shí)間（月） 抗病毒藥物抗病毒藥物 基因型耐藥基因型耐藥 病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破 病毒反彈病毒反彈 生化學(xué)突破生化學(xué)突破 肝炎突發(fā)肝炎突發(fā) HBVDNA水平（ 水平（IU/L） 8 慢乙肝抗病毒治

8、療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 耐藥對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響耐藥對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響 u出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，ALT水平升高的危險(xiǎn)通常與變水平升高的危險(xiǎn)通常與變 異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨肝異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨肝 功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn)功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn) u相比無耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處相比無耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處 減弱減弱 u阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)突破和阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)突破和ALT水平升水平升 高；一些患者也會(huì)發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭高；一些患者也會(huì)發(fā)生肝炎突

9、破和肝功能衰竭 Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 9 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 核苷類似物耐藥發(fā)生率（核苷類似物耐藥發(fā)生率（%） Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 藥物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年 拉米夫定 2346557180- 替比夫定e(+) e(-) 4.421- 2.78.6- 阿德福韋酯e(-) (拉米夫定耐藥） 0361829- 最高20- 恩替卡韋(初治) (拉米夫定耐藥) 0.

10、1.21.2 61536465157 10 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生的主要因素預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生的主要因素 uHBVDNA載量高載量高 u血清血清ALT水平高水平高 u體重指數(shù)（體重指數(shù)（BMI）大）大 u既往既往NA治療和治療過程中病毒抑制不明顯治療和治療過程中病毒抑制不明顯 Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 11 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 u 應(yīng)用核苷應(yīng)用核苷(酸酸)類似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期類似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期 間可發(fā)生

11、耐藥突變，出現(xiàn)間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈反彈” u 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸酸)類類 似物似物(I)，并重疊，并重疊13個(gè)月或根據(jù)個(gè)月或根據(jù)HBVDNA檢測(cè)陰性后檢測(cè)陰性后 撤換拉米夫定撤換拉米夫定 u 也可使用也可使用 干擾素干擾素(建議重疊用藥建議重疊用藥13個(gè)月個(gè)月) 中國(guó)指南針對(duì)耐藥突變的處理原則中國(guó)指南針對(duì)耐藥突變的處理原則 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 AASLD建議：建議： 針對(duì)接受核苷類似物治療發(fā)生針對(duì)接受核苷類似物治療發(fā)生“反彈反彈”考慮耐藥的患者考慮耐藥的患者

12、Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 u 核查治療的依從性，如果患者有長(zhǎng)時(shí)間未服藥則重新開始核查治療的依從性，如果患者有長(zhǎng)時(shí)間未服藥則重新開始 用藥用藥(III) u 如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測(cè)，以區(qū)分原發(fā)性無如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測(cè)，以區(qū)分原發(fā)性無 應(yīng)答或者應(yīng)答或者“反彈反彈”，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在 服用過超過服用過超過1種核苷類似物的患者中）種核苷類似物的患者中）(III) u 所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮“耐藥救援耐藥

13、救援”(IIa) 13 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 耐藥類型 2009年1 2007年2 LAMru 加用加用ADV或或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 加用ADV或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 停用停用LAM，改用，改用ETV ADVru 加用加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV u 加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV ETVru 改用TDF或Truvadau 加用或改用ADV或TDF LdTru 加用加用ADV或或TDF u 停用LdT，改用Truvada u 加用ADV或TD

14、F u 停用LdT，改用Truvada u 停用停用LdT，改用，改用ETV AASLD建議：耐藥救援策略建議：耐藥救援策略 指南更新點(diǎn)指南更新點(diǎn)LAMr、LDTr不推薦換用不推薦換用ETV,長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高 1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 14 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯： 耐藥率遠(yuǎn)低于其它治療方案耐藥率遠(yuǎn)低于其它

15、治療方案 耐藥發(fā)生率（耐藥發(fā)生率（%） 提示耐藥后治療提示耐藥后治療 加藥優(yōu)于換藥加藥優(yōu)于換藥 耐藥發(fā)生率（耐藥發(fā)生率（%） 16 0 51 231. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL02 2.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A 3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14 15 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I

16、LAM ADV ETV LdT FTC 耐藥后聯(lián)合用藥的選擇耐藥后聯(lián)合用藥的選擇 選擇沒有交叉位點(diǎn)的藥物選擇沒有交叉位點(diǎn)的藥物 Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993. 16 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 早期應(yīng)答早期應(yīng)答 不佳不佳 決定聯(lián)合決定聯(lián)合 或者換藥或者換藥 降低耐藥率降低耐藥率 提高遠(yuǎn)期提高遠(yuǎn)期 應(yīng)答應(yīng)答 患者最大患者最大 程度獲益程度獲益 主動(dòng)干預(yù)主動(dòng)干預(yù) 定期監(jiān)測(cè)定期監(jiān)測(cè) 病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 除了被動(dòng)管理耐藥外除了被動(dòng)管理耐藥外 是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？ 17 慢乙肝抗

17、病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 耐藥耐藥/應(yīng)答不佳的管理：應(yīng)答不佳的管理：優(yōu)化治療優(yōu)化治療 l 為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化化治療？治療？ l如何選擇如何選擇優(yōu)化優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？治療節(jié)點(diǎn)？ l優(yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討優(yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討 18 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 為何提出口服抗病毒藥物的為何提出口服抗病毒藥物的 優(yōu)優(yōu)化化治療？治療？ 19 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn)目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn) u血清轉(zhuǎn)換率不高血清轉(zhuǎn)換率不高 u短期治療短期治療HBVDNA抑抑 制不持久制不持久

18、 u長(zhǎng)期治療增加耐藥發(fā)生長(zhǎng)期治療增加耐藥發(fā)生 Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治療的慢性乙肝治療的 復(fù)雜性、難治性復(fù)雜性、難治性 20 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 各種核苷類似物治療后各種核苷類似物治療后 仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳 Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79 24周周 9.57

19、.7 HBVDNA 檢測(cè)到的檢測(cè)到的 比例比例(%) LAMLDTETV 68% 29% 55% 20% 55% 0 20 40 60 80 100 基線基線HBVDNA HBeAg(+) HBeAg(-) Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79 87% ADV 8.9 48周周 21 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 只有約只有約50% 非頭對(duì)頭；非頭對(duì)頭；不同患者人群和研究設(shè)計(jì)不同患者人群和研究

20、設(shè)計(jì) 治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度 Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303 對(duì)照對(duì)照 YMDD變異株變異株 野生株野生株 肝硬化或HCC患者比例 (%) 14 p=0.03 12 10 8 6 4 2 0 012345678 p=0.024 患者例數(shù)患者例數(shù) 拉米夫定拉米夫定14214214214013613312511258 對(duì)照對(duì)照1241241211201171151089573 年 p=0.39 肝肝癌癌發(fā)生：發(fā)生：LAM組組1例，對(duì)照組例，對(duì)照組3例例 肝硬化發(fā)生

21、：肝硬化發(fā)生：LAM組組6例，對(duì)照組例，對(duì)照組15例例 HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪 23 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 如何選擇如何選擇優(yōu)化優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？治療節(jié)點(diǎn)？ 替比夫定24周療效 與2年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān) 24周時(shí)血清周時(shí)血清HBVDNA水平（水平（copies/ml） 2 年年 時(shí)時(shí) E 抗抗 原原 血血 清清 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 換換 率率 恩替卡韋24周療效 與48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān) 24周時(shí)血清周時(shí)血清HBVDNA水平（水平（copies/ml） 48 周周 時(shí)時(shí) E 抗抗 原原 血血 清清 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 換換

22、 率率 BMS data on file * *LAM治療治療24周周HBVDNA水平水平或者或者4log的患者的患者5年治療結(jié)束時(shí)的療效年治療結(jié)束時(shí)的療效 Man-Fung Yuen,etalAASLD2006 拉米夫定拉米夫定24周療效與周療效與5年后的應(yīng)答相關(guān)年后的應(yīng)答相關(guān) 拉米夫定拉米夫定24周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著 YuenM-F,FungJ,SetoW-K,et al.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswith on-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepa

23、tientsforlamivudinetherapy.Antivir Ther14，679-685 8 0 90 100 根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程 12周周 評(píng)估原發(fā)無應(yīng)答評(píng)估原發(fā)無應(yīng)答 24周周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素 完全應(yīng)答完全應(yīng)答 PCR檢測(cè)檢測(cè)HBVDNA陰性陰性 部分應(yīng)答部分應(yīng)答 HBVDNA 60到到103copies/ml 拉夫米定的優(yōu)化治療方案拉夫米定的優(yōu)化治療方案 開始拉夫米定治療開始拉夫米定治療 繼續(xù)拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療 獲得理想應(yīng)答獲得理想應(yīng)答 HBVDNA ALT e抗原血清轉(zhuǎn)換抗原血清轉(zhuǎn)換 （HBeAg陽(yáng)性患

24、者）陽(yáng)性患者） 纖維化纖維化 肝硬化肝硬化 HCC 基基線線 24周周 2-5年年 HBVDNA水平水平103copies/ml 繼續(xù)拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療 調(diào)整治療方案：加用阿德福韋酯調(diào)整治療方案：加用阿德福韋酯 重新獲得病毒學(xué)抑制重新獲得病毒學(xué)抑制3 HBeAg-陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝2 HBVDNA107copies/ml ALT升高升高 HBeAg-陽(yáng)性慢性乙肝陽(yáng)性慢性乙肝1 HBVDNA109copies/ml ALT2ULN 1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publicati

25、on (May 2009). 2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108). 3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4) :712A.(Abstract 906) 34 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 治療優(yōu)化選擇替比夫定路徑圖治療優(yōu)化選擇替比夫定路徑圖 開始替比夫定治療 12周HBVDNA：評(píng)估治療應(yīng)答 24周HBVDNA：更合理的療效預(yù)測(cè)點(diǎn) 完全應(yīng)答300 拷 貝/毫升(60IU/ML) 繼續(xù)替比夫定 治療，每6月

26、監(jiān) 測(cè)一次 部分應(yīng)答300 拷貝/毫 升104拷貝/毫 升(2000 IU/ML) 建議加用阿德福 韋酯或其他有效 藥物 36周時(shí)，如 HBVDNA8log p104cp/ml LCWangetal.JVH2010;17:178-184 6.5% 35.5% 66.7% 100.0% 6.9% 34.5% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% 100.0% HBVDNA5log10 copies/mL 換用恩替卡韋換用恩替卡韋1.0mg挽救治療挽救治療 患者數(shù)患者數(shù)12例例 HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性11例例 肝硬化肝硬化

27、3例例 LAM耐藥史耐藥史6例例 ADV中位療程中位療程79周（范圍：周（范圍：49-135） 中位中位HBVDNA水平水平7.7log10copies/mL（范圍：（范圍：5.2-10.1） ADV耐藥變異（耐藥變異（N236TA181V/T）3例例 ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A 患者的基線特征患者的基線特征 ETV治療治療ADV應(yīng)答不佳患者應(yīng)答不佳患者 未能獲得完全應(yīng)答未能獲得完全應(yīng)答 治療治療24周時(shí)：周時(shí)： 中位中位HBVDNA下降下降3.7log10copies/mL 中位中位HBVDNA水平水平3.8log10copies/mL HB

28、VDNA仍然可測(cè)到：仍然可測(cè)到：400-3log10：33% 3.1-5log10：42% 5log10：25% HBeAg血清轉(zhuǎn)換：血清轉(zhuǎn)換：1例例 未檢測(cè)到未檢測(cè)到ETV耐藥變異耐藥變異 ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A 符合組符合組1基線參數(shù)的患者，基線參數(shù)的患者，5年預(yù)后最佳：年預(yù)后最佳： ALT復(fù)常復(fù)常:88.2% HBVDNA抑制抑制4logs拷貝拷貝/mL:76.4% (35拷貝拷貝/mL:41.2%) HBeAg血清轉(zhuǎn)化血清轉(zhuǎn)化:82.4% YMDD低變異率但仍不滿意低變異率但仍不滿意:35.5% select 綜合考慮基線綜合考慮基

29、線HBVDNA/ALT水平及水平及 治療中第治療中第24周周HBVDNA水平的應(yīng)答情況水平的應(yīng)答情況 患者比率（患者比率（%） 基線基線HBVDNA90%NA95NA u各種口服抗病毒藥物均存在各種口服抗病毒藥物均存在“停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)”問題問題 拉米夫定或恩替卡韋：無或短期鞏固治療，阿德福韋酯和替比夫定：大 部分患者 進(jìn)行了鞏固治療 NA 無數(shù)據(jù) Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 54 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān)停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān) u2010年最新臨床

30、研究： l拉米夫定單藥治療獲得完全應(yīng)答拉米夫定單藥治療獲得完全應(yīng)答*的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第1年年 的的15.9%增至第增至第5年的年的30.2% 停藥后距離復(fù)發(fā)平均時(shí)間：11.9 11.1個(gè)月 評(píng)估的患者數(shù)（n） 復(fù)發(fā)率（%） 累積復(fù)發(fā)率（%） 隨訪時(shí)間（年） *完全應(yīng)答：定義為完全應(yīng)答：定義為ALT水平復(fù)常、血清水平復(fù)常、血清HBVDNA消失且消失且HBeAg清除清除 Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421. 55 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 停藥后復(fù)發(fā)的主要

31、預(yù)測(cè)因素停藥后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素 預(yù)測(cè)變量OR95% CIP值 年齡（歲） 401.9501.031-3.6890.040 401.0 HBeAg清除后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 129.2594.184-20.4080.001 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001 Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421. 拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量Cox回歸分析預(yù)測(cè)因子（回歸分析預(yù)測(cè)因

32、子（n=178） 56 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 口服抗病毒藥物治療停藥后復(fù)發(fā)的原因口服抗病毒藥物治療停藥后復(fù)發(fā)的原因 u現(xiàn)有抗HBV藥物不能完全清除細(xì)胞內(nèi)cccDNA，一旦停藥 后，cccDNA可作為HBV復(fù)制模板重新轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致” 停藥后復(fù)發(fā)”1 u垂直傳播和長(zhǎng)時(shí)間的感染患者不完全的免疫反應(yīng)2 u通過抑制聚合酶阻止病毒復(fù)制和提高CD4介導(dǎo)的肝細(xì)胞 融解溶間接恢復(fù)宿主免疫2 1.朱傳武. 抗感染藥學(xué), 2005, 2(2): 68-70. 2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 57 慢乙肝抗病毒治

33、療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 口服抗病毒藥物口服抗病毒藥物“停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)”患者患者 應(yīng)積極予以再治應(yīng)積極予以再治 u與所有慢性乙肝患者一樣，“停藥后復(fù)發(fā)”可使慢性乙肝 病情惡化，導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和肝癌等嚴(yán)重后果1 2009AASLD指南推薦：指南推薦： 核苷類似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)核苷類似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)2 1. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8. 2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. 58 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治

34、 LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治患者，初治復(fù)發(fā)后再治患者， 快速降低快速降低HBVDNA和和ALT水平水平 u 拉夫米定再治3個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率即達(dá)85%，68%的患者ALT 水平正常 u 拉夫米定再治6個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)90%，高達(dá)83%的患者 ALT水平正常 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間 （月） 病毒學(xué)應(yīng)答率* (%) ALT 正?；颊弑壤?(%) 38568 69083 *病毒學(xué)應(yīng)答率：指血清病毒學(xué)應(yīng)答率：指血清HBVDNA檢測(cè)不到（檢測(cè)不到（PCR法）或低于法）或低于 檢測(cè)下限，或較基線下降檢測(cè)下限，或較基線下降2log10患者的比例患者的比例 對(duì)對(duì)20例拉米夫定單藥初治后復(fù)發(fā)的抗例拉米

35、夫定單藥初治后復(fù)發(fā)的抗HBe陽(yáng)性患者使用拉夫米定單藥再治的療陽(yáng)性患者使用拉夫米定單藥再治的療 效進(jìn)行評(píng)估，每效進(jìn)行評(píng)估，每3個(gè)月進(jìn)行一次生化和病毒學(xué)檢查。個(gè)月進(jìn)行一次生化和病毒學(xué)檢查。 Niro GA, Santantonio T, Fontana R, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. 59 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，初治復(fù)發(fā)后再治， 高效抑制病毒復(fù)制高效抑制病毒復(fù)制 u拉夫米定用于拉米夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月，93.9%患 者HBV DNA 消失 93.9% H

36、BVDNA消失消失 在在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫 米定再治平均持續(xù)時(shí)間米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。個(gè)月。 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 60 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治初治復(fù)發(fā)后再治， 有效實(shí)現(xiàn)有效實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn) u拉夫米定用于拉米夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月， 69.7%患者實(shí)現(xiàn)HB

37、eAg血清轉(zhuǎn)換 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月） 累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%） 賀普丁再治持續(xù)時(shí)間（月） 4 7 10 15 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 在在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性 乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療 效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16 個(gè)月，平均隨訪個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。個(gè)月。 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月） 61 慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)-耐藥和復(fù)發(fā) 再治 LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，初治復(fù)發(fā)后再治， 相比初始治療可獲得更高的相比初始治療可獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4):