非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展課件

1、非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展1 非霍奇金淋巴瘤治療新進(jìn)展非霍奇金淋巴瘤治療新進(jìn)展 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 腫瘤醫(yī)院內(nèi)科腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 石遠(yuǎn)凱石遠(yuǎn)凱 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展2 歐美主要類型NHL分布比例 DLBCL（彌漫大（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）細(xì)胞淋巴瘤） 30.6% FL （濾泡型淋巴瘤）（濾泡型淋巴瘤） 22.1% MZL（邊緣帶淋巴瘤）（邊緣帶淋巴瘤） 7.6% CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）（小細(xì)胞淋巴瘤） 6.7% MCL （套細(xì)胞淋巴瘤）（套細(xì)胞淋巴瘤） 6.0% PTCL （外周（外周T細(xì)胞淋巴瘤）細(xì)胞淋巴瘤） 7.6% PTCL-U （非特指型）（

2、非特指型） 3.7% Jaffe ES.2001 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展3 NHL按照臨床特點和治療策略分類按照臨床特點和治療策略分類 l惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤 侵襲性淋巴瘤侵襲性淋巴瘤 濾泡型淋巴瘤濾泡型淋巴瘤 彌漫大彌漫大B細(xì)胞細(xì)胞 小細(xì)胞淋巴瘤小細(xì)胞淋巴瘤 間變大間變大T細(xì)胞細(xì)胞 淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤 外周外周T細(xì)胞細(xì)胞 結(jié)外邊緣帶淋巴瘤結(jié)外邊緣帶淋巴瘤 高度侵襲性淋巴瘤高度侵襲性淋巴瘤 脾邊緣帶淋巴瘤脾邊緣帶淋巴瘤 前體前體T/B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤 Birkitts 淋巴瘤淋巴瘤 Birkitts樣淋巴瘤樣淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治療

3、進(jìn)展4 惰性非霍奇金淋巴瘤惰性非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展5 惰性惰性B-NHL的特點的特點 為一組具有不同特征和臨床表現(xiàn)的為一組具有不同特征和臨床表現(xiàn)的B細(xì)胞來源的淋巴瘤；細(xì)胞來源的淋巴瘤； 初診時患者疾病多為初診時患者疾病多為III、IV期，骨髓受侵比較常見；期，骨髓受侵比較常見； 具有相對較長的中位生存期，濾泡型淋巴瘤中位生存超過具有相對較長的中位生存期，濾泡型淋巴瘤中位生存超過9年；年； 初治后傾向于復(fù)發(fā)，所以被認(rèn)為是不可治愈的；初治后傾向于復(fù)發(fā)，所以被認(rèn)為是不可治愈的； 往往表達(dá)往往表達(dá)B細(xì)胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，細(xì)胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多為陽性。多為陽性。 非霍

4、奇金淋巴瘤治療進(jìn)展6 惰性惰性B-NHL的治療的治療 惰性惰性B- NHL在臨床表現(xiàn)和治療上有一定的相似性；在臨床表現(xiàn)和治療上有一定的相似性； 濾泡型是最常見的惰性濾泡型是最常見的惰性B-NHL，約占，約占25，其治療原則，其治療原則 往往作為惰性往往作為惰性B-NHL的范例。的范例。 例外者包括例外者包括：胃粘膜相關(guān)淋巴瘤：胃粘膜相關(guān)淋巴瘤 抗生素治療抗生素治療 局限性粘膜相關(guān)淋巴瘤局限性粘膜相關(guān)淋巴瘤 手術(shù)手術(shù) 或放療或放療 小細(xì)胞淋巴瘤小細(xì)胞淋巴瘤 福達(dá)拉賓為主福達(dá)拉賓為主 的聯(lián)合方案的聯(lián)合方案 優(yōu)于優(yōu)于 烷化劑為主的方案。烷化劑為主的方案。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展7 濾泡（濾泡（I/I

5、II/II級級)NHL)NHL治療指南NCCN 2004 lI/II期期: 放療放療化療或觀察化療或觀察 lII期伴巨塊，期伴巨塊，IIIIV期期: 視治療指征而定，視治療指征而定， 觀察或治療觀察或治療 治療指征治療指征 l巨大腫瘤巨大腫瘤 l臟器功能受累伴癥狀臟器功能受累伴癥狀 l繼發(fā)性血細(xì)胞減少繼發(fā)性血細(xì)胞減少 l6個月內(nèi)持續(xù)進(jìn)展個月內(nèi)持續(xù)進(jìn)展 l患者要求患者要求 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展8 濾泡（濾泡（I/III/II級級)NHL)NHL治療選擇NCCN 2004 l 參加臨床試驗參加臨床試驗 l 單藥或聯(lián)合化療單藥或聯(lián)合化療 l 局部姑息放療局部姑息放療 l 美羅華美羅華化療化療 l

6、SCT 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展9 推薦濾泡型淋巴瘤化療的一線治療方案推薦濾泡型淋巴瘤化療的一線治療方案 NCCN2004 l 美羅華美羅華 l 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 l CTX l CVP 美羅華美羅華 l 福達(dá)拉賓福達(dá)拉賓 美羅華美羅華 l FND 美羅華美羅華 l CHOP 美羅華美羅華 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展10 美羅華治療惰性美羅華治療惰性 NHL l已經(jīng)明確 單藥治療復(fù)發(fā)和難治的低度惡性NHL 單藥治療初發(fā)的低度惡性NHL l新近的臨床研究結(jié)論 美羅華聯(lián)合化療方案（R-CVP、R-CHOP) 維持治療 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展11 美羅華在美羅華在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中單藥的療效細(xì)胞惡性

7、腫瘤中單藥的療效 B-cell in CLLDLBCL/MCLFL LPC cell of WM Plasma cell of MM ORR 15%-40% 30% 50%-60% 30%-60% 5%-15% CD20 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展12 美羅華在復(fù)發(fā)惰性美羅華在復(fù)發(fā)惰性 NHL中的療效中的療效 P0.05, multivariate analysis. McLaughlin P, et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):79-87. 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展13 中位中位 PFS = 34 月月 單藥初治病人無進(jìn)展生存單藥初治病人無進(jìn)展生存 (PF

8、S) 月月 Actuarial PFS 1 year = 69% 2 years = 64% 3 years = 49% 100 80 60 40 20 0 06121824303642 Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175) 美羅華美羅華 375mg/m 2 weekly x 4 at 6-month intervals 無進(jìn)展生存率 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展14 SLL中位中位PFS = 31 月月 濾泡型中位濾泡型中位PFS未達(dá)到未達(dá)到 p=NS 無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存: 濾泡型有別于濾泡型有別于SLL

9、 100 80 60 40 20 0 月月 06121824303642 Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175) 無進(jìn)展生存率 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展15 CVP美羅華治療初治美羅華治療初治濾泡性濾泡性 NHL （III/IV 期期） Marcus R Cambridge University, UK 11個國家參加的多中心臨床研究個國家參加的多中心臨床研究 中心臨床研究中心臨床研究 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展16 研究設(shè)計研究設(shè)計 l濾泡型濾泡型NHL (IWF B, C, D) l IIIIV期期 l 1

10、8 歲歲 l初治初治 l可測量病灶可測量病灶 隨隨 機(jī)機(jī) CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) 美羅華美羅華 + CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) 再再 分分 期期 CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) 美羅華美羅華 + CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) SD, PD 退出退出 CR, PR 美羅華美羅華 375mg/m 2 i.v. day 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 750mg/m 2 i.v. day 1 長春新堿長春新堿 1.4mg/m 2 i.v. day 1 潑尼松潑尼松 40mg/m 2 p.o. days 15 Marcus R, et al. B

11、lood 2003;102:28a (Abstract 87) 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展17 CVPR 治療初治濾泡治療初治濾泡 NHL（ III/IV期期 ）結(jié)果結(jié)果 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87) 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展18 CVPR治療初治濾泡治療初治濾泡 NHL的的TTF CVP 美羅華美羅華+ CVP 風(fēng)險患者風(fēng)險患者 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 03691215182124273033 月月 美羅華美羅華 + CVP: 中位中位 26 月月 CVP: 中位中位

12、7 月月 p 60 歲患者歲患者 60 歲患者歲患者 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展22 CHOPR 治療初治濾泡性淋巴瘤結(jié)果治療初治濾泡性淋巴瘤結(jié)果 Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展23 CHOPR 治療初治濾泡性淋巴瘤治療初治濾泡性淋巴瘤 TTFTTF 年年 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Proportion on treatment 美羅華美羅華 + CHOP (143/159) CHOP (102/143) Hiddemann W,

13、 et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.0007 從治療開始后（年）從治療開始后（年） 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展24 CHOPR 治療初治濾泡性淋巴瘤治療初治濾泡性淋巴瘤 DFSDFS 誘導(dǎo)治療結(jié)束后（年）誘導(dǎo)治療結(jié)束后（年） 美羅華美羅華+ CHOP (137/147) CHOP (94/124) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.05 無進(jìn)展生存率 R-CHOP（

14、137/147) 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展25 CHOPR 治療初治濾泡性淋巴瘤治療初治濾泡性淋巴瘤 OSOS 從治療開始后（年）從治療開始后（年） 美羅華美羅華 + CHOP (275/291) CHOP (248/272) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Proportion surviving Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.05 R-CHOP (275/291) CHOP (248/272) 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展26 胃胃MALT淋巴瘤特點

15、淋巴瘤特點 l典型的免疫表型典型的免疫表型 CD20+ ,CD20+ ,cyclin D1 - - ， bcl-2- -，CD5-,CD10-,CD23+/-CD5-,CD10-,CD23+/-； l病變表現(xiàn)為惰性行為，預(yù)后較好，發(fā)病與幽門病變表現(xiàn)為惰性行為，預(yù)后較好，發(fā)病與幽門 螺旋桿菌（螺旋桿菌（HPHP）的慢性感染有關(guān)；）的慢性感染有關(guān)； l約約9090的患者，抗的患者，抗HPHP治療有效；治療有效； l約約1010表達(dá)表達(dá) t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)基因異位產(chǎn)生基因異位產(chǎn)生 的的AP12-MALT1AP12-MALT1融合蛋白，抗融合蛋白，抗H

16、PHP治療無效。治療無效。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展27 t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)的作用機(jī)的作用機(jī) 制制 l表達(dá)產(chǎn)生表達(dá)產(chǎn)生 AP12-MALT1 AP12-MALT1 融合蛋白；融合蛋白； lAP12-MALT1AP12-MALT1表達(dá)表達(dá) 胞核胞核 BCL10 BCL10 異常表達(dá)異常表達(dá) 激活激活 NF-kB NF-kB 途徑途徑 細(xì)胞增殖；細(xì)胞增殖； l病變?yōu)榉怯拈T螺旋桿菌依賴性生長，呈現(xiàn)侵襲性病變?yōu)榉怯拈T螺旋桿菌依賴性生長，呈現(xiàn)侵襲性 的病情的病情 。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展28 原發(fā)胃的原發(fā)胃的MALT淋巴瘤的治療淋巴瘤的治療 N=47抗抗

17、HP治療治療 (n=29) 手術(shù)手術(shù) (n=16) 放療放療 (n=5) CR (%)24 (82.8%)16 (100%)5 (100%) 治療失敗治療失敗 (%)5 (17.2%)00 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) (%)1 (4.2%)10 中位隨訪中位隨訪 (月月)24 (2-74)46.5 (12-120)35.5 (26-86) 85%的患者到的患者到 CR的時間（月）的時間（月） 12 (2-33) World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-22

18、6 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展29 結(jié)結(jié) 論論 l原發(fā)于胃的原發(fā)于胃的MALTMALT淋巴瘤，抗幽門螺旋桿菌治療淋巴瘤，抗幽門螺旋桿菌治療 可以使可以使8080的早期患者獲得完全緩解的早期患者獲得完全緩解； l早期患者應(yīng)首選抗生素治療，判斷抗生素治療早期患者應(yīng)首選抗生素治療，判斷抗生素治療 失敗可以失敗可以1212月為限，如月為限，如1212月未觀察到完全緩解，月未觀察到完全緩解， 再選擇放療，也可取得很好的療效。再選擇放療，也可取得很好的療效。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展30 胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治療指南NCCN 2004 lIII/IV期治療期治療：單藥或聯(lián)合化療：單藥或聯(lián)合化療 放療放療 化

19、療方案可按濾泡型淋巴瘤治療化療方案可按濾泡型淋巴瘤治療 手術(shù)切除通常僅限于某些特殊的臨床情況，比如威脅生命的出血手術(shù)切除通常僅限于某些特殊的臨床情況，比如威脅生命的出血 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展31 原發(fā)胃原發(fā)胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治療指南NCCN 2004 lI/II期期: HP（+）抗）抗HP抗生素治療抗生素治療 HP（）抗）抗HP抗生素治療抗生素治療 或或 放療（放療（2030Gy) lIII/IV期期: 視治療指征而定，視治療指征而定， 觀察或治療觀察或治療 治療指征治療指征 l有巨塊有巨塊 l胃腸出血胃腸出血 l臟器功能受累伴癥狀臟器功能受累伴癥狀 l6個月內(nèi)持續(xù)進(jìn)展個月內(nèi)持續(xù)進(jìn)展 l

20、患者要求患者要求 t(11;18)是抗生素治療是否有效的預(yù)測指標(biāo)。伴有是抗生素治療是否有效的預(yù)測指標(biāo)。伴有t(11;18)的病人，會出的病人，會出 現(xiàn)抗生素治療無效，此類患者應(yīng)考慮其它治療方案。現(xiàn)抗生素治療無效，此類患者應(yīng)考慮其它治療方案。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展32 原發(fā)腸原發(fā)腸MALT淋巴瘤淋巴瘤治療指南NCCN 2004 lI/III/II期患者：期患者：局部放療，劑量為局部放療，劑量為202030Gy30Gy 或手術(shù)切除或手術(shù)切除 lIVIV期患者：期患者：按照按照I-III-II級濾泡型淋巴瘤的治療原級濾泡型淋巴瘤的治療原 則，可選擇局部放療或化療則，可選擇局部放療或化療 非霍奇金淋

21、巴瘤治療進(jìn)展33 原發(fā)脾的邊緣帶淋巴瘤原發(fā)脾的邊緣帶淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展34 脾臟與淋巴瘤脾臟與淋巴瘤 l脾臟是各種類型的淋巴瘤常見的受累部位，約脾臟是各種類型的淋巴瘤常見的受累部位，約 3040的患者診斷時有脾臟受侵，尸檢受侵的患者診斷時有脾臟受侵，尸檢受侵 率為率為5080 l最易累及脾臟的淋巴瘤亞型依次為最易累及脾臟的淋巴瘤亞型依次為 DLBCL, SCL/CLL 和和 FL l原發(fā)脾臟的淋巴瘤少見，脾原發(fā)脾臟的淋巴瘤少見，脾 MZL 淋巴瘤占淋巴瘤占10 以下以下 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展35 原發(fā)脾原發(fā)脾MZL淋巴瘤特點淋巴瘤特點 l中位發(fā)病年齡中位發(fā)病年齡65歲；歲； l腫

22、瘤細(xì)胞為成熟腫瘤細(xì)胞為成熟B細(xì)胞表型，細(xì)胞表型，IgM +, IgD+/-, BCL- 2+，CD5-, CD23-, CD43-, CD10-, Bcl-6- 和和 cyclin D1-； l典型臨床表現(xiàn)為脾腫大，骨髓受累和外周血改變，外典型臨床表現(xiàn)為脾腫大，骨髓受累和外周血改變，外 周血中經(jīng)?？梢姴坏湫偷闹苎薪?jīng)常可見不典型的“毛細(xì)胞毛細(xì)胞”，診斷時多為，診斷時多為IV 期；期； l臨床表現(xiàn)屬惰性行為；臨床表現(xiàn)屬惰性行為； l部分患者發(fā)病與丙肝感染有關(guān)，部分患者發(fā)病與丙肝感染有關(guān)，INF- 單獨治療或與單獨治療或與 利巴韋林聯(lián)合治療有效。利巴韋林聯(lián)合治療有效。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展36

23、脾脾MZL淋巴瘤淋巴瘤治療指南NCCN 2004 l丙型肝炎陽性患者有治療指征者行抗肝炎治療丙型肝炎陽性患者有治療指征者行抗肝炎治療 l無治療指征者可觀察無治療指征者可觀察 l有治療指征者，包括血細(xì)胞減少和脾腫大引起有治療指征者，包括血細(xì)胞減少和脾腫大引起 癥狀的可做脾切除癥狀的可做脾切除 l脾切除后病情進(jìn)展者按濾泡脾切除后病情進(jìn)展者按濾泡 I/II 級淋巴瘤治療級淋巴瘤治療 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展37 侵襲性侵襲性NHL的治療的治療 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展38 彌漫大彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展39 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療NCCN2004 /期期 無不良預(yù)后因素?zé)o

24、不良預(yù)后因素：CHOP34 + 局部放療局部放療 /期有不良預(yù)后因素或有巨塊期有不良預(yù)后因素或有巨塊： CHOP 68 + 局部放局部放 療療 /期期：CHOP 68 + 美羅華美羅華 其他以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案。其他以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案。 若睪丸、鼻竇和若睪丸、鼻竇和CNS受累，受累， 應(yīng)鞘注或頭部放療。應(yīng)鞘注或頭部放療。 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展40 R-CHOP與與CHOP的比較的比較 非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展41 R-CHOP一線治療DLBCL 百分?jǐn)?shù)百分?jǐn)?shù) (%) R-CHOP CHOP P值值R-CHOP CHOP P值值 EFS OS 1年年 76 60 83 68 2年年 57 38 0.001 70 57 0.008 3年年 53 35 0.001 62 51 0.008 4年年 51 29 0.001 59 47 0.008 B.Colffier NEJ 2002;346 GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-u